CC BY
47
№ 3 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.37-008.64-053.82(571.14)
ХАРАКТЕРИСТИКА САХАРНОГО ДИАБЕТА У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА И СЕМЕЙНОЙ ИСТОРИЕЙ ЗАБОЛЕВАНИЯ В ГОРОДЕ НОВОСИБИРСКЕ
О. Д. Рымар1. А. К. Овсянникова1, О. В. Сазонова23, В. Н. Максимов1. Е. Н. Воропаева1,
М. И. Воевода1
1ФГБУ «Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины»
СО РАМН (г. Новосибирск) 2ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск) 3МБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 1» (г. Новосибирск)
Целью данной работы было определение особенности клинического течения сахарного диабета (СД) у пациентов с дебютом заболевания моложе 25 лет и формирование выборки для проведения молекулярно-генетического исследования на определение MODY 2 диабета. Был проведён осмотр 78-ми человек с СД (33 — с сахарным диабетом 1 типа (СД 1), 33 — с сахарным диабетом 2 типа (СД 2), 12 — с неверифицированным типом СД) с дебютом заболевания до 25 лет и отягощённой наследственностью по СД, выявлены особенности течения каждого типа СД. У 22-х пациентов из них (у 2-х с диагностированным ранее СД 1, у 8-ми — СД 2, у 12-ти — с неверифицированным типом СД), имеющих признаки нехарактерные для диагностированного типа СД, произведён забор крови на молекулярно-генетическую диагностику MODY 2 диабета. У 5-ти пациентов были выявлены мутации гена глюкокиназы и подтверждён MODY 2 диабет.
Ключевые слова: сахарный диабет, MODY диабет, молодые пациенты, мутации, семейный анамнез.
Рымар Оксана Дмитриевна — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины», рабочий телефон: 8 (383) 264-25-16, e-mail: orymar23@gmail.com
Овсянникова Алла Константиновна — кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник лаборатории клинико-популяционных и профилактических исследований терапевтических и эндокринных заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины», рабочий телефон: 8 (383) 264-25-16, e-mail: aknikolaeva@bk.ru
Сазонова Ольга Владимировна — кандидат медицинских наук, заслуженный врач РФ, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», руководитель Городского диабетологического центра ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 1», главный диабетолог МЗ Новосибирской области, e-mail: ov_sazonova@mail.ru.
Максимов Владимир Николаевич — доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины», рабочий телефон: 8 (383) 264-25-16, e-mail: medik11@mail.ru
Воропаева Елена Николаевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины», рабочий телефон: 8 (383) 264-25-16, e-mail: vena.81@mail.ru
Воевода Михаил Иванович — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, директор ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины», рабочий телефон: 8 (383) 264-25-16, e-mail: mvoevoda@ya.ru
Современный уровень диагностических возможностей медицины позволяет правильно определить тип сахарного диабета (СД) у пациента в девяти случаях из десяти. Однако, не редки ситуации, когда течение диабета отличается от принятых для СД 1 или СД 2 стандартов, тогда верификация типа СД без использования специальных методов диагностика затруднена. К таким типам СД относится MODY — диабет зрелого типа у молодых (Maturity Onset Diabetes of the Young). MODY — неоднородная группа заболеваний, характеризующаяся аутосомно-доминатным типом наследования и обусловленная мутациями генов, приводящих к дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. Обязательным в случае с MODY является наличие прямых родственников (отец, мать, бабушки, дедушки) с нарушениями углеводного обмена.
Целью данной работы было определение особенности клинического течения СД у пациентов с дебютом заболевания моложе 25 лет и формирование выборки для проведения молекулярно-генетического исследования на определение MODY 2 диабета.
Материалы и методы исследования. Для отбора пациентов использованы электронные истории болезней Городского регистра по сахарному диабету города Новосибирска (ГРСД). В ГРСД было 1242 электронных историй болезней пациентов с СД с дебютом заболевания в возрасте моложе 25 лет: с СД 1 — 1172 (94 %), СД 2 — 70 (6 %). У 187-ми пациентов (15 %) из данной выборки диагностирование заболевания было в возрасте до 25 лет, и присутствовала отягощённая наследственность по диабету. У 37-ми пациентов (20 %) выставлен диагноз СД 2 типа, у 150-ти (80 %) — СД 1 типа. Всем пациентам с СД 2 (37 чел.) были осуществлены телефонные звонки для приглашения на обследование (33 человека — 86 % пациентов согласились прийти на осмотр). Лица с СД 1 из 150-ти человек выбирались методом случайных чисел, было осмотрено 33 человека. Эндокринологами поликлиник было направлено 12 пациентов в возрасте до 25 лет с отягощённым семейным анамнезом по диабету в ФГБУ
«Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины» СО РАМН для верификации типа СД.
