CC BY
84
ЬI'M У
Щ1
ФАРМАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ
УДК 615.217.5 454.2.014.22.015.154.074:543
ХИМИКО-ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ СУППОЗИТОРИЕВ С ДРОТАВЕРИНА ГИДРОХЛОРИДОМ И ПАРАЦЕТАМОЛОМ
Э.Ф. СТЕПАНОВА1 А.Ю. ПЕТРОВ2 О.Н. ДЕНИСЕНКО1 А.Ю. САЕНКО1 ИЛ.КУЛЬ1
Пятигорский филиал ГОУВПО «Волгоградский государственный медицинский университет», г. Пятигорск
'■Екатеринбургская медицинская академия
Разработана технология суппозиториев, содержащих дротавери-на гидрохлорид и парацетамол. Методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану выбраны оптимальные основа и вспомогательное вещество.
Разработаны методики качественного анализа ингредиентов методом хроматографии в тонком слое сорбента и количественного определения методом спектрофотометрии. Проведена валидационная оценка методик анализа компонентов суппозиториев. Установлено, что суппозитории по всем показателям качества соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.
Ключевые слова: суппозитории, дротаверина гидрохлорид, парацетамол.
e-mail: [email protected]
Введение. Одним из широко применяемых спазмолитических лекарственных средств является дротаверина гидрохлорид. Он выпускается в виде таблеток и растворов для инъекций [1]. Однако в некоторых случаях пероральное введение оказывается невозможным: при бессознательном состоянии, спастических заболеваниях, вследствие побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта либо при сопутствующей патологии пищевода, желудка и т.д. Применение инъекционных растворов связано с болезненностью введения, возможностью внесения инфекции, необходимостью привлечения медицинского персонала.
В связи с этим разработка новой лекарственной формы - суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом - представляется весьма существенной. За рубежом выпускается таблетированная лекарственная форма, содержащая дротаверина гидрохлорид и парацетамол, применяемая для лечения заболеваний печени, почек, а также в гинекологической практике, то есть при патологических состояниях, при которых спазм и боль сопровождаются воспалительными реакциями организма.
В ранее опубликованных работах мы привели результаты возможности замены таблетиро-ванных лекарственных форм на суппозитории [2, з, 4].
Целью исследования была разработка технологии, анализ и валидационная оценка методик анализа суппозиториев, содержащих дротаверина гидрохлорид и парацетамол.
Материалы и методы. Суппозитории готовили методом выливания в формы с объемом гнезда 2,0 г. Лекарственные вещества вводили в основу по типу суспензии согласно прописи: дротаверина гидрохлорида 0,04 г; парацетамола 0,5 г; основы до 2,0 г.
В качестве основ использовали: гидрофильные - полиэтиленоксид 400 (ПЭО-400), поли-этиленоксид 1500 (ПЭО-1500); липофильные - масло какао, твердый жир кондитерский, комплексная жировая основа; дифильные — новата, витепсол.
Для улучшения скорости и полноты высвобождения ингредиентов были использованы вспомогательные вещества: аэросил, лецитин, пропиленгликоль.
Дротаверина гидрохлорид и парацетамол измельчали в соответствии с правилами приготовления порошков: в ступке растирали необходимое количество парацетамола, затем добавляли
дротаверина гидрохлорид и перемешивали. Необходимое количество основы - 1,66 г - расплавляли на водяной бане. Частью основы диспергировали предварительно измельченные компоненты с учетом гомогенизирующей способности по правилу Дерягина, затем тщательно перемешивали с остальной частью основы при температуре 40-50°С.
Суппозиторную массу выливали в гнезда формы, предварительно смазанные мыльным спиртом (для липофильных основ) или раствором глицерина (для гидрофильных основ).
Выбор оптимального состава носителя для лекарственных веществ в суппозиториях осуществляли в опытах in vitro методом диализа через полупроницаемую мембрану. В качестве диализной среды использовали 40% раствор спирта этилового.
Количественное определение высвободившегося дротаверина гидрохлорида определяли спектрофотометрическим методом, измеряя оптическую плотность диализата при длине волны 351 нм. При этой длине волны парацетамол не поглощает свет.
