CC BY
46
ТЕХНОЛОГИЯ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВ. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, ФАРМАКОГНОЗИЯ. ОРГАНИЗАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОРО ДЕЛА
DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2021.1.99
ХИМИЧЕСКИЙ СПОСОБ УТИЛИЗАЦИИ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ОТХОДОВ ГРУППЫ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
АВСЕЙКО М.В., ЯРАНЦЕВА Н.Д.
Белорусский государственный медицинский университет, г. Минск, Республика Беларусь
Вестник ВГМУ. - 2021. - Том 20, №1. - С. 99-110.
CHEMICAL METHOD FOR DISPOSAL OF PHARMACEUTICAL WASTE OF ANGIOTENSIN-CONVERTING-ENZYME INHIBITOR GROUP
AVSEIKO M.V., YARANTSEVA N.D.
Belarusian State Medical University, Minsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2021;20(1):99-110.
Резюме.
Цель исследования - разработка способа химического обезвреживания фармацевтических отходов, а также оценка его эффективности и экологической безопасности.
Материал и методы. В качестве образцов для апробации предлагаемого способа утилизации были использованы субстанции каптоприла, лизиноприла, эналаприла, периндоприла и рамиприла. Проведена химическая инактивация фармакофоров лекарственных средств. Экспериментально установлена структура полученных в ходе разрушения продуктов, а также доказана эффективность обезвреживания отходов методом спектроскопии гигантского комбинационного рассеяния. Токсичность исходных соединений, а также структур, полученных в ходе разрушения, определялась на основании расчета полулетальной дозы (LD50) для крыс при пероральном применении с использованием пакета программ для компьютерного моделирования GUSAR Rat acute toxity. Расчет коэффициента распределения в системе октанол-вода (logPow) для анализируемых веществ был осуществлён с использованием программы Molinspiration.
Результаты. После проведения реакций деструкции анализируемых субстанций на спектрах отсутствовали пики на частотах, характерных для функциональных групп, влияющих на фармакологическую активность, что подтверждает эффективность химического способа утилизации лекарственных средств. Экотоксикологические характеристики, такие как значение полулетальной дозы и коэффициент распределения в системе октанол-вода, продуктов деградации также имеют более благоприятные значения в сравнении с исходными веществами. Заключение. Доказана возможность применения химического способа для утилизации фармацевтических отходов группы лекарственных средств, ингибирующих ангиотензинпревращающий фермент.
Ключевые слова: фармацевтические отходы, утилизация, экологическая безопасность, каптоприл, лизиноприл, эналаприл, периндоприл, рамиприл.
Abstract.
Objectives. To develop a method for chemical neutralization of pharmaceutical waste, as well as to assess its effectiveness and environmental safety.
Material and methods. The substances of captopril, lisinopril, enalapril, perindopril and ramipril were used as samples for testing the proposed disposal method. The chemical inactivation of drugs pharmacophores was carried out. The structure of the products obtained in the course of destruction has been established experimentally, and the efficiency of waste neutralization has been proved by the instrumental method of analysis - giant Raman spectroscopy. The toxicity of the initial compounds, as well as the structures obtained during destruction was determined based on the calculation of the semi-lethal dose (LD50) for rats on oral administration using the GUSAR Rat acute toxity computer simulation software package. The calculation of the partition coefficient in the octanol-water system (logP ) for the analyzed substances was
VESTNIK VITEBSKOGO GOSUDARSTVENNOGO MEDITSINSKOGO UNIVERSITETA, 2021, VOL. 20, N1
carried out using the Molinspiration program.
Results. After carrying out the destruction reactions of the analyzed substances, there were no peaks in the spectra at frequencies characteristic of the carboxyl group, which confirms the effectiveness of the chemical method for disposing drugs. Ecotoxicological characteristics, such as the value of the semi-lethal dose and the partition coefficient in the octanol-water system, of degradation products also have more favorable values in comparison with the initial substances. Conclusions. The possibility to use the chemical method for the disposal of pharmaceutical waste of the drugs group inhibiting angiotensin-converting-enzyme has been proved.
Key words: pharmaceutical waste, disposal, environmental safety, captopril, lisinopril, enalapril, perindopril, ramipril.