Таким образом, было обследовано 78 пациентов с дебютом СД в возрасте до 25 лет при отягощённом семейном анамнезе по СД: 33 — с диагностированным ранее СД 1 типа, 32 — с СД 2 (у 1-го пациента при проведении молекулярно-генетического исследования обнаружен MODY 2, и его данные не учитывались при изучении результатов группы пациентов с СД 2) и 12 — с неверифицированным типом СД. Мужчины составили 36 человек (46 %), женщины — 42 (54 %) (р = 0,335).
Для реализации исследования были выделены клинический, лабораторный и молекулярно-генетический блоки.
1. Клинический блок составили следующие методы: сбор жалоб, анамнеза, объективное обследование (измерение индекса массы тела (ИМТ), артериального давления (АД)).
2. Лабораторный блок. Кровь для биохимического, гормонального анализов
и определение антител к b-клеткам забиралась из локтевой вены вакутейнером в положении сидя после 12-часового голодания. Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) измерялся на приборе NycoCardREADERII методом боратного аффиного анализа.
3. Молекулярно-генетическое исследование. Для молекулярно-генетического исследования проводился забор венозной крови в объёме 5 мл в пробирку с 4 % раствором цитрата натрия. Проводилась выделение ДНК, полимеразная цепная реакция (ПЦР), прямое автоматическое секвенирование 12-ти экзонов гена глюкокиназы (GSK) для верификации MODY 2 подтипа, который превалирует
в российской популяции среди других подтипов MODY [3].
Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере в программе SPSS 11.05. Определялся характер распределения количественных признаков методом Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения вычислялось среднее значение (М), стандартное отклонение (s). Данные представляли как М ± s. При отсутствии нормального распределения, а также при малых выборках (n < 30) вычислялись медианы (Me), независимые выборки сравнивались с использованием теста Манна-Уитни. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимался равным 0,05 [2].
Результаты исследования. Ретроспективно, из анамнеза заболевания пациентов были выявлены клинические характеристики и особенности дебюта и течения каждого типа диабета. У 21-го пациента (64 %) с СД 1 присутствовали «классические» симптомы нарушений углеводного обмена в дебюте заболевания: кетоацидоз, снижение веса, полиурия, полидипсия, гипергликемия (см. табл.). У 2-х пациентов (6 %) с СД 1 при манифестации заболевания были определены все перечисленные выше симптомы без снижения веса. У 8-ми пациентов (24 %) с СД 1 в дебюте заболевания выявлены полиурия, полидипсия и гипергликемия, и у 2-х человек (6 %) определялась только гипергликемия. Ожирение было выявлено у 2-х пациентов (6 %) с СД 1 типа, артериальная гипертония (АГ) диагностирована у 5-ти пациентов (15 %).
Пациентам с СД 1 типа проводилась инсулинотерапия. У лиц с СД 1 типа в возрасте до 11 лет (6 чел.) доза инсулина составила 0,6 ЕД/кг, медиана (Ме) НЬА1с — 9,2 %. У подростков 12-17 лет (6 чел.) — 1,0 ЕД/кг, НЬА1с 11,0 %, у взрослых 18-25 лет (21 чел.) — 0,7 ЕД/кг, НЬА1с 8,4 %. 21 человек (64 %) предъявлял жалобы, характерные для диабетической полинейропатии (ДПН): онемение ног, чувство «ползанья мурашек», судороги в ногах, преимущественно в ночное время. Диабетическая ретинопатия (ДР) выявлена у 16-ти пациентов (48 %).
У 2-х пациентов из 33-х с выставленным ранее диагнозом СД 1 не было «классических» симптомов заболевания, уровень С-пептида определялся ближе к нижней границе референсных значений при продолжительности заболевания 6 лет и 4 года соответственно, что указывает на сохранённую секреторную активность Ь-клеток. Пациенты на протяжении всего заболевания использовали постоянное невысокое (6 и 2 ЕД) суточное количество инсулина с хорошей компенсацией углеводного обмена (НЬА1с 5,0 и 5,5 %), они были включены в группу для проведения молекулярно-генетического исследования гена глюкокиназы.
