CC BY
42
Химиотерапия гормонорезистентного рака предстательной железы
Я.В. Гриднева, В.Б. Матвеев, Б.В. Бухаркин, Д.З. Купчан
ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Яна Владимирована Гриднева gridnevyana@mail.ru
Среди основных методов лечения гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРРПЖ) можно выделить гормональную терапию 2-й линии, химио- и глюкокортикостероидную терапию, лечение аминоглютетимидами, кетоконазоломом, сурамином, таргетными препаратами и вакцинотерапию. Ведется поиск новой эффективной терапии ГРРПЖ, связанный с разработкой новых схем на основе доцетаксела в комбинации с таргетной терапией и новыми классами противоопухолевых препаратов, что позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этого заболевания.
Ключевые слова: гормонорезистентный рак предстательной железы, таргетная терапия, вакцинотерапия
Chemotherapy for hormone refractory prostate cancer
Ya.V. Gridneva, V.B. Matveev, B.V. Bukharkin, D.Z. Kupchan
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Second-line hormonal therapy, chemo- and glucocorticosteroid therapy, treatment with aminog-lutetimides, ketoconazole, suramin, target agents, and vaccines may be singled out among the basic treatments for hormone refractory prostate cancer (HRPC). There is a search for a new ef-fective therapy for HRPC, which is associated with the development of new regimens based on docetaxel in combination with target therapy and new classes of antitumor drugs, which shows promise of improving the results of treatment for this disease.
Key words: hormone refractory prostate cancer, target therapy, vaccine therapy
Тактика ведения больных гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРПЖ) остается одной из актуальных проблем современной онкоурологии.
Среди основных методов лечения ГРРПЖ можно выделить гормональную терапию (ГТ) 2-й линии, химио- (ХТ) и глюкокортикостероидную терапию, применение аминоглютетимидов, кетоконазолома, сурамина, таргетных препаратов, лучевой и вакцинотерапии.
Ранее эффективность ХТ ГРРПЖ была довольно низкой и не превышала 10%, однако благодаря появлению новых препаратов можно надеяться на достижение определенных успехов в будущем [1].
При осуществлении ХТ 1-й линии использовали в основном 3 препарата: эстрамустин, одобренный FDA (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) для проведения паллиативного лечения ГРРПЖ еще в 1981 г.; митоксантрон, применение которого в комбинации с кортикостероидами для купирования болевого синдрома было одобрено в 1996 г., и доцетаксел. По результатам 2 независимых исследований, опубликованных в 2004 г. (TAX-327 и SWOG 99-16), именно по-
следний препарат оказался наиболее эффективным и перспективным.
В первом многоцентровом исследовании ТАХ-327, включавшем 1006 пациентов, проведено сравнение 2 режимов введения доцетаксела со стандартным режимом лечения митоксантроном. Оба препарата назначали в комбинации с таблетированным пред-низолоном. Больные 1-й группы (п=334) получали доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно (в/в) каждые 3 нед (Q3W), пациенты 2-й группы (п=334) — доце-таксел в дозе 30 мг/м2 в/в каждую неделю с недельным перерывом после 5 введений, 3-й (контрольной) группы (п=337) — митоксантрон — 12 мг/м2 в/в каждые 3 нед.
Результаты исследования превзошли все ожидания. Использование доцетаксела способствовало увеличению медианы общей выживаемости (ОВ) больных по сравнению с таковой при применении митоксантрона (16,3 мес против 19,2 мес, р=0,04), 50% снижению уровня простатспецифического антигена — ПСА (45% против 32%, р < 0,001) и установлению контроля за болевым синдромом (35% против 22%, р=0,01). Режим введения доцетаксела существенно не повлиял на результаты исследования за
исключением более низкой медианы ОВ (17,8 мес) при еженедельном применении препарата [2, 3].
Во втором исследовании SWOG-99-16, включавшем 770 больных ГРРПЖ, проведено сравнение комбинаций доцетаксел (Q3W) + эстрамустин + дек-саметазон и митоксантрон + преднизолон [4]. Так же как и в исследовании ТАХ-327, зафиксированы более высокие показатели выживаемости пациентов, получавших доцетаксел (медиана 17,5 мес против 15,6 мес, р=0,02).
Результаты этих исследований послужили основанием для признания комбинации доцетаксел (75 мг/м2 в/в каждые 3 нед) + преднизолон (5 мг перорально 2 раза в день) новым стандартом 1-й линии ХТ ГРРПЖ в 2004 г. [5, 6].
В настоящее время во II фазе исследований активно изучаются различные потенциально активные комбинации доцетаксела. Доступные результаты этих исследований представлены в таблице.