Сердечно-сосудистые заболевания - одна из наиболее значимых причин смертности и ин-валидизации взрослого населения в мире. Вопросам профилактики и лечения данной группы заболеваний посвящены многочисленные научные исследования. Так, согласно «Всемирному атласу профилактики сердечно-сосудистых заболеваний», для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, под которой понимают профилактику рецидивов и осложнений у лиц с уже установленным диагнозом, рекомендовано применение ацетилсалициловой кислоты, бета-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревраща-ющего фермента (АПФ) и гиполипидемических средств. При этом установлено, что применение каждого из препаратов данной схемы уменьшает риск возникновения повторных эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний на 25%, в том числе у пациентов с сопутствующими патологиями [1]. Вышеизложенная информация объясняет широкий ассортимент средств для лечения сердечнососудистых заболеваний на мировом рынке. При этом среди лекарственных средств, применяемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, наибольший интерес с точки зрения экологической опасности и объемов образуемых фармацевтических отходов представляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, многие из которых отпускаются из аптеки без рецепта врача [2]. Установлено, что лекарственные средства именно этой фармакологической группы (особенно лизиноприл) обладают негативным экотоксикологическим воздействием на водные организмы в концентрациях, определяемых в поверхностных водах большинства европейских стран [3].
Целью настоящего исследования является разработка химического способа утилизации фармацевтических отходов лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающе-
го фермента. Используемый в настоящее время в Республике Беларусь метод обезвреживания фармацевтических отходов (пиролиз) сопровождается образованием диоксинов, способных вызывать ряд заболеваний, в том числе онкологических и иммунодефицитных, а установки для сжигания имеют высокую стоимость эксплуатации. Предлагаемый химический способ утилизации обеспечивает эффективность обезвреживания, экологическую безопасность и экономически выгоден.
Материал и методы
В качестве образцов для апробации способа химической утилизации фармацевтических отходов были использованы субстанции таких лекарственных средств (ЛС), обладающих способностью ингибировать ангиотензинпревраща-ющий фермент, как каптоприл, лизиноприл, эна-лаприл, периндоприл и рамиприл.
Согласно экологической классификации лекарственных средств, рассматриваемые субстанции характеризуются высокой экологической опасностью. Экологическая опасность определяется как совокупность неблагоприятных для окружающей среды свойств, присущих веществу, каждое из которых оценивается числовым коэффициентом от 0 до 3. Стойкость (persistence)
- способность противостоять разрушению в водной среде (в диапазоне от «0 - легко разрушается» до «3 - медленно разрушается или является потенциально стойким»). Биоаккумуляция (bioaccumulation) - способность накапливаться в органах и тканях живых организмов (в диапазоне от «0 - не подвержен биоаккумуляции» до «3
- обладает возможностью к биоаккумуляции»). Токсичность (toxicity) - способность лекарственных средств при попадании в живой организм поражать органы или приводить к его гибели (0 -
ВЕСТНИК ВИТЕБСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА, 2021, ТОМ 20, №1
низкая токсичность; 1 - умеренная токсичность; 2 - высокая токсичность; 3 - очень высокая токсичность). Экологическая опасность численно оценивается индексом РВТ, который рассчитывается как общая сумма числовых показателей стойкости (Р), биоаккумуляции (В) и токсичности (Т) и, соответственно, может принимать значение в интервале от 0 до 9. Так, для рамиприла значение индекса РВТ составляет 6, для капто-прила 4, для эналаприла и лизиноприла 3, то есть исследуемые вещества медленно разрушаются и являются потенциально стойкими в окружающей среде, а также способны аккумулироваться в биологических системах [3].
Структура фармакофора ингибиторов анги-отензинпревращающего фермента (АПФ) представлена на рисунке 1 [4].
Необходимо отметить, что молекулы изученных лекарственных веществ имеют в составе следующие обязательные составляющие:
- группа Х может быть представлена тиолами (Ж-СН2-), карбоксилатами
Рисунок 1 - Структура фармакофора ингибиторов АПФ.
(-СН(СООН)^Н-), фосфинатами (0=Р(0Н)=), необходима для связывания 2п2+ активного центра ангиотензинпревращающего фермента;
- в качестве радикала R могут присутствовать дополнительные гидрофобные циклы, влияющие на фармакокинетику и увеличивающие активность лекарственного средства;
- ^содержащий цикл, содержащий карбоксильную группу.
Примеры циклов отмечены на рисунке 2.
Нами предложен комплексный химический способ утилизации фармацевтических отходов лекарственных средств, основанный на дифференцированном использовании различных химических реакций в зависимости от строения фармакофора активной молекулы лекарственного вещества.
Поскольку АПФ является металлопротеи-назой цинка, в основе взаимодействия ангиотен-зинпревращающего фермента и его ингибиторов лежит реакция образования хелатных комплексов 2п2+, непосредственно участвующих в катализе гидролиза пептидов. При этом существенный вклад в связывание катионов металла вносит карбоксильная группа [5, 6]. Продукты разрушения ингибиторов АПФ, получаемые в результате проведения утилизации предлагаемым способом, не должны содержать функциональных групп, способных вступать в реакции комплексообразова-ния.
