ХАРАКТЕРИСТИКА ШТАММОВ ESCHERICHIA COLI, ВЫДЕЛЕННЫХ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ И ХРОНИЧЕСКОМ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 79.842.11: 616.346.2-002: 616.348-002 DOI: 10.24412/1999-6780-2020-4-66-71

ХАРАКТЕРИСТИКА ШТАММОВ ESCHERICHIA COII, ВЫДЕЛЕННЫХ ПРИ ОСТРОМ АППЕНДИЦИТЕ И ХРОНИЧЕСКОМ ЯЗВЕННОМ КОЛИТЕ

1'3Макарова М.А. (с.н.с., ассистент кафедры)*,

Круглов Е.Е. (ассистент кафедры), 1Матвеева З.Н. (в.н.с.), 43верякина Н.Н. (зав. лаб.),

3Кафтырева Л.А. (зав. лаб., профессор кафедры)

1 НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (лаборатория идентификации патогенов), Санкт-Петербург;

Самарский государственный медицинский университет (кафедра общей и молекулярной биологии), Самара;

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (кафедра медицинской микробиологии), Санкт-Петербург; 4Центр гигиены и эпидемиологии, Санкт-Петербург, Россия

Изучены факторы вирулентности, чувствительность к антимикробным препаратам (АМП) и принадлежность к филогенетическим группам 152 штаммов Escherichia coli: 65 - выделенные при острых аппендицитах и 87 - язвенных колитах (ЯК). Изоляты по ферментативным свойствам принадлежали к типичным лакто-зоположительным Е. coli и относились к 4 основным фи-логруппам (A, Bl, В2, D). Гены вирулентности ЕхРЕС (fimH, pap, sfa, hlyA, cnf, iutA, afa) содержали 96,9% (OA) и 89,7% (ЯК) штаммов. Каждый второй штамм имел от двух до семи генов вирулентности. Штаммы, резистентные к цефалоспоринам расширенного спектра (ЦРС) и продуцирующие БИРС, достоверно чаще принадлежали к филогенетической группе В2, сохраняли чувствительность к карбапенемам (меропенему) и аминогликозидам.

Ключевые слова: Escherichia coli, аппендицит, язвенный колит, резистентность к антибиотикам, гены вирулентности

CHARACTERISTICS OF ESCHERICH-IA COII STRAINS ISOLATED IN ACUTE APPENDICITIS AND ULCERATIVE COLITIS

1'3Makarova M. A. (senior scientific researcher, assistant of the department), 2Kruglov E.E. (assistant of the department), 1Matveeva Z.N. (leading scientific researcher), 1,3Kaftyreva L. A. (head of laboratory, professor of the department), "Zverykina N.N. (head of laboratory)

* Контактное лицо: Макарова Мария Александровна, e-mail: makmaria@mail.ru

1 Pasteur Research Institute of Epidemiology and Microbiology (Laboratory of Identification of Pathogens and Enteric Infections), St. Petersburg; 2Samara State Medical University (Department of General and Molecular Biology), Samara; Northwestern State Medical University named after I.I. Mechnikov (Department of Medical Microbiology), St. Petersburg; 4Center for Hygiene and Epidemiology, St. Petersburg, Russia

Virulence factors, antimicrobial susceptibility, and belonging to phylogenetic groups of 152 strains of Escherichia coli: 65 — isolated from acute appendicitis (AA) and 87 — ulcerative colitis (UC) have been studied. According to then-enzymatic properties, the isolates belonged to typical lactose-positive E. coli and pertained to 4 main phylogenetic groups (A, Bl, B2, D). The virulence genes of ExPEC (fimH, pap, sfa, hlyA, cnf iutA, afa) contained 96,9% (AA) and 89,7% (UC) of the strains. Every second strain had from two to seven virulence genes. Resistant strains to extended-spectrum cephalosporins (ESC) and produced ESBL more likely belonged to the phylogenetic group B2. All strains were susceptibility to car-bapenems (meropenem) and aminoglycosides.