Таблица. II фаза исследований ХТ ГРРПЖ с применением доцетаксела
Эстрамустин + карбоплатин [28] 68 52 19
Эстрамустин + преднизолон [29] 73 23 19,3
Экзисулинд [З0] 63 13 17,8
Экзисулинд [З1] 38 23 16
Экзисулинд [З2] 21 7 17,3
Гефитиниб [33] 45 24 14,7
Гвакс [34] - - 12,2
Иматиниб [35] 28 8 20,9
Oблимерсен [36] 52 33 19,8
Oблимерсен [37] 37 37 -
0GX-011 + преднизолон [38] 53 19 23,8
Oксалиплатин [39] 69 36 20,1
Пикоплатин + преднизолон [40] 83 0 -
Преднизолон [2, 3] 45 12 19,2
Преднизолон [2, 3] 48 8 17,8
Самариум-153 [41] 44 - -
Самариум-153 [42] 77 - 29
Сорафениб [43] 46 - -
Сунитиниб + преднизолон [44] 56 39 -
Талидомид [45] 53 35 28,9
Бадимезан [46] 63 23 -
Бандетаниб + преднизолон [47] 40 8 -
Иинбластин [48] 63 50 17,5
Кроме того, продолжается или планируется проведение в III фазе следующих исследований 1-й линии ХТ ГРРПЖ по изучению различных комбинаций доцетаксела: CALGB/ECOG-90401
(NCT00110214) — с бевацизумабом и преднизолоном, ENTHUSEM1C (NCT00617669) - с зиботентаном, VENICE (NCT00519285) - с афлиберсептом, CA180-227 (NCT00744497) - с дазатинибом и преднизоло-ном, MAINSAIL (NCT00988208) - с леналидомидом и преднизолоном, SW0G-S0421 (NCT00134056) - с атразентаном и преднизолоном и TBC — с 0GX-011 и преднизолоном.
Таким образом, в настоящее время в стадии изучения находятся ингибиторы тирозинкиназы, ангиогенеза и сигнальной трансдукции, производные 13-цисретиноевой кислоты, антагонисты нейропептидов, ингибиторы теломеразы, препараты генной терапии и др.
Из препаратов первой группы для лечения ГРРПЖ пробуют применять такие ингибиторы про-теинтирозинкиназы, как гефитиниб [33], эрлотиниб [23], вандетаниб [47], иматиниб [35], сорафениб [43],
Комбинация доцетаксела Частота снижения уровня ПСА > 50%, % Частота ответа опухоли, % Медиана ОВ, мес
AT-101 [7] 18 24 -
AT-101 + преднизолон [8] 67 47 -
Атразентан [9] 23 15 17,6
Бевацизумаб [10] 55 38 9
Бевацизумаб + эстрамустин [11] 65 53 -
Бевацизумаб + талидомид + преднизолон [12] 88 62,5 -
Бортезомиб [13] 28 11 -
Бортезомиб [14] 25 - 13,8
Капецитабин [15] 68 24 17,7
Капецитабин [16] 41 41 17
Капецитабин [17] 76 56 22
Карбоплатин [18] 18 14 12,4
Целекоксиб + эстрамустин [19] 58 21 19,2
Дазатиниб + преднизолон [20] 49 42 -
Диэтилстильбэстрол [21] 69 40 -
DN-101 [22] 63 29 24,5
Эрлотиниб [23] 23 0 24,6
Эстрамустин [24] 75 47 20,7
Эстрамустин [25] 68 18 19,3
Эстрамустин [26] 54 - 27
Эстрамустин [4] 50 13 17,5
Эстрамустин + карбоплатин [27] 95 67 26,6
сунитиниб [49—51], дазатиниб [52—54]. В некоторых исследованиях [23, 33] отмечено благоприятное влияние эрлотиниба на ОВ пациентов. Медиана выживаемости составила 24,6 мес. Рандомизированное исследование (II фаза) комбинации иматиниба с до-цетакселом было остановлено из-за возникновения нежелательных эффектов со стороны желудочнокишечного тракта [35], исследование (I фаза) комбинации иматиниба с доцетакселом и эстрамустином — из-за высокой частоты развития тромбоэмболии [55]. Первые результаты (II фаза) изучения комбинации сорафениба с доцетакселом свидетельствуют о регрессе костных метастазов [43], дальнейшие исследования продолжаются. Обнадеживают и позитивные результаты монотерапии сунитинибом, проведенной больным РПЖ, резистентным к использованию до-цетаксела [51], однако в одном из исследований [56] приблизительно в 50% случаев лечение было прекращено из-за возникновения у пациентов нежелательных явлений. В 2009 г. получены обнадеживающие результаты 1-й линии ХТ метастатического ГРРПЖ (I—II фазы исследования). При использовании комбинации сунитиниба с доцетакселом и преднизоло-ном вероятность достижения ОВ в 48 нед составила 92% [44]. Для определения медианы ОВ необходим более длительный период наблюдения. Положительные результаты получены и в исследовании (I— II фазы) комбинации дазатиниба с доцетакселом и преднизолоном. У 49% больных зарегистрировано 50% снижение уровня ПСА, у 42% подтвержден частичный ответ опухоли, у 28% наблюдалось сокращение размеров и/или числа костных метастазов [20]. В настоящее время продолжается III фаза плацебо-контролируемого исследования СА180-227 (N0100744497).