Экспериментально выбран способ инактивации фармакофора образцов субстанций ЛС из группы ингибиторов ангиотензинпревращающе-
осн3
Рисунок 2 - ^содержащие циклы в структуре фармакофора ингибиторов АПФ.
VESTNIK У1ГЕБ8КООО GOSUDARSTVENNOGO МЕЫТБТЫБКОвО иМУЕШТЕГЛ, 2021, УОЬ. 20, N1
Рисунок 3 - Инактивация фармакофора каптоприла.
Рисунок 4 - Получение продукта деградации лизиноприла.
го фермента, основанный на реакции декарбок-силирования 50% раствором Н2804 с нагреванием до 100°С.
Методика А (для каптоприла или лизиноприла): в колбу из термостабильного стекла помещали 10,0 мг субстанции, отвешенной на аналитических весах ОЬаш ЕХ124, затем добавляли 20,0 мл 50% серной кислоты и нагревали на электроплитке при 100°С в течение 10 мин.
Реакции деградации каптоприла и лизиноприла приведены на рисунках 3 и 4 соответственно.
С учетом структуры для инактивации про-лекарств (эналаприл, периндоприл, рамиприл) предварительно проводили гидролиз сложного эфира. Предварительный гидролиз сложного эфира пролекарств ингибиторов АПФ требует большего количества серной кислоты и длительности процесса нагревания [7, 8].
Методика Б (для эналаприла, периндопри-ла или рамиприла): в колбу из термостабильного стекла помещали 10,0 мг субстанции эналапри-ла, периндоприла или рамиприла, отвешенной на аналитических весах ОЬаш ЕХ124, добавляли 30,0 мл 50% серной кислоты и нагревали на электроплитке при 100°С в течение 15 мин.
Реакции деградации эналаприла, периндо-прила или рамиприла отражены на рисунках 5, 6, 7.
Установление химической структуры ве-
ществ, полученных в результате инактивации, а также оценку полноты обезвреживания фармацевтических отходов лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента осуществляли с использованием метода спектроскопии гигантского комбинационного рассеяния (ГКР) исходных и разрушенных по описанным методикам образцов субстанций. Измерения проводили на 3D-сканирующем конфокальном рамановском микроскопе Соп£Ыес NR500. Использовалась длина волны возбуждающего излучения 633 нм. В качестве подложек были использованы Ве18ЕЯ5 на основе наноструктур серебра и пористого кремния, изготовленные путём электрохимического травления пластин монокристаллического кремния с последующим химическим контактно-обменным осаждением серебра из водного раствора нитрата серебра [9].
Экологическую безопасность соединений, полученных после обезвреживания фармацевтических отходов лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента по предложенному способу, устанавливали путем определения токсичности исходных соединений, а также структур, полученных в ходе разрушения, на основании установления полулетальной дозы (LD50) для крыс при пероральном
ВЕСТНИК ВИТЕБСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА, 2021, ТОМ 20, №1
Рисунок 5 - Инактивация фармакофора эналаприла.
Рисунок 6 - Инактивация фармакофора периндоприла.
Рисунок 7 - Реакция химической деградации рамиприла.
применении с использованием пакета программ для компьютерного моделирования GUSAR Rat acute toxity [10].
Для веществ органической природы установлена корреляция между коэффициентом рас-
пределения в системе октанол-вода и способностью к накоплению в организмах гидробионтов [11]. Таким образом, коэффициент распределения может применяться в качестве основного параметра при оценке экотоксикологических рисков хи-
VESTNIK VITEBSKOGO GOSUDARSTVENNOGO MEDITSINSKOGO UNIVERSITETA, 2021, VOL. 20, N1
мических веществ для окружающей среды. Дополнительно был проведен расчет коэффициента распределения в системе октанол-вода (logPow) для анализируемых веществ с использованием программы Molinspiration [12].
Результаты
Спектр гигантского комбинационного рассеяния исходного образца субстанции каптопри-ла характеризовался максимумами пиков при следующих 6 частотах: 205 см-1, 428 см-1, 596 см-1, 803 см-1, 1093 см-1, 2573,68 см-1 (рис. 8).
На спектре образца разрушенной субстанции каптоприла (рис. 9) не выявлены характеристические для карбоксильной группы, являющейся основной в механизме действия препаратов
данной фармакологической группы, пики при 1093 см-1 и 2573,68 см-1, обладающие наибольшей интенсивностью [13]. Некоторое незначительное отклонение получаемых результатов со значениями, приводимыми в справочных материалах для нормальных спектров комбинационного рассеяния, объясняется взаимодействием карбоксильной группы определяемого вещества с металлом подложки, механизм такого взаимодействия полностью не изучен, но предполагаются ионные и координационные взаимодействия [14].