Key words: Escherichia coli, appendicitis, ulcerative colitis, resistance, virulence genes

ВВЕДЕНИЕ

Известно, что патогенные Escherichia coli различаются по наличию специфических факторов вирулентности, делающих возможной реализацию инфекционного процесса в организме человека, и этим отличаются от E. coli — представителей нормобиоты кишечника. E. coli, вызывающие инфекции внеки-шечной локализации (внекишечные патогенные Е. coli - ЕхРЕС), характеризуются широким спектром факторов вирулентности, включая адгезины, токсины, сидерофоры, капсулы и инвазины, которые кодируются генами, расположенными на островах пато-генности (PAI), плазмидах, мобильных генетических элементах. Такие штаммы могут вызвать патологический процесс практически каждого органа или системы [1, 2]. Часто возникают инфекции мочевыводя-щих путей, бактериемии, сепсис, пневмонии, гнойно-воспалительные инфекции брюшной полости и мягких тканей [3]. Не исключена роль облигатных представителей микробиоты кишечника при острых и хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в инициации и поддержании патологического воспалительного процесса, а также язвенно-некротических реакций [4]. Наиболее частым возбудителем абдоминальных инфекций и осложнений у больных хирургического профиля является E. coli [5]. Генетическое разнообразие E. coli, наличие специфических генов вирулентности позволяют предположить этиологическую значимость этих микроорганизмов в развитии ЯК [4].

Цель исследования — изучение генов вирулентности и чувствительности к антимикробным препаратам штаммов Escherichia coli, выделенных при остром аппендиците и хроническом язвенном колите.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучены 152 клинических изолята Е. coli, выделенные из проб перитонеальной жидкости (65) и би-оптатов язвенной поверхности (87) от госпитализированных больных с острым аппендицитом (OA) и гистологически подтвержденным диагнозом «язвенный колит» (ЯК), на основании стандартных протоколов обследования пациентов [6]. Маркеры вирулентности патогенных Е. coli (возбудителей диарей и внекишечных заболеваний — DEC и ЕхРЕС) выявляли молекулярными методами, которые включали поли-меразную цепную реакцию (ПЦР) с гибридизацион-но-флуоресцентной (ПЦР-РВ) и с электрофоретиче-ской детекцией продуктов амплификации (ПЦР-ЭФ). Детекцию генов, кодирующих факторы вирулентности DEC, проводили методом ПЦР-РВ с набором реагентов «АмплиСенс® Эшерихиозы-FL» (ФБУН Центральный НИИ эпидемиологии, Россия). Амплификацию генов ЕхРЕС, кодирующих продукцию адгези-нов (JimH, sfa, afa, pap), токсинов (hlyA, enf), сидеро-форов (iiitA), генов ß-лактамаз и определяющих филогенетическую группу штаммов, осуществляли в ПЦР-ЭФ [7-9]. Продукты амплификации анализировали путем электрофоретического разделения в горизонтальном 2% агарозном геле, окрашенном бромистым этидием. Синтез ПЦР-праймеров выполнен ЗАО «Евроген» (Россия). Экстракцию ДНК проводили набором «InstaGene^^Matrix» (Bio-Rad, США). В качестве маркеров молекулярного веса использовали GeneRuler 100 bp DNA Ladder (Fermentas, Литва). Положительными контролями служили штаммы Е. coli J96 (fimH, pap, sfa, hlyA, enf, iutA) и E. coli KS52 (afa); отрицательным — E. coli