У 6-ти пациенток (46 %) диагностика СД 2 проводилась в период беременности (среди обследованных женщин детородного возраста с СД 2 типа) (см. табл.). Избыточная масса тела и ожирение, а также АГ были выявлены у 5-ти пациентов (16 %). Ме НЬА1с у пациентов с СД 2 типа составила 6,6 %. 15 пациентов (47 %) достигли компенсации углеводного обмена рациональным питанием, 8 (25 %) — инсулинотерапией, 8 (25 %) — приёмом пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) (метформин, препараты сульфонилмочевины), 1 (3 %) — комбинированной терапией. Жалобы, характерные для ДПН, присутствовали у 7-ми пациентов (22 %), ДР выявлена у 5-ти пациентов (16 %).
У 19-ти пациентов (59 %) из 32-х при выявлении СД 2 отсутствовали жалобы, характерные для нарушений углеводного обмена, а диагноз СД выставлен на основании гипергликемии (см. табл.). Из них у 8-ми пациентов (42 %) уровень С-пептида был в пределах референсных значений, отсутствовала избыточная масса тела, достигнуты целевые значения гликированного гемоглобина, они были включены в группу для проведения молекулярно-генетического тестирования.
Клинические характеристики дебюта СД
Характеристики Тип СД Р
СД 1, п = 33 СД 2, п = 32
Кетоацидоз 23 (70 %) 1 (3 %) 0,001
Отсутствие симптомов при диагностировании 2 (6 %) 19 (59 %) 0,001
Снижение веса при диагностировании 21 (64 %) 4 (12 %) 0,001
Полидипсия 31 (94 %) 13 (41 %) 0,045
Полиурия 31 (94 %) 13 (41 %) 0,045
Инфекционное заболевание при диагностировании 7 (21 %) 6 (19 %) 0,802
Диагностирование во время беременности* 3 (37 %) 6 (46 %) 0,546
Примечание: * — среди женщин репродуктивного возраста
Из 12-ти пациентов с неверифицированным типом СД все пациенты были включены в выборку для молекулярно-генетического исследования. Ме возраста пациентов на момент диагностирования нарушений углеводного обмена составила 21,3 года, длительность СД — 2,1 года. У 10-ти из 12-ти направленных пациентов (83 %) отсутствовали клинические проявления СД, а нарушения углеводного обмена диагностированы по лабораторным данным при прохождении рутинных обследований. На момент осмотра у всех пациентов отсутствовали избыточный вес и ожирение, определён низконормальный уровень С-пептида, Ме НЬА1с составляла 6,4 %. Половина пациентов — 6 человек — придерживались рекомендаций по рациональному питанию, 4 пациента (33 %) — получали небольшие дозы инсулина, 2 (17 %) —принимали ПССП.
Таким образом, после клинического обследования была выделена группа пациентов с нетипичным для СД 1 и 2 типа течением заболевания: 22 человека (2 с диагнозом СД 1, 8 — СД 2, 12 — с неверифицированным ранее типом), для которой определение типа СД возможно только при проведении молекулярно-генетического исследования. У 5-ти человек были обнаружены мутации в гене глюкокиназы, и подтверждён диагноз MODY 2 (у 1-го — ранее был выставлен диагноз СД 2, у 4-х — тип СД был невирифицирован). Продолжается наблюдение этих пациентов и обследование кровных родственников.
Обсуждение. У пациентов молодого возраста проведение дифференциальной диагностики типа СД в дебюте заболевания затруднено, поэтому необходимо представлять особенности манифестации каждого типа диабета. По литературным данным, манифестация СД 1 в 80 % сопровождается кетоацидозом [5]. В нашей исследовательской работе также был получен высокий процент кетоацидоза в дебюте заболевания (70 %). Многие авторы обращают внимание на бессимптомную манифестацию диабета 2 типа [1]. По мнению Т. И. Кураевой и соавт., у многих пациентов СД 2 диагностируется при рутинном обследовании в лаборатории как часть диспансеризации либо при обследовании по поводу ожирения или отягощенной наследственности, а не в результате наличия определенных жалоб [1]. При исследовании молодых пациентов с СД 2 в г. Новосибирске бессимптомный дебют заболевания наблюдался в 59 %, что является достаточно высоким показателем. В данном случае следует учитывать, что все пациенты имели наследственную отягощённость по диабету, были информированы врачами о необходимости контроля уровня гликемии и регулярно измеряли уровень глюкозы крови.