Среди ингибиторов ангиогенеза, используемых для лечения ГРРПЖ, следует особо отметить беваци-зумаб [10, 11], талидомид [12, 45] и вадимезан [46]. В настоящее время бевацизумаб одобрен для лечения распространенного колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Исследование (II фаза) комбинации бевацизумаба с доцетакселом и эстрамустином у больных ГРРПЖ дало обнадеживающие результаты. Частота получения ответа опухоли составила 53%, частота 50% снижения уровня ПСА — 65% [11]. В настоящее время заканчивается III фаза исследования комбинации доцетаксел + преднизолон ± бевацизумаб (CALGB/ ECOG-90401, N0100110214). Рандомизированное исследование II фазы, посвященное изучению комбинации доцетаксел + талидомид или плацебо, показало, что применение талидомида способствует повышению частоты 50% снижения уровня ПСА с 37 до 53% и увеличению медианы ОВ больных с 15 до 29 мес, однако у 28% пациентов, не получавших профи-
лактического лечения антикоагулянтами, отмечено развитие нежелательных явлений в виде тромбоэмболии [45]. При проведении исследования II фазы по изучению комбинации талидомида с бевацизумабом, доцетакселом и преднизолоном зафиксированы обнадеживающе высокая частота 50% снижения уровня ПСА — 88% и высокая выживаемость без прогрессирования заболевания — 18,2 мес [12]. На сегодняшний день проведение этого исследования продолжается. При изучении во II фазе эффективности комбинации вадимезана с доцетакселом выявлено, что данный ингибитор ангиогенеза обеспечивает 30% снижение уровня ПСА в течение 3 мес у 63% больных и повышает частоту получения ответа опухоли с 9 до 23% по сравнению с таковыми при проведении монотерапии доцетакселом [46].
Из группы препаратов — ингибиторов антиапоп-тотических белков в настоящее время для лечения ГРРПЖ пробуют применять облимерсен, АТ-101 и OGX-O11. Использование облимерсена способствует не только подавлению экспрессии Вс1-2 в клетках, но и индуцированию в них апоптоза, что приводит к повышению эффективности ХТ ГРРПЖ [57—59]. Проведенные исследования II фазы показали, что ответы опухоли на применение комбинации облимерсена с доцетакселом у больных ГРРПЖ сопоставимы с данными, полученными при проведении монотерапии доцетакселом, и составляют 33%, частота 50% снижения уровня ПСА — 52%, медиана ОВ — 19,8 мес
[36]. В рандомизированном исследовании (II фаза) комбинации доцетаксел ± облимерсен продемонстрированы аналогичная частоту получения ответов опухоли и снижения уровня ПСА в обеих группах, однако частота развития нежелательных эффектов у больных, получавших облимерсен, оказалась выше
[37]. Проведение дальнейшей оценки препарата остановлено. АТ-101 — ингибитор Вс1-2 и антиапоптоти-ческих белков BCL-XL, М^ 1 и В^-М" — проявил предварительную активность в монотерапии [60]. На данном этапе в литературе доступны результаты I—II фаз исследования комбинации АТ-101 + доцетаксел + преднизолон. У больных ГРРПЖ, ранее не подвергавшихся ХТ, частота 50% снижения уровня ПСА составила 67%, частота получения подтвержденных ответов опухоли — 42% [8]. У пациентов, ранее уже получавших доцетаксел, уровни достижения ответов были существенно ниже — 14 и 18% соответственно [7]. В обоих исследованиях отмечена хорошая общая переносимость ХТ. В настоящее время продолжается проведение рандомизированного исследования
II фазы (п=220) по применению комбинации доцетаксел + преднизолон ± АТ-101, результаты которого ожидаются в ближайшее время (N0100571675). В 2008 г. в литературе появилось сообщение об эффективности использования OGX-O11 при доцетак-
селрефрактерном РПЖ [61]. Рандомизированное исследование II фазы, включавшее 82 больных метастатическим ГРРПЖ, показало, что применение комбинации OGX-O11 + доцетаксел + преднизолон обеспечивает повышение медианы ОВ с 17 до 24 мес по сравнению с результатами использования комбинации доцетаксел + преднизолон. Уровни полученных ответов ПСА и опухоли были аналогичными. Наблюдалась хорошая переносимость лечения, однако частота возникновения нежелательных явлений в группе OGX-O11 оказалась более высокой [38].
Из цитостатических препаратов, эффективных при лечении ГРРПЖ, следует отметить таксаны доце-таксел и паклитаксел, препарат с алкилирующей активностью эстрамустин, винкаалкалоид винбластин, препараты платины карбоплатин, оксалиплатин, пи-коплатин, антиметаболит капецитабин.