Hb 101 .Чувствительность к 14 антимикробным препаратам (АМП) шести функциональных групп — бета-лактамам (ампициллину, амоксиклаву, цефтазидиму, цефотаксиму, цефепиму, меропенему), аминоглико-зидам (гентамицину, амикацину), хинолонам (нали-диксовой кислоте, ципрофлоксацину), тетрациклину, хлорамфениколу, триметоприм сульфаметоксазолу (ко-тримоксазол) и нитрофурантоину определяли диско-диффузионным методом с применением дисков и агара Мюллера-Хинтон (Oxoid, Великобритания). Результаты интерпретировали согласно Клиническим рекомендациям 2018 г. [10]. Для выявления продукции БЛРС (ß-лактамазы расширенного спектра) использовали метод «двойных дисков» с цефта-зидимом, цефотаксимом, цефепимом и амоксиклавом [11]. В соответствии с международными критериями, к фенотипу множественной резистентности (MDR) отнесены штаммы, устойчивые к трем категориям АМП, включая продуцентов БЛРС [12].

Статистическую обработку результатов осуществляли методом оценки различий средних величин (точный критерий Фишера). Статистически зна-

чимыми считали различия при доверительном интервале 95% (р<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

При сравнительном анализе биологических свойств Е. coli, выделенных при острых (ОА) и хронических (ЯК) заболеваниях кишечника, установлено, что по наличию генов вирулентности, резистентности к АМП и филогенетической принадлежности штаммы не имели различий. По ферментативным свойствам штаммы принадлежали к типичным лакто-зоположительным Е. coli, относились к четырем основным филогенетическим группам (А, Bl, В2, D). Статистически значимо чаще (р<0,05) Е. coli, выявленные при ОФА, относились к филогруппе В2 (40,0%), по сравнению со штаммами, выделенными при ЯК (17,2%). (табл. 1).

Таблица 1

Филогенетические группы Е. coli, выделенных при остром

аппендиците и язвенном колите

Фило-гене- о. аппендицит язвенный колит

тиче- Р

ская абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ

группа

А 21 32,3 21,2-45,1 42 48,3 37,4-59,3 >0,05

В1 2 3,1 0,4-10,7 10 11,5 5,6-20,1 >0,05

В2 26 40,0 28,0-52,9 15 17,2 10,0-26,8 <0,05

D 16 24,6 16,0-38,5 22 25,3 16,6-35,7 >0,05

Гены вирулентности диареегенных Е. coli - возбудителей острых кишечных инфекций (ОКИ) были обнаружены у одного штамма, выделенного при ЯК, который принадлежал к новой патогруппе DEC — эн-тероаггрегативные Е. coli (EAgEC), вызывающие диарейные заболевания детей и взрослых [13, 14]. EAgEC характеризуются специфическим феноменом аггрегационной адгезии к эпителиальным клеткам в виде «сложенной кирпичной кладки». Исследования, проведённые в странах Северной и Южной Америки, Персидского залива, Азии, Африки, Восточной Европы и России, показали, что EAgEC чаще, чем другие бактериальные патогены (Campylobacter spp., Salmonella enterica) являются причиной диарей у детей [15, 16]. EAgEC-инфекция относится к антропонозам, ее резервуаром и источником является человек — бессимптомный носитель этого возбудителя.

Гены вирулентности ЕхРЕС содержали 96,9% штаммов, выделенных при OA, и 89,7% — при ЯК. Гены адгезии fimH (фимбрии 1 типа), pap (структурная субъединица пиелонефрит-ассоциированных пи-лей), sfa (S-фимбрии), afa (афимбриальные адгезины) обнаруживали с разной частотой без значимых различий (р>0,05) в штаммах Е. coli, выявленных при острых и хронических заболеваниях кишечника. Ген fimH значимо чаще (р<0,05) присутствовал в изолятах

ОФА (87,7%) и ЯК (78,2%) по сравнению с другими генами адгезии (pap, sfa, afa).

Кодирующий продукцию а-гемолизина ген ЫуА в два раза чаще отмечали в штаммах, выделенных при ЯК (17,2%), по сравнению с OA (9,2%). В штаммах Е. coli, изолированных при ЯК (29,2%), значимо чаще (р<0,05) присутствовал ген, ответственный за синтез цитонекротического фактора (с/?/); в штаммах, выделенных при OA (53,8%), значимо чаще присутствовал ген, кодирующий синтез аэробактина (iutA) (табл. 2).