У большинства больных СД 1 достижение целевых значений НЬА1с является сложной задачей, лишь 1/3 больных СД молодого возраста имеют уровень НЬА1с менее 8 %, а подавляющее большинство пациентов находятся в состоянии хронической декомпенсации заболевания [6]. В проведённом нами исследовании также было обнаружено, что на фоне проводимой терапии у большинства пациентов молодого возраста с СД 1 типа не достигнута компенсация углеводного обмена.
Врачу не всегда удаётся безошибочно определить тип СД на основании клинических признаков. В этих случаях следует рассмотреть возможность использования гормональных, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования. В нашей работе впервые в Сибири проведена молекулярно-генетическая диагностика MODY 2 диабета, обнаружены мутации гена глюкокиназы. Подтверждение MODY очень важно как для пациентов, так и для врачей [4]. При данном типе СД вместо инсулина можно использовать препараты сульфонилмочевины, что значительно повышает эффективность проводимой терапии, повышает качество жизни пациентов и снижает затраты на лечение. При подтверждении у пробанда диагноза MODY следует внимательно обследовать его родственников с целью выявления нарушений углеводного обмена, что позволит выявить наличие диабета на доклинической стадии и назначить адекватную терапию.
Выводы
1. Кетоацидоз и снижение веса являлись основными клиническими симптомами при манифестации СД 1 с началом заболевания до 25 лет и отягощённым семейным анамнезом по СД. Для пациентов с «диабетом не 1-го типа» выявлено преимущественное отсутствие характерных клинических симптомов нарушений углеводного обмена, умеренно выраженных метаболических нарушений, невысокие показатели С-пептида в сыворотке крови и у большинства (84 %) отсутствие ожирения.
2. Учитывая мягкую, асимптоматическую манифестацию СД 2 типа у большинства пациентов молодого возраста необходимо проводить активное выявление СД у лиц, которые имеют отягощенный по СД 2 типа наследственный анамнез.
3. У лиц с развитием СД в возрасте до 25 лет, не имеющих ожирения, с мягким течением заболевания, при наличии СД у кровных родственников в двух или трёх поколениях для выявления MODY типа следует проводить комплексный анализ гормонально-метаболических, иммунологических и молекулярно-генетических исследований.
Данная исследовательская работа выполнена при поддержке стипендией Президента РФ для молодых учёных.
Список литературы
1. Кураева Т. Л. Клиника и дифференциальная диагностика сахарного диабета 2 типа
в детском возрасте / Т. Л. Кураева, И. А. Дубинина // Сахарный диабет. — 2009. — № 3.
— C. 16-21.
2. Орлов А. И. Прикладная статистика / А. И. Орлова. — М. : Экзамен, 2004. — 656 с.
3. Молекулярная генетика и клинические особенности моногенных форм сахарного диабета / В. А. Петеркова, Т. Л. Кураева, С. А. Прокофьев [и др.] // Вестн. РАМН. — 2012.
— № 1. — С. 81-86.
4. Роль MODY диабета в структуре заболеваемости сахарным диабетом среди пациентов молодого возраста / О. Д. Рымар, А. К. Овсянникова, С. В. Мустафина [и др.] // Сиб. мед. журн. — 2011. — Т. 26, № 4. — Вып. 2. — С. 45-50.
5. Султанова Л. М. Диагностика и лечение кетоацидоза при сахарном диабете у детей / Л. М. Султанова, Л. Р. Гайсина, М. Р. Шайдуллина // Практ. медицина. — 2008. — № 3.
— С. 43-45.
6. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes / B. M. Shields, T. J. McDonald, S. Ellard [et al.] // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, N 5. — P. 1265-1272.