Для идентификации ингредиентов предлагаемых суппозиториев был использован метод хроматографии в тонком слое сорбента. Анализ проводили на пластинках «Сорбфил». В работе был использован ряд систем, содержащих полярные и неполярные растворители [5].
Для изучения продуктов деструкции было проведено термическое разложение дротаверина гидрохлорида, парацетамола и их модельной смеси. Термическое разложение проводили путем нагревания в сушильном шкафу при температуре Ю5°С. Периодически брали пробы и исследовали методом хроматографии в тонком слое сорбента.
Количественное определение ингредиентов в суппозиториях проводили спектрофотометрическим методом.
Определение дротаверина гидрохлорида. Для количественного определения расплавляли 20 суппозиториев, тщательно перемешивали и охлаждали. Около 2,0 г полученной массы (точная навеска) помещали в колбу, добавляли 20 мл воды очищенной и нагревали на водяной бане до расплавления основы. Смесь охлаждали, и извлечение фильтровали в мерную колбу вместимостью 100 мл. Извлечение повторяли еще дважды такими же порциями растворителя, переносили в ту же мерную колбу и доводили растворителем до метки (раствор А). Затем 2,5 мл раствора А переносили в мерную колбу вместимостью 50 мл и доводили водой до метки (раствор Б). В одном мл раствора Б содержится 0,00002 г дротаверина гидрохлорида.
Измеряли оптическую плотность раствора Б при длине волны 351 нм (максимум светопо-глощения дротаверина гидрохлорида) в кюветах длиной 1 см. Раствором сравнения служила вода очищенная.
Параллельно измеряли оптическую плотность раствора стандартного образца (СО) дротаверина гидрохлорида.
Приготовление раствора СО дротаверина гидрохлорида.
Точную навеску СО дротаверина гидрохлорида (0,0500г) растворяли в воде в мерной колбе вместимостью 50,0 мл и доводили водой до метки (раствор А). 1 мл раствора А переносили в мерную колбу вместимостью 50,0 мл и доводили водой до метки (раствор Б). 1 мл раствора Б содержит 0,00002 г СО дротаверина гидрохлорида.
Расчет содержания дротаверина гидрохлорида проводили по формуле:
где х — оптическая плотность исследуемого раствора;
^со- оптическая плотность раствора стандартного образца, а - навеска суппозиторной массы для анализа, г; Р - средняя масса суппозитория, г.
Определение парацетамола. 1мл раствора Б, приготовленного для определения дротаверина гидрохлорида, переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, доводили водой до метки и перемешивали (раствор В). 1 мл раствора В содержит o,ooooir СО парацетамола.
Измеряли оптическую плотность раствора В при дине волны 243 нм (максимум светопо-глощения парацетамола). Раствор сравнения - вода очищенная.
Параллельно измеряли оптическую плотность раствора СО парацетамола.
Приготовление раствора СО парацетамола.
Точную навеску СО парацетамола (0,0500г) растворяли в воде в мерной колбе вместимостью 50 мл и доводили водой до метки (раствор А). 1 мл раствора А переносили в мерную колбу вместимостью юомл и доводили водой до метки (раствор Б). 1 мл раствора Б содержит 0,00001 г СО парацетамола.
Так как в максимуме поглощения парацетамола 243 нм дротаверина гидрохлорид тоже имеет светопоглощение, то из суммарной оптической плотности при длине волны 243 нм вычита-
ли величину светопоглощения дротаверина гидрохлорида. Величина светопоглощения дротаве-рина гидрохлорида при длине волны 243 нм составляет:
Ail - ^-= Л\% ■ CflD 0,002
op ico 50-гь "t-u "
a1«
где l см - удельный показатель дротаверина гидрохлорида при длине волны 243 нм O^Icm =409);
Сдр - количество дротаверина в одном суппозитории (0,04 г), г. Расчет содержания парацетамола поводили по формуле:
.1%
(¿„E-Hj^-i^p й'002 )10С-50-25-аС0001 Р
С -Р ^-.-УИ
где А243 - оптическая плотность смеси ингредиентов при длине волны 243 нм; Р - средняя масса одного суппозитория, г; а - навеска суппозиторной массы для анализа, г.