На поверхностно-усиленном рамановском спектре исходного образца субстанции эналапри-ла были зафиксированы максимумы 5 пиков при следующих частотах: 223 см-1, 437 см-1, 598 см-1, 1046 см-1, 2601 см-1 (рис. 10).
В то же время на спектре образца инакти-
(j
0
1
ш
X
I
I
S
Рисунок 8 - Спектр гигантского комбинационного рассеяния исходного образца субстанции каптоприла.
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
1 А
WI || 11 1 A 1
г--01 (О Iii
о
Tt со
(\J OJ <у>
о со со cd h-
00 со oû со ю со пл о)
« Tf
смю^сйшс^еэсолсодасм. .. . ■■з-т-соспсмч-ооососпсмг^со-г-см.
h- N О «3N T-CÛ^ Li) СО LO СО СО
- 00" Tfr О LO~ о" Ю ffl ffl OV" (N 1- oœ (DCÛ ОШ ЮО КО) Г-К Ю n V О (Û-d-rtT-0)S4)rJO(0(0«-^(»(Û(OON-iri т- C\l СО -d- Ю йк<в0)0)0т-мп
_ со _ 00
-t-i-ojcon-ojcor^locos-cololo г^-соскспт1-сососоаэт)-оосоооо ф en о г— от cd h- ю см со ^
■Îl0(Û(flS030)a)Or-T-(M0lTtTÎ-Lnifl!ÛK0ÛtN t-t-t-t-t-t-t-t-c\lfvic\jcncnfmcncmcncmcncn
Частота, см1
Рисунок 9 - Спектр гигантского комбинационного рассеяния инактивированного образца субстанции каптоприла.
СП
о о
о о о
го о о о
о ел о ел о о о о о о о о
32,335 116,577 200.136 283,021 365,24 446.8 527,71 607,978 687,609 766,613 844,996 922,766 999,929 1076,493 1152,464 1227,849 1302,655 1376,889 1450,556 1523,663 1596,217 1668,223 1739,688
1810.617 1881,017 1950,894 2020,252 2089,098 2157,437 2225,276
2292.618 2359,469 2425,836 2491,722 2557,134 2622,075 2686,551 2750,567 2814.128 2877,238 2939,903
та я
я о
я
Я
о и а та
У, Я о о н я о
о
я
Й а> Я
я №
Я; о Я
а>
та Я Я
рэ
Я и
о (я
ё я о
3
о о» та
8 с о:
О» О
н
ё с я я
ш
я
рэ
я
-105.697
-20.341
64.319
148.291
231.585
314.207
396.166
477.47
558.126
638.142
717,526
796.284
874.425
951.955
1028.881
1105.211
1180.95
1256.107
1330.686
1404.696
1478.141
1551.029
1623.367
1695.159
1766.411
1837.131
1907.324
1976.995
2046.151
2114.796
2182.937
2250.578
2317.726
2384.385
2450.561
л 2516.259
а> л 2581.484
ч о 2646.241
0> 2710.535
л 2774.37
2837,752
Интенсивность
М О) ^ СП О)
о о о о о о
о о о о о о
Интенсивность
та я
я о
я
I
о я
го
та ч
я
ч
н о
в
3
в
о\ я я
р5
с я о я я о >-1 о
та
й о
го »
Я
Я о
ё Й я о
3
о о» та
р5 со С р5
О» о н
с я я
и Я рэ
Й
Я Й р5
о
о
СП
о о
о о о
м о о о
о и л ^
О СП О СЛ
о о о о
о о о о
32,335 119,932
206.791 292,922 378,334 463,034 547,033 630,338 712,959 794,902 876,177
956.792 1036,754 1116,071 1194,751 1272,802
1350,23 1427,043 1503,249 1578,854 1653,865 1728,289 1802,134 1875,405 1948.109 2020,252 2091,841 2162,883 2233,383 2303,347 2372,781 2441,692 2510,085 2577,966 2645,34 2712,213 2778,59 2844,477 2909,879 2974.802
010010010010010 оооооооооо ооооооооооо
та я
я о
я
-й-та
о и о я я
Я; о
я
го
я
я
о
ё ь я о
3
о
о\ та
рэ
и
с
р:
о» о н
Р2
Я
с я я я
го та я
о я та я
Й рэ
а> л ч
о
н
В)
л 2
32.335 116,577 200.136 283.021 365.24 446.8 527,71 607.978 687.609 766,613 844.996 922.766 999.929 1076.493 1152.464 1227.849 1302.655 1376.889 1450.556 1523.663 1596,217 1668,223 1739.688
1810.617 1881.017 1950.894 2020,252 2089.098 2157.437 2225,276
2292.618 2359.469 2425.836 2491.722 2557.134 2622.075 2686.551 2750.567 2814.128 2877.238 2939.903
СП
о о о
та я
я о
я
о я
го та
я я
рэ
я
и Я та о
(Я
я о ч о о о» та
в
р:
Й Я и Я Я о
я
рэ
Л а> л н
о
н
В)
л 2
32.335 116,577 200.136 283.021 365.24 446.8 527,71 607.978 687,609 766.613 844.996 922,766 999.929 1076.493 1152.464 1227.849 1302.655 1376.889 1450.556 1523.663 1596,217 1668,223 1739.688
1810.617 1881.017 1950.894 2020,252 2089.098 2157.437 2225,276
2292.618 2359.469 2425.836 2491.722 2557.134 2622.075 2686.551 2750.567 2814.128 2877.238 2939.903