Таблица 2

Гены вирулентности штаммов Е. coli, выделенных при остром аппендиците и язвенном колите

По набору генов ЕхРЕС в штаммах Е. coli, выделенных при ЯК, выявлены 24 индивидуальных спектра вирулентности, включающих от одного до семи генов, в штаммах ОА — 16 спектров (от одного до шести генов). Из них семь спектров вирулентности, включающих один ген (fimH), два гена (fimH+pap, fimH+afa, fimH+hlyA), три гена (fimH+pap+afa, fimH+pap+iut) и четыре гена (JimH+pap+cnf+iut) без значимых различий (р>0,05), обнаружили в штаммах Е. coli, выделенных при острых и хронических заболеваниях кишечника (табл. 3).

Таблица 3

Генотипы вирулентности штаммов Е. coli, выделенных при остром аппендиците и язвенном колите

ПтН+ЫуА* 2 3,1 0,4-10,7 1 1,1 0-6,2

ЯтН+Ы - - - 8 9,2 4,1-17,3

ЯтН+МА 20 30,8 19,9-43,5 - - -

рар+а{а - - - 2 2,3 0,3-8,1

pаp+sfа - - - 3 3,4 0,7-9,8

3 гена вирулентности 11 16,9 8,8-28,3 10 11,5 6,7-20,1

ЯтН+рар+а(а* 1 1,5 0-8,3 1 1,1 0-6,2

ЯтН+рар+з(а - - - 6 6,9 2,6-14,4

ЯтН+рар+Ыу 1 1,5 0-8,3 - - -

ЯтН+рар+Ы 3 4,6 0,9-12,9 - - -

ЯтН+рар+МА* 4 6,2 1,7-15,0 1 1,1 0-6,2

йтН+а!а+Ш 2 3,1 0,4-10,7 - - -

йтН+Ыу+сМ - - - 2 2,3 0,3-8,1

4 гена вирулентности 3 4,6 0,9-12,9 8 9,2 4,1-17,3

ЯтН+рар+а(а+'ш1А - - - 1 1,1 0-6,2

ИтН+рар+з(а+сп! 2 3,1 0,4-10,7 - - -

fimH+pаp+sfа+iutA - - - 1 1,1 0-6,2

ЯтН+рар+сМ+МА* 1 1,5 0-8,3 1 1,1 0-6,2

fimH+afa+hly+cnf - - - 1 1,1 0-6,2

ЯтН+Ыу+сМ+МА - - - 4 4,6 1,3-11,4

5 генов вирулентности 2 3,1 0,4-10,7 7 8,0 3,3-15,9

f¡mH+pap+sfa+hly+ сп1 1 1,5 0-8,3 - - -

ЯтН+рар+з!а+сп!+ ЫА - - - 2 2,3 0,3-8,1

ЯтН+рар+Ыу+сп(+ ЫА 1 1,5 0-8,3 5 5,7 1,9-12,9

6 генов вирулентности 1 1,5 0-8,3 1 1,1 0-6,2

f¡mH+pap+sfa+hly+ с^+ЫА 1 1,5 0-8,3 1 1,1 0-6,2

7 генов вирулентности - - - 3 3,4 0,7-9,8

fimH+pap+afa+sfa+ /Ыу+С^+Ш - - - 3 3,4 0,7-9,8

* - спектры вирулентности штаммов, выделенных при ОА и ЯК

В соответствии с критериями [17], к истинным возбудителям ЕхРЕС (наличие двух и более генов вирулентности) отнесены 50 (64,1%) штаммов, выявленных при ЯК, и 46 (73,0%) - при О А.