Эффективность применения комбинации доце-таксела и эстрамустина при ГРРПЖ изучена многократно. В рандомизированном исследовании II фазы (п=95) [24] установлено, что у пациентов, получавших лечение эстрамустином, частота 50% снижения уровня ПСА (75%) и достижения ответа опухоли (47%) была достоверно выше по сравнению с данными, полученными при проведении монотерапии доцетакселом (40 и 36% соответственно). Другие исследователи также сообщали об эффективности использования эстраму-стина [25, 26]. Однако в другом большом рандомизированном исследовании (п=150) не выявлено преимуществ эстрамустина и показано, что его применение приводит к повышению частоты развития тромбоэмболии и нежелательных явлений со стороны сердечнососудистой системы [29]. Еще в одном исследовании (п=27) у 2 пациентов, получавших комбинацию доцетаксел + эстрамустин + золедроновая кислота, были диагностированы тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии, вызвавшие летальный исход [62]. Результаты метаанализа эффективности и безопасности комбинации эстрамустин + ХТ (доцетаксел, па-клитаксел, иксабепилон или винбластин) показали, что по сравнению с применением одной только ХТ использование эстрамустина может способствовать увеличению времени до прогрессирования опухоли и повышению уровня ПСА (ОР 0,74, р=0,01), а также ОВ (ОР 0,77; р=0,008; увеличение на 9,5% в 1 год) больных. Однако при этом возрастает и частота развития тромбоэмболии (III—IV степень нежелательных явлений, ОР 4,51; р=0,02) [63]. Аналогичные осложнения отмечены и в небольшом исследовании (I—II фазы) комбинации доцетаксела с винбластином. У 4 из 19 пациентов зафиксировано возникновение венозного тромбоза [48].
Обнадеживающие результаты получены также при изучении эффективности применения комбинации доцетаксела с препаратами платины. Во II фазе
исследований у больных ГРРПЖ, ранее получавших доцетаксел, зарегистрировано 14% ответов опухоли на использование у них комбинации карбоплатина с доцетакселом. Медиана OB составила 12,4 мес [18]. У пациентов, получавших оксалиплатин и доцетак-сел, частота получения ответов опухоли повысилась до 36%, медиана OB — до 20,1 мес, а частота 50% снижения уровня ПСА составила 69% [39]. У больных, ранее не подвергавшихся ХТ, частота 50% снижения уровня ПСА при лечении комбинацией пикоплатина с доцетакселом достигла 83%, однако ответов опухоли получено не было [40]. O^rn^ эффективности использования комбинации карбоплатина с доцетаксе-лом и эстрамустином (II фаза исследования) показала, что частота снижения уровня ПСА и медиана выживаемости больных были сравнимы с историческими данными [27], однако в другом исследовании [28] эти результаты не подтвердились. Применение комбинации доцетаксела с капецитабином способствовало достижению 50% снижения уровня ПСА у 41—76% больных метастатическим ГРРПЖ, полный или частичный ответы опухоли зарегистрированы в 24—56% случаев. Медиана OB составила 17—22 мес [15—17]. Третьей фазы исследований данной комбинации пока нет.
Сегодня при проведении 2-й линии ХТ ГРРПЖ в основном используют алкилирующие агенты ци-клофосфамид и ирофулвен, антрациклин эпируби-цин, антиметаболиты капецитабин и пеметрексед, новый аутокринный препарат абиратерон (CB7630), таксан доцетаксел и его комбинации с оксалиплати-ном и карбоплатином, винкаалкалоид винорельбин и его сочетания с паклитакселом, эстрамустином, кортикостероидами и аминоглютетимидом, а также препарат платины сатраплатин. При этом частота 50% снижения уровня ПСА колеблется от 16,1% при использовании комбинации ирофулвена и капецита-бина до 69,2% при лечении эпирубицином.
B исследованиях in vitro продемонстрирован синергизм действия винорельбина и паклитаксела при РПЖ. B 2000 г. С. Trivedi и соавт. [64] опубликовали результаты клинической апробации данной комбинации у 17 больных. У 4 пациентов получен хороший ответ опухоли, у 7 (41%) отмечено снижение уровня ПСА на > 50%. B III фазе исследования, включавшего 414 больных ГРРПЖ, показана эффективность применения винорельбина в комбинации с кортикостероидами ± аминоглютетимид. Результаты работы опубликованы в 2004 г. Частота уменьшения уровня ПСА в течение 6 нед составила 30,1% у больных, получавших винорельбин, и 19,2% — у пациентов, которым проводили только ГТ. Медиана выживаемости без прогрессирования в группе винорельбина также была значительно лучше: 3,7 мес против 2,8 мес (р=0,05). Существенных различий в показателях OB не зарегистрировано [65].
В 2006 г. на конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) Е. Silva и соавт. [66] представили результаты II фазы исследования, включавшего 44 больных ГРРПЖ, которые получали винорельбин. Частота снижения уровня ПСА составила 16%, стабилизация этого показателя отмечена в 39% наблюдений. Средняя продолжительность получения ответа ПСА и среднее время увеличения уровня маркера составили 7 мес. В 2007 г. опубликованы также результаты исследования эффективности и безопасности использования во 2-й линии ХТ комбинации винорельбин ± эстрамустин у 39 больных ГРРПЖ, 21 (54 %) из которых получал только винорельбин и 18 (46%) — комбинацию винорельбина с эстрамустином. У 7 пациентов 1-й группы зафиксировано снижение уровня ПСА на 50%. Медиана ОВ всех больных, включенных в исследование, составила 6,9 мес. Медиана выживаемости пациентов, получавших комбинацию винорельби-на с эстрамустином, была значительно выше — 8,5 мес против 4,1 мес (р < 0,05) [67]. В 2007 г. S. Sewak и соавт. [68] обнародовали данные II фазы исследования, посвященного оценке эффективности лечения ГРРПЖ комбинацией винорельбин + паклитаксел (n=30). В 20% случаев был получен ответ ПСА и в 63% - достигнута стабилизация болезни в течение, по крайней мере, 4 нед. Медиана выживаемости без прогрессирования и ОВ составили 5,1 и 9,7 мес соответственно. Один пациент умер от нейтропенического сепсиса. В 2010 г. опубликованы результаты лечения 30 больных ГРРПЖ, получавших винорельбин в дозе 20 мг/м2 и паклитаксел в дозе 40 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. У 2 пациентов констатирован частичный ответ опухоли, частота 50% снижения уровня ПСА составила 20%, медиана ОВ — 7,3 мес, медиана выживаемости без прогрессирования — 3,3 мес [69].