Предварительно нами был рассчитан удельный показатель поглощения дротаверина гидрохлорида при длине волны 243 нм, который оказался равен 409.
Проведена валидационная оценка разработанных методик анализа ингредиентов в суппозиториях по показателям: специфичность, правильность, прецизионность, линейность.
Проведена стандартизация суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом по показателям: описание, подлинность, посторонние примеси, температура плавления, время полной деформации, средняя масса суппозитория и отклонения от нее, количественное определе-
Изучен срок годности суппозиториев.
Результаты. Проведенные исследования показали, что наибольшее количество дротаверина гидрохлорида высвобождается из суппозиториев, приготовленных на основах новата и КЖО, что составило 17,34% и 16,52% соответственно (рис. 1).
Время диализа, мин
—витепсоп —•— твердый жир масло какао новата
• ПЭГ400 —•— ПЭГ1500 )—КЖО
Рис. 1. Динамика высвобождения дротаверина гидрохлорида из суппозиториев в среду 4096 спирта этилового
При изучении влияния вспомогательных веществ (аэросила, лецитина, пропиленгликоля) установлено, что лекарственные вещества образуют гомогенную смесь только с основой новата при добавлении 2,5% лецитина. Таким образом, для приготовления суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом были выбраны основа новата и вспомогательное вещество - лецитин.
Методом хроматографии в тонком слое сорбента для идентификации дротаверина гидрохлорида и парацетамола выбрана оптимальная система растворителей: хлороформ-этанол 95% (8:2). Пластинки проявляли в УФ-свете (365 нм). Дротаверина гидрохлорид обнаруживали по го-
лубой флуоресценции, а парацетамол в виде темного пятна на фиолетовом фоне. Предел обнаружения составляет з мкг для обоих компонентов. Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1
Выбор системы растворителей
Система растворителей Состав
дротаверина парацетамола
Хлороформ -ацетон 1:1 0,006 0,53
Этанол 9596 — вода — 2596 раствор аммиака 25:3:0,25 0,1 0,05
Хлороформ — этанол 9596 8:2 0,81 о,6о
Хлороформ-н-бутанол 98:2 0 0,11
Бензол — этанол 9596 9:1 0,38 0,14
Хлорофом — ацетон — метанол-2596 раствор аммиака 10:10:3:1 0,86 0,61
При исследовании стабильности методом тонкослойной хроматографии установлено, что через 120 часов (5 суток) нагревания обнаружен продукт деструкции дротаверина гидрохлорида в виде флуоресцирующего пятна фиолетового цвета на желто-зеленом фоне М = 0,96. Через 168 часов (7 суток) обнаружено пятно продукта деструкции парацетамола в виде флуоресцирующего фиолетовым цветом пятна с М = 0,90 (рис. 2).
О 8 а °6 О о о о о о
1 2 3 4 5
Рис. 2. Хроматограмма смеси через 168 часов термического разложения:
1 - СО дротаверина гидрохлорида без термического разложения;
2 - СО парацетамола без термического разложения;
3 - смесь ингредиентов после термического разложения;
4 - дротаверина гидрохлорид после термического разложения;
5 - парацетамол после термического разложения;
а - продукт деструкции дротаверина гидрохлорида;
6 - продукт деструкции парацетамола.
Разработанная методика может быть использована для определения посторонних примесей в суппозиториях с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом.
Обсуждение результатов. Результаты определения количественного содержания дротаверина гидрохлорида в суппозиториях свидетельствует, что относительная погрешность не превышает ±2,29% (табл. 2).
Таблица 2
Результаты количественного определения дротаверина гидрохлорида в суппозиториях
Ах Асо Найдено,г Метрологические характеристики
0,423 0,430 0,03935 Х= 0,03962 5 = 0,000364 ^1=0,000353 ЛИ = 0;000&06 е=±2,2996
0,435 0,04046
0,437 0,04065
0,421 0,03916
0,422 0,03925
0,418 0,03888
Результаты анализа парацетамола в суппозиториях приведены в табл. 3.