Девять (10,3%) штаммов и два (3,1%), выделенные при ЯК и ОА соответственно, не имели искомых генов вирулентности ЕхРЕС и были расценены нами как представители нормобиоты.

Острый аппендицит — наиболее частое хирургическим заболевание, на долю которого в современной гастроэнтерологии и хирургии приходится около 90%. Несмотря на достижения в области диагностики и совершенствование хирургических методов лечения, послеоперационные осложнения составляют 5-9%, летальность - 0,1-0,3%. Известным осложнением аппендэктомий является развитие послеоперационных внутрибрюшных абсцессов и перитонита. Адекватная антибактериальная терапия наряду с хирургическим вмешательством — важнейший компонент ле-

Гены, кодирующие факторы вирулентности острый аппендицит язвенный колит

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ

Отсутствуют гены ЕхРЕС 2 3,1 0,4-10,7 9 10,3 4,8-18,7

Присутствуют гены ЕхРЕС 63 96,9 89,3-99,6 78 89,7 81,3-95,2

1 ген вирулентности 17 26,2 16,0-38,5 28 32,2 22,6-43,1

fimH* 11 16,9 8,8-28,3 23 26,4 17,6-37,0

pap - - - 2 2,3 0,3-8,1

sfa - - - 2 2,3 0,3-8,1

cnf - - - 1 1,1 0-6,2

iutA 6 9,2 3,5-19,0 - - -

2 гена вирулентности 29 44,6 32,3-57,5 21 24,1 15,6-34,5

fimH+pap* 2 3,1 0,4-10,7 5 5,7 1,9-12,9

fimH+afa* 5 7,7 2,5-17,1 1 1,1 0-6,2

fimH+sfa - - - 1 1,1 0-6,2

Ген вирулентности острый аппендицит язвенный колит Р

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ

fimH 57 87,7 77,2-94,5 68 78,2 68,0-86,3 >0,05

pap 17 26,2 16,0-38,5 32 36,8 26,7-47,8 >0,05

afa 8 12,3 5,5-22,8 5 5,7 1,9-12,9 >0,05

sfa 4 6,2 1,7-15,0 18 20,7 12,8-30,7 >0,05

ЫуА 6 9,2 3,5-19,0 15 17,2 10,0-26,8 >0,05

cnf 7 10,8 4,4-19,9 26 29,9 20,5-40,7 <0,05

iutA 35 53,8 41,0-66,3 17 19,5 11,8-29,4 <0,05

чения осложненных и неосложненных ОА, а результаты микробиологического исследования — основа целенаправленного режима антибактериальной терапии |5, 18J.

В Европейском консенсусе ЕССО по диагностике и лечению ЯК представлены рекомендации по использованию АМП при всех тяжелых атаках ЯК, протекающих с фебрильной температурой. Назначение АМП при ЯК является эффективной профилактикой септических осложнений и развития токсической ди-латации ободочной кишки. В качестве препаратов первой линии применяют комбинации фторхиноло-нов с метронидазолом, в качестве второй линии — карбапенемы [19].

Чувствительными ко всем тестируемым АМП были восемь (12,3%) штаммов, выделенных при ОА, и семь (8,0%) - при ЯК. Высокие доли чувствительности штаммов Е. coli, изолированных при острых и хронических заболеваниях кишечника, отмечены к меропенему (100%), нитрофурантоину (100%/87,4%) и амикацину (96,9%/95,4%) соответственно (табл. 4).

Таблица 4

Резистентность к антибиотикам штаммов Е. coli, выделенных при остром аппендиците и язвенном колите

Устойчивость к ß-лактамам была наиболее выражена к аминопенициллинам — 62,9% Е. coli, выделенных при ОА, и 75,9% - при ЯК. Резистентность к амоксиклаву отмечена у 1/3 штаммов, выявленных при ОА и ЯК. Чувствительность к цефалоспоринам (ЦРС) III-IV поколения (цефтазидим, цефотаксим, цефепим) сохраняли около 70% изученных штаммов. Положительный тест с клавулановой кислотой установлен у всех резистентных к ЦРС штаммов, что указывало на продукцию БЛРС.