Особого внимания заслуживают таргетные препараты, применяющиеся с целью воздействия на костные метастазы. К ним относят атразентан (Atrasentan) [9, 70—72] — ингибитор рецепторов эндотелина и зи-ботентан (ZD4054) [73] — альтернативный антагонист рецептора ЕТ-А.
В рандомизированном исследовании II фазы, посвященном использованию атразентана в монотерапии ГРРПЖ, были продемонстрированы его клиническая эффективность и способность снижать уровень ПСА [70], однако последующие исследования
III фазы, проведенные в группе больных метастатическим и неметастатическим ГРРПЖ, показали, что монотерапия не останавливала прогрессирование
заболевания [71, 72]. Кроме того, в ходе проведения небольшого (п=31) исследования I—II фазы по изучению эффективности применения комбинации атра-зентана с доцетакселом при метастатическом ГРРПЖ отмечено, что снижение уровня ПСА происходило реже (23% случаев), чем в исследовании ТАХ-327 (45% наблюдений) [9], что объяснялось отсутствием использования преднизолона. На данном этапе продолжается III фаза исследования (SWOG-S0421) по оценке эффективности применения комбинации доцетаксел/преднизолон ± атразентан у больных ГРРПЖ с метастазами в кости (N0100134056).
В рандомизированном исследовании II фазы, включавшем больных ГРРПЖ с костными метастазами, установлено, что проведение монотерапии зибо-тентаном (ZD4054) в 2 различных дозах способствовало увеличению ОВ пациентов с 17,3 (при приеме плацебо) до 23,5—24,5 мес [73]. На сегодняшний день продолжается III фаза исследования эффективности использования комбинации зиботентан + доцетаксел у больных метастатическим ГРРПЖ (ENTHU SEM1C; N0100617669).
Методом выбора при осуществлении системного лечения ГРРПЖ с метастазами в кости и болевым синдромом, не купируемым обезболиванием или паллиативной ХТ, может служить применение радиоактивных медицинских препаратов. Так, в ряде исследований I—II фазы [41, 42] была проведена оценка безопасности и эффективности самариума-153. Использование данного препарата в комбинации с доцетакселом обеспечивало 50% снижение уровня ПСА у 44% пациентов, в том числе у 23% больных с таксанрефрактерными опухолями [41]. Применение данной комбинации после проведения 4 начальных циклов доцетаксел + эстрамустин у больных привело к значительному повышению частоты 50% снижения уровня ПСА до 77%. При этом у 69% пациентов был достигнут контроль над болевым синдромом. Медиана ОВ составила 29 мес [42]. В настоящее время начата III фаза плацебо-контролируемого исследования еще одного радиоактивного препарата — радия-223. Результаты ожидаются в ближайшее время (N0100699751).
Будущие успехи ХТ ГРРПЖ напрямую связаны с изучением молекулярно-биологических механизмов клеточного деления и дифференцировки. Знание этих механизмов позволит создавать препараты, которые будут обладать большей избирательностью действия и меньшей токсичностью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Garmey E., Sartor O., Halabi S.,
VOgelzang N. Second-line chemotherapy for advanced hormone-refractory prostate cancer. Clin Advanc Hematol Oncol 2008; 6(2):118—32.
2. Berthold D.R., Pond G.R., Soban F. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008;26:242-5.
3.Tannock I.F., de Wit R., Berry WR. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer.
N Engl J Med 2004;351:1502-12.
4. Petrylak D.P., Tangen C.M., Hussain M.H. et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004;351:1513-20.
5. Basch E.M., Somerfield M.R., Beer T.M. et al. American Society of Clinical Oncology endorsement of the Cancer Care Ontario Practice Guideline on nonhormonal therapy for men with metastatic hormone-refractory (castrationresistant) prostate cancer. J Clin Oncol 2007;25:5313-8.
6. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology: Prostate Cancer2009;2. http://www.nccn.org/ professionals/ physi-cian_gls/f_guidelines.asp
7. Poiesz B., Reeves J., McNulty W
et al. Preliminary report of an open-label, multicenter, phase I/II study ofAT-101 in combination with docetaxel (D) and prednisone (P) in men with docetaxel refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):270;abstr 5145.