I— [
—^ —^ ГО ГО О О
О (Л О (Л О СП о
о о о о о о о
о о о о о о о
та о
я та
- 8
1 V!
5
, в
8
' X Л р о
: 3
• н р
и
о
о
о\
0
1 I
а р
§ ^
8 Р
Я 2
Й й
та 8
Я (Я О
о а р о\
о
й та
О р
» сЗ
О §
° о
со
8 ^ 4 П О!
ю 5' ч
8 8 й о 8 та 8
р 2
со
8 о
ё й 8 о
3
о
!о к
^ со
та
й 8 о а
' щ
' со 8 о
о » Й
-1
К» 8
8
8
° 8
(я
м та
8 р
й У
я с
р р
я о
« р а
1
8 $ »
Й ® х
^ й р
н 8 р
Й ° «
й 8= Н
Й ^ та
2 ^ 8
2 а о
8< I I
о 8 со
п
та «
чэ
8 8 р
о (я
ё 8 о
о
о
ю
О)
Е
й 8
со
-ё со
8 о
•а 8 та о
(я
ё й
8
1 й 8 о
о с\ 8
та «
я
-ё о\ о
I 8
р 8
№ 8 о
й (я к •§
ю о (я
р
8 8 о
8с
с та
р со
" §
о
я 8= Н
та
8 8 со
^ В
о
о ё ^
§ № о\ ^ 8 й
Н р 8 С 8 8 Й 8 со 8 8 о
та та
§ 8
8 Й Р
8 X
^ Я СТ\ О
2 8
О 3
о
о н
ё С 8 8
8 о
^_^ со
"§ 3 р §
о о о н
(Я со н о н
(Я
8 р
р § ^
» 8
я й
О р
3 3
8 Н
8 ^
-Эй
^ я 3 р а
5
11 1 со 8 I
Cd та я
g £ О и "в to
S S ё
m "
S* * g
I ti i
» Эв
0 и и та s о
S j i
" I °
« CD S
1 § s I «
CD ^ ÛJ
1 S 3
S h s m g W
Sfis 00«
д ¿3
2 о S
p ^ a
h ч о
ç S 3
И G
g о я St M о
О Й -ä u S о E й ti
►Sa Po §
бай
w 3 »
ti 3 о
а Е S
to и ^
ш ►о
►в- Р s S
M о
» й о g
s ^ «
й
§ Е
Cd р
а s
о №
§
•в
та я
ft Cd
M to
а та
s s
H g
я
M ft
о •в ft to я ft я w
ё
•в р
Е «
»
to
о н
8 S
¡I
« s р ft S а
Ê s to
Я
•в
Я §
H
о •в о яс
Ol H
я та
о й
р я
я ы
я и
V! ^
g Й
^ ft
а н
to р
Я и
Я tr
я я F
й to
и 0
to та
р и в<
0 Cd Я
ft to
та
я to
я 0
S u> Р
0
to ft и я § (J ►в*
я ►в*
р Я
я Я
та Я
ft ft
to ■ H
H
о л я я
H
о
s
я л , «
00 H
■ я
о ti
Я ft
3 о
о
я я
- 3
? О
л о
Cd g
я
о и
ъ ft
H р
а №
я g
§
я я ft я
и
я
о
я
о и № я w р о а со Й Р о
н э
Р о
я я
Я р
ft <*>
» 3
§ s
Я ft
2 Sc
я й
Е g
й ?
