CC BY
51
УДК 616.72-002.158-07
Л.А. КНЯЗЕВА, Л.И. КНЯЗЕВА, Н.С. МЕЩЕРИНА, И.И. ГОРЯЙНОВ, А.В. БЕЗГИН
Курский государственный медицинский университет, 305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, д. 3
Характеристика ригидности сосудистой стенки
у больных ревматоидным артритом
без сопутствующей кардиоваскулярной патологии
Князева Лариса Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru
Князева Лариса Ивановна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой внутренних болезней №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru
Мещерина Наталья Сергеевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней №1, тел. +7-915-511-97-95, e-mаil: n.mescherina@yandex.ru
Горяйнов Игорь Иванович — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru
Безгин Артем Вячеславович — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru
Проанализировано 86 протоколов дуплексного сканирования общих сонных артерий и контурного анализа пульсовой волны, выполненных у больных ревматоидным артритом (РА) без сопутствующей кардиоваскулярной патологии в возрасте от 18 до 50 лет, с анамнезом заболевания менее двух лет. Выявлены признаки ремоделирования общих сонных артерий (увеличение толщины комплекса интима-медиа и индекса жесткости в) и повышение региональной жесткости сосудистой стенки (увеличение индексов аугментации (AIp75), жесткости (SI) и отражения (RI) уже на ранних этапах развития заболевания, более выраженные при РФ/АЦЦП-позитивном варианте РА. Проведенный корреляционный анализ подтвердил вклад «болезнь-ассоциированных» факторов (активность хронического иммуновоспалительного процесса, серопозитив-ность по IgM РФ и АЦЦП) в изменения архитектоники сосудистой стенки, прогрессирование артериальной ригидности как на локальном, так и региональном уровнях.
Ключевые слова: артериальная ригидность, индекс жесткости в, контурный анализ пульсовой волны, общая сонная артерия, ревматоидный артрит, толщина комплекса интима-медиа.
L.A. KNYAZEVA, L.I. KNYAZEVA, N.S. MESCHERINA, I.I. GORYAYNOV, A.V. BEZGIN
Kursk State Medical University, 3 Karl Marks St., Kursk, Russian Federation, 305041
Characteristics of the vessel wall stiffness in rheumatoid arthritis patients without concomitant cardiovascular disease
Knyazeva LA — D. Med. Sc., Professor of the Department of Internal diseases №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru Knyazeva L.I. — D. Med. Sc., Head of the Department of Internal diseases №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru Mescherina N.S. — Cand. Med. Sc., Assistant the Department of Internal diseases №1, тел. +7-915-511-97-95, e-mаil: n.mescherina@yandex.ru Goryaynov I.I.— D. Med. Sc., Professor of the Department of Internal diseases №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru Bezgin A.V. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Internal diseases №1, тел. +7-910-310-28-27, e-mail: kafedra_n1@bk.ru
There were analyzed 86 minutes of duplex scanning of the common carotid arteries and pulse wave contour analysis performed in patients with rheumatoid arthritis (RA) not accompanied with cardiovascular disease at the age of 18 to 50 years, with case history of less than two years. There were found the signs of remodeling of the common carotid arteries (increased intima-media thickness and в stiffness index) and increase of regional stiffness of vascular wall (increased augmentation index (AIp75), stiffness (SI) and reflection (RI)) already at the early stages of the disease, more expressed in the RF / anti-CCP-positive RA variant. Correlation analysis confirmed the contribution of the "disease-related" factors (activity of chronic immunological process seropositivity for IgM RF and anti-CCP) to change of the architectonics of the vascular wall, progression of arterial stiffness, both at the local and regional levels.
Key words: arterial stiffness, в stiffness index, pulse wave contour analysis, common carotid artery, rheumatoid arthritis, intima-media complex thickness.