8. MacVicar G.R., Greco A., Reeves J. et al.
An open-label, multicenter, phase I/II study ofAT-101 in combination with docetaxel (D) and prednisone (P) in men with castrate-resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl):249;abstr 5062.
9. Armstrong A.J., Creel P., Turnbull J. et al. A phase I—II study of docetaxel and atrasentan in men with castration-resistant metastatic prostate cancer. Clin Cancer Res 2008;14:6270-6.
10. Di Lorenzo G., Figg W.D., Fossa S.D. et al. Combination of bevacizumab and docetaxel
in docetaxel-pretreated hormone-refractory prostate cancer: a phase 2 study. Eur Urol 2008;54:1089-94.
11. Picus J., Halabi S., Rini B. et al. The use of bevacizumab with docetaxel and estramustine in hormone refractory prostate cancer: initial results of CALGB 90006. J Clin Oncol 2003;22(Suppl):393;abstr 1578.
12. Ning Y.M., Arlen P.M., Gulley J.L. et al. Phase II trial of thalidomide, bevacizumab, and docetaxel in patients with metastatic castration-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26(Suppl):250;abstr 5000.
13. Dreicer R., Petrylak D., Agus D. et al.
Phase I/II study of bortezomib plus docetaxel
in patients with advanced androgen-independent prostate cancer. Clin Cancer Res 2007;13:1208-15.
14. Hainsworth J.D., Meluch AA., Spigel D.R. et al. Weekly docetaxel and bortezomib as first-line treatment for patients with hormone-refractory prostate cancer: a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Clin Genitourin Cancer 2007;5:278-83.
15. Ferrero J.M., Chamorey E., Oudard S. et al. Phase II trial evaluating a docetaxelcapecitabine combination as treatment for hormone-refractory prostate cancer. Cancer 2006;107:738-45.
16. Kolodziej M., Neubauer MA., Rousey S.R. et al. Phase II trial of docetaxel/ capecitabine in hormone-refractory prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2006;5:155-61.
17.Vaishampayan U.N., Marur S.,
Heilbrun L.K. et al. Phase II trial of capecitabine and weekly docetaxel for metastatic castrate resistant prostate cancer.
J Urol 2009;182:317-23.
18. Ross R.W, Beer T.M., Jacobus S. et al.
A phase 2 study of carboplatin plus docetaxel in men with metastatic hormone-refractory prostate cancer who are refractory to docetaxel. Cancer 2008;112:521-6.
19. Carles J., Font A., Mellado B. et al. Weekly administration of docetaxel in combination with estramustine and celecoxib in patients with advanced hormone-refractory prostate cancer: final results from a phase II study. Br J Cancer 2007;97:1206-10.
20. Araujo J., Armstrong A.J., Braud E.L. et al. Dasatinib and docetaxel combination treatment for patients with castration-resistant progressive prostate cancer: a phase I/II study (CA180086). J Clin Oncol 2009;27(Suppl):249;abstr 5061.
21. Montgomery R.B., Nelson P.S., Lin D. et al. Diethylstilbestrol and docetaxel: a phase II study of tubulin active agents in patients with metastatic, androgenindependent prostate cancer. Cancer 2007;110:996-1002.
22. Beer T.M., Ryan C.W, Venner P.M. et al. Double-blinded randomized study of highdose calcitriol plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel in androgen-independent prostate cancer: a report from the ASCENT Investigators. J Clin Oncol 2007;25:669-74.
23. Gross M., Higano C., Pantuck A. et al.
A phase II trial of docetaxel and erlotinib as first-line therapy for elderly patients with androgen-independent prostate cancer. BMC Cancer 2007;7:142.
24. Caffo O., Sava T., Comploj E. et al. Docetaxel, with or without estramustine phosphate, as first-line chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer: results of a multicentre, randomized phase II trial. BJU Int 2008;102:1080-5.
25. Eymard J.C., Priou F., Zannetti A. et al. Randomized phase II study of docetaxel plus estramustine and single-agent docetaxel in
patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Ann Oncol 2007;18:1064-70.
26. Matsumoto A., Inoue A., Yokoi S. et al. Evaluation of docetaxel plus estramustine in the treatment of patients with hormone-refractory prostate cancer. Int J Urol 2009;16:687-91.
27. Kikuno N., Urakami S., Nakamura S.
et al. Phase-II study of docetaxel, estramustine phosphate, and carboplatin in patients with hormone-refractory prostate cancer. Eur Urol 2007;51:1252-8.
28. Oh WK., Halabi S., Kelly WK. et al.
A phase II study of estramustine, docetaxel, and carboplatin with granulocyte-colony-stimulating factor support in patients with hormone-refractory prostate carcinoma:
Cancer and Leukemia Group B 99813. Cancer 2003;98:2592-8.
29. Machiels J.P., Mazzeo F., Clausse M. et al. Prospective randomized study comparing docetaxel, estramustine, and prednisone with docetaxel and prednisone in metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2008;26:5261-8.