та
я «
о я
on
о я
ft
та
ti
я
ti
H
0 §
3 §
g
01
я
я
р
ß я о я я о
3
та
8 о ft to я
я
о
ё to я о
3
0
01
та
р
W ß а:
Ol о H а: я ß я я
та
р
g
я я та я
й р
Л О) л
л
s
М ^ Ф 00 о м ^ о о о о о о о оооооооо
Интенсивность
—^ —^ ГО ГО О О №0010010010 ОООООООО
ооооооооо
та я
я о
я
о
Я
а>
та
я я
рэ
Я и Я та о и
Я О
>-1 о о о» та
с
о:
О» О
н рэ Я С
я я я
а> та я я Й о
я
Р2
0> л н
о
н
В)
л 2
32.335 116,577 200.136 283.021 365.24 446.8 527,71 607.978 687.609 766,613 844.996 922.766 999.929 1076.493 1152.464 1227.849 1302.655 1376.889 1450.556 1523.663 1596,217 1668,223 1739.688
1810.617 1881.017 1950.894 2020,252 2089.098 2157.437 2225,276
2292.618 2359.469 2425.836 2491.722 2557.134 2622.075 2686.551 2750.567 2814.128 2877.238 2939.903
Ьэ Ьч п й й >ч
й й
а Й
п §
п
1 Ча
п
а
й §
й |
§
3
й й
Й §
Й ьо о ьо
в
VESTNIK У1ГЕБ8КООО GOSUDARSTVENNOGO МЕЫТБТЫБКОвО иМУЕШТЕГЛ, 2021, УОЬ. 20, N1
Рисунок 17 - Поверхностно-усиленный спектр неактивного продукта инактивации рамиприла.
Таблица 1 - Показатели токсичности для анализируемых лекарственных веществ, ингибирую-щих ангиотензинпревращающий фермент, и продуктов их инактивации
Вещество Rat 0га1 LD50 мг/кг
Каптоприл 708,400
Продукт инактивации каптоприла 1963,000
Эналаприл 1467,000
Продукт инактивации эналаприла 1856,000
Лизиноприл 1227,000
Продукт инактивации лизиноприла 4349,000
Периндоприл 1874,000
Продукт инактивации периндоприла 2188,000
Рамиприл 777,500
Продукт инактивации рамиприла 3375,000
ления в системе октанол-вода (^Рож) исходных молекул лекарственных веществ, ингибирующих ангиотензинпревращающий фермент, и продуктов их инактивации отражены в таблице 2.
Обсуждение
Специфическими частотами спектра гигантского комбинационного рассеяния для карбоксильных групп, входящих в структуру химических веществ, являются интервалы 1190-1075 см-1 и 3300-2500 см-1 [13]. Применение двух предложенных вариантов реакции разрушения лекарственных средств группы ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента 50% раствором И2804 с нагреванием до 100°С позволило изменить структуру фармакофора активной молекулы лекарственного вещества с разрушением карбоксильных групп, определяющих основную фармакологическую активность. В структуре спектров гигантского комбинационного рассеяния инак-
тивированных образцов субстанции капторила, эналаприла, лизиноприла, перидоприла и рами-прила выявлено отсутствие пиков с наибольшей интенсивностью частот 1046 см-1, 1096 см-1, 1050 см-1, 2574 см-1, 2576 см-1, 2578 см-1, 2601 см-1, 2609 см-1, соответствующих карбоксильным группам. Снижение интенсивности пика 1043 см-1 в образце инактивированной субстанции периндопри-ла объясняется совпадением положения пиков карбоксильной и первичной аминной группы в структуре лекарственного средства.
Проведенный анализ динамики изменения значений полулетальной дозы (LD50) исходных и разрушенных образцов исследуемых лекарственных средств позволил установить следующие закономерности. Отмечено увеличение показателя LD50 инактивированных образцах по сравнению с уровнем исходными молекулами всех исследуемых лекарственных средств, в том числе капто-рил в 2,8 раза, эналаприл в 1,3 раза, лизиноприл в 3,5 раза, перидоприл в 1,2 раза, рамиприл в 4,3
ВЕСТНИК ВИТЕБСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА, 2021, ТОМ 20, №1
Таблица 2 - Показатели коэффициента распределения в системе октанол-вода для анали-
зируемых лекарственных веществ, ингибирующих ангиотензинпревращающий фермент, и продуктов их инактивации
Вещество logPow
Каптоприл 1,13
Продукт инактивации каптоприла 1,09
Эналаприл 2,73
Продукт инактивации эналаприла 2,50
Лизиноприл 2,44
Продукт инактивации лизиноприла 2,01
Периндоприл 3,12
Продукт инактивации периндоприла 2,02
Рамиприл 2,90
Продукт инактивации рамиприла 2,00
раза, что указывает на значительное снижение токсичности полученных продуктов.