DIABETES MELLITUS CHARACTERISTIC AT PATIENTS OF YOUNG AGE WITH FAMILY MEDICAL HISTORY IN NOVOSIBIRSK
0. D. Rymar1. A. K. Ovsyannikova1. 0. V. Sazonova23. V. N. Maksimov1. E. N. Voropayeva1.
M. I. Voyevoda1
1FSBE «SRI of therapy and preventive medicine» SB RAMS (c. Novosibirsk) 2SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (c. Novosibirsk) 3MBHE NR «City Clinical Hospital № 1» (c. Novosibirsk)
The objective of the research was determination of feature of a clinical course of the diabetes mellitus (DM) at patients with a debut of a disease younger than 25 years and selection formation for performing the molecular and genetic research on definition of MODY 2 diabetes.Inspection of 78 people with DM (33 — with diabetes mellitus of 1 type (DM 1), 33 — with diabetes mellitus 2 types (DM 2), 12 — with not verified DM type) with a disease debut less than 25 years was performed and the burdened heredity on DM, features of progress of each DM type were revealed. Blood sampling on molecular and genetic diagnostics of MODY 2 Diabetums was made at22 patients among them (2 of them were diagnosed DM 1, 8 — DM 2, 12 — not verified DM type), having signs uncharacteristic for the diagnosed DM type. At 5 patients mutations of a glucokinase gene were revealed and MODY 2 diabetes is confirmed.
Keywords: diabetes mellitus, MODY diabetes, young patients, mutations, family anamnesis.
About authors:
Rymar Oksana Dmitriyevna — doctor of medical science, head of laboratory of clinico-population and preventive researches of therapeutic and endocrine diseases at FSBE «SRI of therapy and preventive medicine» SB RAMS,, office phone: 8 (383) 264-25-16, e-mail: orymar23@gmail.com
Ovsyannikova Alla Konstantinovna — candidate of medical science, junior researcher of laboratory of clinico-population and preventive researches of therapeutic and endocrine diseases at FSBE «SRI of therapy and preventive medicine» SB RAMS, office phone: 8 (383) 264-25-16, e-mail: aknikolaeva@bk.ru
Sazonova Olga Vladimirovna — candidate of medical science, honored doctor of the Russian Federation, associate professor of propedeutics of internal illnesses chair of medical faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», principal of City diabetological center at MBHE NR «City Clinical Hospital № 1», main diabetes specialist of MH of the Novosibirsk region, e-mail: ov_sazonova@mail.ru
Maksimov Vladimir Nikolaevich — doctor of medical sciences, head of laboratory of molecular and genetic researches of therapeutic diseases at FSBE «SRI of therapy and preventive medicine» SB RAMS, office phone: 8 (383) 264-25-16, e-mail: medik11@mail.ru
Voropayeva Elena Nikolaevna — candidate of medical science, research associate of laboratory of molecular and genetic researches of therapeutic diseases at FSBE «SRI of therapy and preventive medicine» SB RAMS, office phone: 8 (383) 264-25-16, e-mail: vena.81@mail.ru
Voyevoda Michael Ivanovich — doctor of medical science, professor, correspondence member of the RAMS, director at FSBE «Scientific Research Institute of therapy of SB of the RAMS», office phone: 8 (383) 264-25-16, e-mail: mvoevoda@ya.ru
List of the Literature:
1. Kurayeva T. L. Clinics and differential diagnostics of diabetes mellitus 2 types at children's age / T. L. Kurayeva, I. A. Dubinina // Diabetes mellitus. — 2009. — № 3. — P. 16-21.
2. A. I. eagles applied statistics / A. I. Orlova. — M.: Examination, 2004. — 656 P.
3. Molecular genetics and clinical features of monogenic forms of diabetes mellitus / V. A. Peterkova, T. L. Kurayeva, S. A. Prokofiev [etc.] // Bulletin of the RAMS. — 2012. — № 1. — P. 81-86.
4. Role of MODY diabetes in case rate structure of diabetes mellitus among patients of the young age / O. D. Rymar, A. K. Ovsyannikova, S. V. Mustafina [etc.] // Sib. medical journal. — 2011. — V. 26, № 4. — Iss. 2 . — P. 45-50.
5. Sultanova L. M. Diagnostics and treatment ketoacidosis at diabetes mellitus at children / L. M. Sultanova, L. R. Gaixing, M. R. Shaydullin // Pract. medicine. — 2008. — № 3. — P. 43-45.
6. The development and validation of a clinical prediction model to determine the probability of MODY in patients with young-onset diabetes / B. M. Shields, T. J. McDonald, S. Ellard [et al.] // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, N 5. — P. 1265-1272.