30. Dawson N.A., Halabi S., Ou S.S. et al.
A phase II study of estramustine, docetaxel, and exisulind in patients with hormone- refractory prostate cancer: results of cancer and leukemia group B trial 90004. Clin Genitourin Cancer 2008;6:110-6.
31. Ryan C.W., Stadler W.M., Vogelzang N.J.
A phase I/II dose-escalation study of exisulind and docetaxel in patients with hormone-refractory prostate cancer. BJU Int 2005;95:963-8.
32. Sinibaldi VJ., Elza-Brown K.,
Schmidt J. et al. Phase II evaluation of docetaxel plus exisulind in patients with androgen independent prostate carcinoma. Am J Clin Oncol 2006;29:395-8.
33. Salzberg M., Rochlitz C., Morant R. et al. An open-label, noncomparative phase II trial to evaluate the efficacy and safety of docetaxel in combination with gefitinib in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer. Onkologie 2007;30:355-60.
34. Small E., Demkow T., Gerritsen WR. et al. A phase III trial of GVAX immunotherapy for prostate cancer in combination with docetaxel versus docetaxel plus prednisone
in symptomatic, castration-resistant prostate cancer (CRPC). In: American Society of Clinical Oncology - Genitourinary Cancers Symposium. February 26-28, 2009, Orlando, FL.
35. Mathew P., Thall P.F., Bucana C.D.
et al. Platelet-derived growth factor receptor inhibition and chemotherapy for castration-resistant prostate cancer with bone metastases. Clin Cancer Res 2007;13:5816-24.
36. Tolcher A.W, Chi K., Kuhn J. et al. A phase
II, pharmacokinetic, and biological correlative study of oblimersen sodium and docetaxel
in patients with hormonerefractory prostate cancer. Clin Cancer Res 2005;11:3854-61.
37. Sternberg C.N., Dumez H., Van P.H. et al. Docetaxel plus oblimersen sodium (Bcl-2 antisense oligonucleotide): an EORTC multicenter, randomized phase II study in patients with castration-resistant prostate cancer. Ann Oncol 2009;20:1264—9.
38. Chi K.N., Hotte S.J., Yu E.Y. et al. Mature results of a randomized phase II study of OGX-011 in combination with docetaxel/prednisone versus docetaxel/prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer.
J Clin Oncol 2009;27(Suppl):238;abstr 5012.
39. Chatta G.S., Feinstein T.M., Appleman L.J. et al. Oxaliplatin and docetaxel in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients treated with up to two prior chemotherapeutic regimens: updated results of a phase II trial.
J Clin Oncol 2008;26 (Suppl):286;abstr 5148.
40. De Jager R.L., Roman L., Lopatkin N. et al. Results of a phase II study of picoplatin with docetaxel and prednisone in first-line treatment of castrationresistant prostate cancer (CRPC).
J Clin Oncol 2009;27(Suppl):268;abstr 5140.
41. Morris M.J., Pandit-Taskar N.,
Stephenson R.D. et al. Phase I/II study of docetaxel and 153Sm for castrate metastatic prostate cancer (CMPC): summary of doseescalation cohorts and first report
on the expansion cohort. J Clin Oncol 2009;27(Suppl):248;abstr 5057.
42. Fizazi K., Beuzeboc P., Lumbroso J. et al. Phase II trial of consolidation docetaxel and samarium-153 in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27:2429—35.
43. Cetnar J.P., Rosen M.A., Vaughn D.J.
et al. Phase II study of sorafenib and docetaxel in men with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl);abstr 16055.
44. Zurita A.J., Liu G., Hutson T. et al.
Sunitinib in combination with docetaxel and prednisone in patients (pts) with metastatic hormone-refractory prostate cancer (mHRPC). J Clin Oncol 2009;27(Suppl):275; abstr 5166.
45. Dahut W.L., Gulley J.L., Arlen P.M. et al. Randomized phase II trial of docetaxel plus thalidomide in androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol 2004;22:2532—9.
46. Pili R., Rosenthal M. AS1404-203 study group investigators. Addition of DMXAA (ASA404) to docetaxel in patients with hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRMPC): update from a randomized, phase II study: J Clin Oncol 2008;26(Suppl):251;abstr 5007.
47. Horti J., Widmark A., Stenzl A. et al.
A randomized, double-blind, placebocontrolled phase II study of vandetanib plus docetaxel/ prednisolone in patients with hormone-refractory prostate cancer. Cancer Biother Radiopharm 2009;24:175—80.
48. Tester W, Ackler J., Tijani L. et al. Phase I/
II study of weekly docetaxel and vinblastine in the treatment of metastatic hormone-refractory
prostate carcinoma. Cancer J 2006;12:299-304.
49. Cumashi A., Tinari N., Rossi C. et al. Sunitinib malate (SU-11248) alone or in combination with low-dose docetaxel inhibits the growth of DU-145 prostate cancer xenografts. Cancer Lett 2008;270:229-33.
50. Guerin O., Formento P., Lo Nigro C. et al. Supra-additive antitumor effect of sunitinib malate (SU11248, Sutent) combined with docetaxel. A new therapeutic perspective in hormone refractory prostate cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2008;134:51-7.