Снижение липофильности и способности к биоаккумуляции продуктов инактивации всех исследуемых образцов лекарственных веществ, ингибирующих ангиотензинпревращающий фермент, подтверждается отрицательной динамикой изменения величины коэффициента распределения в системе октанол-вода (logPow). Установлено уменьшение значения logP для капторила на 3,6%, эналаприла на 8,4%, лизиноприла на 17,6%, перидоприла на 35,3%, рамиприла на 33%.
Заключение
Проведенные исследования доказывают возможность применения химического способа утилизации фармацевтических отходов группы лекарственных средств, ингибирующих ангио-тензинпревращающий фермент.
Предложенный химический способ утилизации фармацевтических отходов лекарственных средств группы ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента с дифференцированным использованием различных химических реакций в зависимости от строения фармакофора активной молекулы лекарственного вещества обеспечивает эффективность обезвреживания и экологическую безопасность.
Научно обоснована целесообразность применения химического способа разрушения фармакофора с целью утилизации фармацевтических отходов группы ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента с образованием прогнозируемых инактивированных продуктов, обладающих низкой токсичностью и сниженной
способностью к аккумулированию в биологических системах.
Литература
1. Всемирный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними / под ред.: S. Mendis, P. Puska, B. Norrving ; Всемир. орг. здравоохранения. - Женева, 2013. - 155 с.
2. Об установлении перечня лекарственных средств, реализуемых без рецепта : постановление М-ва здравоохранения Респ. Беларусь, 10 апр. 2019 г, №№ 27 // Pravo.by [Электронный ресурс] : Нац. правовой Интернет-портал Респ. Беларусь / Нац. центр правовой информ. Респ. Беларусь.
- Режим доступа: https://pravo.by/document/?guid=12551& p0=W21934175&p1=1. - Дата доступа: 03.02.2021.
3. Pharmaceuticals and Environment [Electronic resource].
- Mode of access: https://www.janusinfo.se/environment. -Date of access: 03.02.2021.
4. Разработка методики моделирования взаимодействия биологически активных веществ с активным центром ангиотензин-превращающего фермента / А. А. Глушко [и др.] // Фармация и фармакология. - 2017. - Т. 5, № 5. - Р. 487-503.
5. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitory peptides: Chemical feature based pharmacophore generation / Z. Wang [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2011 Aug. - Vol. 46, N 8. - P. 3428-3433.
6. Characterization of domain-selective inhibitor binding in angiotensin-converting enzyme using a novel derivative of Lisinopril / J. M. Watermeyer [et al.] // Biochem. J. - 2010 Apr. - Vol. 428, N 1. - P. 67-74.
7. Tzakos, A. G. Domain-Selective Ligand-Binding Modes and Atomic Level Pharmacophore Refinement in Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) Inhibitors / A. G. Tzakos, I. P. Gerothanassis // Chembiochem. - 2005 Jun. - Vol. 6, N 6. - P. 1089-1103.
8. Structure-Based Pharmacophore Design and Virtual Screening for Novel Angiotensin Converting Enzyme 2 Inhibitors / M. Rella [et al.] // J. Chem. Inf. Model. - 2006 Mar-Apr. - Vol. 46, N 2. - Р. 708-716.
9. Progress in the development of SERS-active substrates based
VESTNIK VITEBSKOGO GOSUDARSTVENNOGO MEDITSINSKOGO UNIVERSITETA, 2021, VOL. 20, N1
on metal-coated porous silicon / H. V Bandarenka [ et al.] // Materials (Basel). - 2018 May. - Vol. 11, N 5. - P. 852.
10. GusarOnline [Electronic resource]. - Mode of access: http:// www.way2drug.com/gusar/acutoxpredict.html. - Date of access: 03.02.2021.
11. Андреева, Е. П. Расчет липофильности органических соединений на основе структурного сходства и молекулярных физико-химических дескрипторов / Е. П. Андреева, О. А. Раевский // Хим.-фармацевт. журн. - 2009. - Т. 43, № 5. - С. 28-32.
12. Molinspiration Cheminformatics [Electronic resource], -Mode of access: https://www.molinspiration.com/. - Date of access: 03.02.2021.
13. Socrates, G. Infrared and Raman characteristic group frequencies: tables and charts / G. Socrates. - London, England : John Wiley & Sons Ltd, 2001. - 362 p.
14. Xi, W. Promoting Intra- and Intermolecular Interactions in Surface-Enhanced Raman Scattering / W. Xi, B. K. Shrestha, A. J. Haes // Anal. Chem. - 2018 Jan. - Vol. 90, N 1. - P. 128-143.
Поступила 29.10.2020 г.
Принята в печать 15.02.2021 г.