MDR-фенотипом характеризовались 78,5% штаммов, выделенных при ОА, из них продуцентами БЛРС были 49,0%. В геномах штаммов ОА обнаружены гены ß-лактамаз молекулярного класса А (ТЕМ, SHV, СТХ-М), статистически значимо чаще

- Ыастх-м (78,9%), по сравнению с генами ЫатЕМ (31,6%) и 6/flsHv (5,3%). При ЯК 81,3% штаммов характеризовались MDR-фенотипом, из них продуцентами БЛРС были 69,2%. В геномах Е. coli при ЯК выявлены гены ß-лактамаз двух молекулярных классов А и D (ТЕМ, SHV, СТХ-М и ОХА), статистически значимо чаще выделяли гены ЫаСТХ-м (55,6%) и blaslw (55,6%) по сравнению с 6/йтем (24,4%) и Ыа0хА (26,7%).

Резистентность к группе хинолонов (налидиксо-вая кислота) и фторхинолонов (ципрофлоксацин) в штаммах сравниваемых групп значимо выше была при ОА (61,6/64,5) по сравнению с ЯК (31,0/33,3).

Резистентность к группе аминогликозидов II (гентамицин) и III (амикацин) поколений отмечали в штаммах сравниваемых групп. Достоверные различия в частоте резистентных штаммов отсутствовали, значимые различия фармакодинамического преимущества выявлены у амикацина по сравнению с гентамицином: при ОА (3,1% и 38,5%) и при ЯК (4,6% и 46,0%).

При тестировании к препаратам других классов установлено, что штаммы Е. coli, выделенные при ЯК, чаще были резистентны к тетрациклину (79,3%) и хлорамфениколу (35,6) по сравнению со штаммами, выявленными при ОА — 50,8 % и 6,2% соответственно.

Использование антимикробной терапии является оправданным в периоды обострения заболевания ЯК либо при развитии осложнений при ОА. Колонизация пораженных участков кишечника резистентными к АМП бактериями, входящими в кишечную микро-биоту, может приводить к неэффективности проводимой антимикробной терапии. Для получения достоверных данных об этиологии ЯК и роли представителей микробиоты кишечника в патогенезе воспаления толстого кишечника требуется проведение дальнейших исследований. Особенно это становится актуальным в связи с широким распространением среди больных ЯК грамотрицательных бактерий с фенотипом множественной резистентности к АМП, продуцирующих БЛРС.

ВЫВОДЫ

1. Штаммы Е. coli, выделенные при острых аппендицитах и хронических язвенных колитах, содержали комплекс генов вирулентности, что позволяет отнести их к патогенным Е. coli, способным вызывать гнойно-воспалительные заболевания кишечника.

2. Штаммы Е. coli характеризовались множественной устойчивостью к антимикробным препаратам разных групп. Резистентность к ß-лактамным АМП обусловлена продукцией БЛРС разных молекулярных классов, значимо чаще генетического семейства СТХ-М — глобально распространенного в популяции грамотрицательных бактерий.

Антимикробный препарат ост рый аппендицит язвенный колит

абс. % 95% ДИ абс. % 95% ДИ

ампициллин 45 69,2 56,6-80,1 66 75,9 65,5-84,4

амоксиклав 23 35,4 23,9-48,2 31 35,6 25,7-46,6

цефтазидим 20 30,8 18,6-41,8 24 27,6 18,5-38,2

цефотаксим 22 33,8 22,6-46,7 28 32,2 22,6-43,1

цефепим 22 33,8 22,6-46,7 28 32,2 22,6-43,1

меропенем 0 0 0-5,5 0 0 0-4,2

налидиксовая кислота 40 61,5 48,6-73,4 27 31,0 21,6-41,9

ципрофлоксацин 42 64,6 51,8-76,1 29 33,3 23,6-44,3

гентамицин 25 38,5 26,7-51,4 40 46,0 35,2-57,0

амикацин 2 3,1 0,4-10,7 4 4,6 1,3-11,4

тетрациклин 33 50,8 38,1-63,4 69 79,3 69,3-87,3

хлорамфеникол 4 6,2 1,7-15,0 31 35,6 25,7-46,6

3. При назначении антимикробной терапии необходимо учитывать тенденции развития резистентности в популяции Е. coli - возбудителей острых и хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