51. Michaelson M.D., Regan M.M., Oh W.K. et al. Phase II study of sunitinib in men
with advanced prostate cancer. Ann Oncol 2009;20:913-20.
52. Park S.I., Zhang J., Phillips KA. et al. Targeting SRC family kinases inhibits growth and lymph node metastases of prostate cancer in an orthotopic nude mouse model. Cancer Res 2008;68:3323-33.
53. Vandyke K., Dewar A.L., Farrugia A.N. et al. Therapeutic concentrations of dasatinib inhibit in vitro osteoclastogenesis. Leukemia 2009;23:994-7.
54. Koreckij T., Nguyen H., Brown L.G. et al. Dasatinib inhibits the growth of prostate cancer in bone and provides additional protection from osteolysis. Br J Cancer 2009;101:263-8.
55. Lin A.M., Rini B.I., Derynck M.K. et al.
A phase I trial of docetax-el/estramustine/ imatinib in patients with hormone-refractory prostate cancer. Clin Genitourin Cancer 2007;5:323-8.
56. Sonpavde G., Periman P.O., Bernold D.
et al. Sunitinib malate for metastatic castration-resistant prostate cancer following docetaxel-based chemotherapy. Ann Oncol 2010;21:319-24.
57. McDonnell T.J., Troncoso P., Brisbay S.M. et al. Expression of the protooncogene Bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgenindependent prostate cancer. Cancer Res 1992;52:6940-4.
58. Gleave M.E., Miayake H.,
Goldie J. et al. Targeting Bcl-2 gene to delay androgenindependent progression and enhance chemosensitivity in prostate cancer using antisense Bcl-2 oligodeoxynucleotides. Urology 1999;54:36-46.
59. Leonetti C., Biroccio A., DAngelo C. et al. Therapeutic integration of c-myc and Bcl-2 antisense molecules with docetaxel in a preclinical model of hormonerefractory prostate cancer. Prostate 2007;67:1475-85.
60. Liu G., Kelly W.K., Wilding G. et al.
An open-label, multicenter, phase I/II study of single-agent AT-101 in men with castrate-resistant prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:3172-6.
61. Sowery R.D., Hadaschik BA., So A.I.
et al. Clusterin knockdown using the antisense oligonucleotide OGX-011 re-sensitizes docetaxel-refractory prostate cancer PC- 3 cells to chemotherapy. BJU Int 2008;102:389-97.
62. Kattan J.G., Farhat F.S., Chahine G.Y. et al. Weekly docetaxel, zoledronic acid and estramustine in hormone-refractory prostate cancer (HRPC). Invest New Drugs 2008;26:75-9.
63. Fizazi K., Le M.A., Hudes G. et al. Addition of estramustine to chemotherapy and survival of patients with castration-refractory prostate cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2007;8:994-1000.
64. Trivedi C., Redman B., Flaherty L.E. et al. Weekly 1-hour infusion ofpaclitaxel. Clinical feasibility and efficacy in patients with hormone-refractory prostate carcinoma. Cancer 2000;89:431-6.
65. Abratt R.P., Brune D.,
Dimopoulos M.A. et al. Randomised phase
III study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy versus hormone therapy alone in hormone-refractory prostate cancer. Ann Oncol 2004;15:1613-21.
66. Silva E., Silva F. Phase II study of intravenous vinorelbine plus hormone therapy in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol 2006;24(1):18;abstr 14601.
67. Nakabayashi M., Ling J., Xie W et al. Response to Vinorelbine with or without Estramustine as second-line chemotherapy in patients with hormone-refractory prostate cancer. Cancer J 2007;13:125-9.
68. Sewak S., Kosmider S., Ganju V. et al.
A phase II study of paclitaxel and vinorelbine (Pac-Vin) in hormone-refractory metastatic prostate cancer (HRPC): a final update. J Clin Oncol 2007;25(1):18;abstr 15505.
69. Sewak S., Kosmider S., Ganju V. et al.
Phase II study of paclitaxel and vinorelbine (Pacl-Vin) in hormone-refractory metastatic prostate cancer: double tubulin targeting. Intern Med J 2010;40:201-8.
70. Carducci M.A., Padley R.J., Breul J. et al. Effect of endothelin-A receptor blockade with atrasentan on tumor progression in men with hormone-refractory prostate cancer:
a randomized, phase II, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 2003;21:679-89.
71. Carducci M.A., Saad F., Abrahamsson P.A. et al. A phase 3 randomized controlled trial of the efficacy and safety of atrasentan in men with metastatic hormonerefractory prostate cancer. Cancer 2007;110:1959-66.
72. Nelson J.B., Love W., Chin J.L. et al. Phase 3, randomized, controlled trial of atrasentan in patients with nonmetastatic, hormone-refractory prostate cancer. Cancer 2008;113:2478-87.
73. James N.D., Caty A., Borre M.
et al. Safety and efficacy of the specific endothelin-A receptor antagonist ZD4054 in patients with hormone-resistant prostate cancer and bone metastases who were pain free or mildly symptomatic: a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 2 trial. Eur Urol 2009;55:1112-23.