References
1. Mendis S, Puska P, Norrving B, red; Vsemir org zdravookhraneniia. World Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Geneva, Switzerland; 2013. 155 p. (In Russ.)
2. On establishing a list of medicines sold without a prescription: postanovlenie M-va zdravookhraneniia Resp Belarus', 10 apr 2019 g, № 27. Nats tsentr pravovoi inform. Resp. Belarus'. Pravo.by [Elektronnyi resurs]: Nats pravovoi Internet-portal Resp Belarus'. Rezhim dostupa: https://pravo.by/document/?gu id=12551&p0=W21934175&p1=1. Data dostupa: 03.02.2021. (In Russ.)
3. Pharmaceuticals and Environment. Available from: https:// www.janusinfo.se/environment. [Accessed 03th Fev 2021].
4. Glushko AA, Chiryapkin AS, Chiryapkin VS, Murtuzalieva AM, Polkovnikova YuA. Development of a technique for modeling the interaction of biologically active substances with the active center of an angiotensin-converting enzyme. Farmatsiia Farmakologiia. 2017;5(5):487-503. (In Russ.)
5. Wang Z, Zhang S, Jin H, Wang W, Huo J, Zhou L, et al. Angiotensin-I-converting enzyme inhibitory peptides: Chemical feature based pharmacophore generation. Eur J Med Chem. 2011 Aug;46(8):3428-33. doi: 10.1016/j.ejmech.2011.05.007
6. Watermeyer JM, Kroger WL, O'Neill HG, Sewell BT, Sturrock ED. Characterization of domain-selective inhibitor binding in angiotensin-converting enzyme using a novel derivative of Lisinopril. Biochem J. 2010 Apr;428(1):67-74. doi: 10.1042/ BJ20100056.
7. Tzakos AG, Gerothanassis IP. Domain-Selective Ligand-Binding Modes and Atomic Level Pharmacophore Refinement in Angiotensin I Converting Enzyme (ACE) Inhibitors. Chembiochem. 2005 Jun;6(6):1089-103. doi: 10.1002/ cbic.200400386
8. Rella M, Rushworth CA, Guy JL, Turner AJ, Langer T, Jackson RM. Structure-Based Pharmacophore Design and Virtual Screening for Novel Angiotensin Converting Enzyme 2 Inhibitors. J Chem Inf Model. 2006 Mar-Apr;46(2): 708-16. doi: 10.1021/ci0503614
9. Bandarenka HV, Girel KV, Zavatski SA, Panarin A, Terekhov SN. Progress in the development of SERS-active substrates based on metal-coated porous silicon. Materials (Basel). 2018 May 21;11(5):852. doi: 10.3390/ma11050852
10. GusarOnline. Available from: http://www.way2drug.com/gusar/ acutoxpredicthtml. [Accessed 03th Fev 2021].
11. Andreeva EP, Raevskiy OA. Calculation of lipophilicity of organic compounds based on structural similarity and molecular physicochemical descriptors. Khim-Farmatsevt Zhurn. 2009;43(5):28-32. (In Russ.)
12. Molinspiration Cheminformatics. Available from: https://www. molinspiration.com/. [Accessed 03th Fev 2021].
13. Socrates G. Infrared and Raman characteristic group frequencies: tables and charts. London; England: John Wiley & Sons Ltd; 2001. 362 p.
14. Xi W, Shrestha BK, Haes AJ. Promoting Intra- and Intermolecular Interactions in Surface-Enhanced Raman Scattering. Anal Chem. 2018 Jan;90(1):128-143. doi: 10.1021/ acs.analchem.7b04225
Submitted 29.10.2020 Accepted 15.02.2021
Сведения об авторах:
Авсейко М.В. - старший преподаватель кафедры фармацевтической химии, Белорусский государственный медицинский университет;
Яранцева Н.Д. - к.ф.н., доцент, заведующая кафедрой фармацевтической химии, Белорусский государственный медицинский университет. Information about authors:
Avseiko M.V. - senior lecturer of the Chair of Pharmaceutical Chemistry, Belarusian State Medical University; Yarantseva N.D. - Candidate of Pharmaceutical Sciences, associate professor, head of the Chair of Pharmaceutical Chemistry, Belarusian State Medical University.
Адрес для корреспонденции: Республика Беларусь, 220116, г. Минск, пр. Дзержинского, 83, Белорусский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии. E-mail: YarantsevaND@bsmu.by - Наталья Дмитриевна Яранцева.
Correspondence address: Republic of Belarus, 220116, Minsk, 83 Dzerzhinskogo ave., Belarusian State Medical University, Chair of Pharmaceutical Chemistry. E-mail: YarantsevaND@bsmu.by - Natalia D. Yarantseva.