4. Профилактика осложнений и рецидивов заболеваний желудочно-кишечного тракта должна включать меры, направленные на коррекцию нормобиоты

кишечника, — снижение доли облигатных Е. coli, способных к реализации патогенного потенциала и нарушению барьерных функций эпителия кишечни-

5. Впервые у пациента с язвенным колитом из биоптата выделен штамм EAgEC - возбудитель острых и хронических диарейных заболеваний.

ЛИТЕРАТУРА

1. Erjavec M.S., Zgur-Bertok D. Virulence potential for extraintestinal infections among commensal Escherichia coli isolated from healthy humans - the Trojan horse within our gut. FEMS Microbiol Lett. 2015; 362 (5): fiiu061. doi: 10.1093/femsle/fnu061.

2. Johnson J.R., Russo T.A. Molecular epidemiology of extraintestinal pathogenic Escherichia coli. EcoSal Plus. 2018; 8 (1): 29667573. doi: 10.1128/ecosalplus.ESP-0004-2017.

3. Dale A.P., Woodford N. Extra-intestinal pathogenic Escherichia coli (ExPEC): Disease, carriage and clones. J. Infect. 2015; 71(6): 615-626. doi: 10.1016/j.jinf.2015.09.009.

4. Zhang S.L., Wang S.N., Miao C.Y. Influence of microbiota on intestinal immune system in ulcerative colitis and its intervention. Front. Immunol. 2017; 8: 1674. doi: 10.3389/fimmu.2017.01674.

5. Чепурная И.М., Русанова E.B., Шагинян И.А., Захаров Ю.В. Этиология интраабдоминальных инфекций (обзор). Альманах клинической медицины. 2012; 26: 83-87. [Chepumaya I.M., Rusanova E.V., Shaginyan I.A., Zakharov Y.V. Etiology of intra-abdominal infections: review. Almanac of Clinical Medicine. 2012; 26: 83-87 (In Russ)].

6. Каторкин C.E., Жесткое A.B., Суворова Г.Н. и др. Комплексная характеристика клинических, патоморфоло-гических, микробиологических особенностей язвенного колита. Воен.-мед. журн. 2019; 340 (10): 68-71. [Katorkin S.E., Zhestkov A.V., Suvorova G.N., et al. Complex characteristics of the clinical, pathomorphological, microbiological features of ulcerative colitis. Military medical Journal 2019; 340 (10): 68-71 (In Russ)].

7. Johnson J.R., Stell A.L. Extended virulence genotypes of Escherichia coli strains from patients with urosepsis in relation to phylogeny and host compromise. Infect. Dis. 2000; 181: 261-272. doi: 10.1086/315217.

8. Dallenne ('., Da Costa A., Deere D., et al. Development of a set of muliplex PCR assays for the detection of genes encoding important b-lactamases in Enterobacteriaceae. Antimicrob. Chemother. 2010; 65: 490-495. doi: 10.1093/iac/ dkp498

9. Clermont ()., Bonacorsi S., Bingen E. Rapid and simple determination of the Escherichia coli phylogenetic group. Appl. Environ. Microbiol. 2000; 66 (10): 4555-8. doi:10.1128/aem.66.10.4555-4558.2000.