Таблица 3
Результаты количественного определения парацетамола в суппозиториях
Ax Aco Найдено,г Метрологические характеристики
0,665 0,650 0,4869 X = 0,489Е S = 0,009877 ^-0,00403 ДН-0,0104 е=±2,12%
0,661 0,4830
0,668 0,5038
0,690 0,5054
0,665 0,4754
0,662 0,4846
Из табл. з следует, что относительная погрешность анализа парацетамола в суппозиториях не превышает ±2,12%.
Преимуществом разработанной методики является возможность количественного определения двух компонентов в одной навеске без их разделения.
В результате проведенной валидационной оценки разработанных методик анализа по критериям специфичность, линейность, прецизионность, правильность установлено, что все показатели удовлетворяют требованиям, предъявляемым материалами ICH.
Данные, полученные при стандартизации разработанной лекарственной формы, показали, что суппозитории по всем показателям качества: описание, подлинность, посторонние примеси, температура плавления, время полной деформации, средняя масса суппозитория и отклонения от нее, количественное определение - соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме.
Выводы.
1. Разработана технология и методики анализа суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом. Выбран состав основы и вспомогательное вещество.
2. Методом хроматографии в тонком слое сорбента разработаны условия идентификации дротаверина гидрохлорида и парацетамола и продуктов их разложения.
3. Установлена возможность количественного определения дротаверина гидрохлорида и парацетамола в суппозиториях методом спектрофотометрии.
4. Установлена стабильность ингредиентов в суппозиториях.
5. Проведена стандартизация суппозиториев и установлен срок их годности, который составил 2 года.
Литература
1. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. - 1б-е изд. перераб., испр. и доп. -М.: Новая волна, 2010. - С. 166, 410.
2. Степанова, Э.Ф. Разработка технологии и валидационная оценка методик анализа суппозиториев с кислотой глютаминовой / Э.Ф. Степанова, АЛО. Саенко, АЛО. Петров, И.Я. Куль // Научные ведомости Белгородского государственною университета. Сер. Медицина. Фармация. - 2011. - № 22(117), вып. 16/2. - С. 117-120.
3. Саенко, А.Ю. Химико-технологические исследования суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и глицином / А.Ю. Саенко, Э.Ф. Степанова, А.Ю. Петров, И.Я. Куль // Медико-социальная экология личности: состояние и перспективы : материалы X Междунар. конф., 6-7 апр. 2012 г. - Минск : БГУ, 2012. - С. 446-448.
4. Саенко, А.Ю. Разработка технологии суппозиториев с рибоксином / А.Ю. Саенко // Материалы IV междунар. молодежи, медиц. конгр. «Санкт-Петерб. науч. чтения - 2011», 7-9 дек. 2011 г. - СПб., 2011. - С. 81.
5. Саенко, А.Ю. Использование метода тонкослойной хроматографии в анализе суппозиториев с дротаверина гидрохлоридом и парацетамолом / А.Ю. Саенко, И.Я. Куль // Проблемы и перспективы современной науки : сб. науч. тр. - Томск, 2008. - Вып.1. - С. 141.
CHEMICAL-TECHNOLOGICAL RESEARCH OF SUPPOSITORIES WITH DROTAVERINE HYDROCHLORIDE AND PARACETAMOL
E.F. STEPANOVA1, A.U. PETROV
The technology of suppositories, containing drotaverine hydrochloride and paracetamol is developed. The method of an equilibrium dialysis O.N. DENISENKO1 through a seminontight membrane chooses an optimum basis and aux-
A.Y. SAENKO1,1.J. KOOL1 ihary substance
Techniques ot the qualitative analysis by a method thin-layer chro-Pyatigorsk branch ofSBEEHPE matography and quantitative definition by a method of spectrophotome-Volgograd State Medical University try are developed. The validation of techniques of the suppositories analysis is carried out. It is established, that suppositories on all indicators of Ekaterinburg Medical Academy quality correspond to the requirements shown to the given medicinal
form.
e-mail: [email protected]
Keywords: suppositories, drotaverine hydrochloride, paracetamol.