10. Клинические рекомендации «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам». Режим доступа: http://www.antibiotic.ru/minzdrav/files/docs/clrec-dsma2018.pdf. [Guidelines «Antimicrobial susceptibility testing of microorganism». Available at:http://www.antibiotic.ru/minzdrav/files/docs/ clrec-dsma2018.pdf (In Russ)].

11. Эйделъштейн M.B. Выявление бета-лактамаз расширенного спектра у грамотрицательных бактерий с помощью фенотипических методов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2001; 3 (2): 183-189. [Edelstein M.V. Detection of extended-spectrum beta-lactamases in gram-negative bacteria using phenotypic methods. Klinicheskaya mikrobiologiya I antimikrobnaya khimioterapiya. 2001; 3 (2): 183- 189 (In Russ)].

12. Magiorakos AP., Srinivasan A., Carey R.B., et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definition for acquired resistance. Clin. Microbiol. Infect. 2012; 18 (3): 268-281. doi: 10.1111/j. 1469-0691.2011.03570.x

13. Соколова Е.Д., Гаптаева A.M., Замурий О.Ю. и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике острых кишечных инфекций в детском инфекционном стационаре: возможности и проблемы. Инфекция и иммунитет. 2016; 6 (3): 225-231. [Sokolova E.D., Galtaeva A.M., Zamuriy O.Yu., et al. Polymerase chain reaction in the diagnosis of acute intestinal infections in the children's infectious diseases hospital: opportunities and problems. Infektsiya I immunitet. 2016; 6 (3): 225-31 (In Russ)].

14. Pabalan N., Singian E., Jarjanazi H., Steiner T.S. Enteroaggregative Escherichia coli and acute diarrhea in children: a meta-analysis of South Asian populations. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013; 32: 597-607. doi: 10.1007/s 10096-012-1779-3.

15. Jensen B.H., Olsen K.E.P., Struve ('., et al. Epidemiology and clinical manifestations of enteroaggregative Escherichia coli. Clin. Microbiol. Rev. 2014: 27; 614-630. doi: 10.1128/CMR.00112-13.

16. Бондарева A.B., Горелов A.B., Подколзин A.T., Николаева T.A. Роль патогенных эшерихий в этиологической структуре острых кишечных инфекций у детей на современном этапе. Инфекционные болезни. 2012; 10 (1): 61.

[Bondareva A.V., Gorelov A.V., Podkolzin А.Т., Nikolaeva T.A. The role of pathogenic Escherichia in the etiological structure of acute intestinal infections in children at the present stage. Infektsionnye bolezni. 2012;10 (1): 61 (In Russ)].

17. Johnson J.R., Russo T.A. Molecular epidemiology of extraintestinal pathogenic Escherichia coli. EcoSal Plus. 2018; 8 (1): 29667573. doi: 10.1128/ecosalplus.ESP-0004-2017.

18. Козлов P.С., Голуб А.В., Дехнич A.B., Сухорукова М.В. Антибиотикорезистентность грамотрицательных возбудителей осложненных интраабдоминальных инфекций в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2015; 17(3): С. 227-234. [Kozlov R.S., Golub A.V., Dekhnich A.V., Sukhorukova M.V. Antibiotic resistance of gram-negative pathogens of complicated intra-abdominal infections in Russia. Klinicheskaya mikrobiologi-ya I antimikrobnaya khimioterapiya. 2015; 17 (3): C. 227- 234 (In Russ)].

19. I алоеемко О.В., Корнева Т.К., Михайлова Т.Н., Лягина И.А. Место антибиотиков в схемах лечения воспалительных заболеваний кишечника (обзор литературы). Фарматека. 2009; 13: 11-19. [Golovenko O.V., Korneva Т.К., Mikhailova T.L., Lyagina I.A. The place of antibiotics in treatment regimens for inflammatory bowel diseases (review). Pharmateca. 2009; 13: 11-19 (In Russ)].

Поступила в редакцию журнала 08.12.2020 Рецензент: JT.A. Краева