'3 (88) май 2015 г. / Том 2
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 131
Ревматоидный артрит (РА) является самым распространенным и дорогостоящим ревматическим заболеванием, что обусловлено, как высокой частотой госпитализаций, затратами на лечение, а также инвалидизацией пациентов с утратой ими трудоспособности и досрочным выходом на пенсию [1]. При этом медико-социальная значимость РА определяется не только самим заболеванием, но и наличием сопутствующей кардиоваскулярной патологии, оказывающей весьма существенное влияние на качество жизни и прогноз у данной категории больных. Проведенные за последние годы в разных станах мира популяционные исследования в значительной мере позволили расширить представления о коморбидных кардиоваскуляр-ных заболеваниях при РА, так называемых потенциальных убийцах и лежащих в основе их развития патологических механизмах [2]. Поэтому в настоящее время назрела необходимость изучать РА через призму «ревматоидной васкулопатии», в которую интегрированы все без исключения особенности течения заболевания, и прежде всего такие составляющие, как возраст дебюта, доминирование женского пола, длительность и активность аутоиммунного воспаления, иммунологический субтип болезни, рассматриваемые в качестве «новых» факторов потенцирования атеросклеротиче-ского поражения артериального русла. В связи с чем, наиболее актуально встает проблема стратификации индивидуального риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и идентификации субклинического атеросклероза при РА, общепризнанными методиками неинвазивной оценки которого в настоящее время являются толщина комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий и жесткость сосудов [3].
Одной из основных составляющих реализации этих задач является применение и совершенствование эффективных скрининговых методов и диагностических стратегий, направленных на разработку дифференцированных профилактических мероприятий по снижению кардиоваскулярной заболеваемости и смертности у пациентов с РА.
Цель исследования — изучить показатели локальной и региональной артериальной ригидности у больных РА молодого и среднего возраста без сопутствующей кардиоваскулярной патологии.
Материал и методы
Работа выполнена в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики ^СР) и положениями Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, 2008). Протокол исследования был одобрен Региональным этическим комитетом при ГбОу ВпО КГМУ Минздрава России. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
В одномоментное поперечное исследование включено 86 больных с достоверным по критериям АСЯ (1987) и/или АС^ЕиЬАЯ (2010) диагнозом РА в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 31,2 [22,1; 46,1] года) с длительностью ревматоидного анамнеза менее двух лет. Критериями исключения из исследования являлись: наличие коморбидной патологии (АГ, ИБС, застойная сердечная недостаточность, СД, МС), заболевания почек (уровень креатинина выше 133 мкмоль/л), ожирение (ИМТ более 30 кг/м2). Среди больных, включенных в исследование, внесуставные проявления РА были
определены у 59 (68%) пациентов с РА, наиболее часто встречались: ревматоидные узелки (n = 31), амиотрофический синдром (n=46), анемия (n = 16), периферическая нейропатия (n = 1l). Большинство обследованных больных РА (84%) получали в качестве БПВП метотрексат (15,0-20,0 мг/неделю), примерно половина пациенток (n=42) получала системные глюкокортикоиды (ГК), 70 — принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Все больные РА, включенные в исследование, с учетом иммунологического субтипа были рандо-мизированы на 2 группы: 1-я группа — больные с Рф/АЦЦП-негативным РА (n=42), 2-я группа — больные с РФ/АЦЦП-позитивным РА (n=46). Группу контроля составили 26 клинически здоровых лиц в возрасте 38,8 [24,7; 46,2] года.
Все пациенты с РА были обследованы согласно стандартам ведения больных, рекомендованными Ассоциацией ревматологов России (АРР) [4]. Количественная оценка активности РА проводилась с использованием индекса DAS 28 (Disease Activity Score). Суммарный кардиоваскулярный риск (КВР) определяли по шкале SCORE, в случае наличия внесуставных проявлений у РФ/АЦЦП-позитивных больных РА в соответствии с рекомендациями EULAR вводили поправочный коэффициент — 1,5, также учитывали соотношение общий ХС/ХС-ЛПВП (http://www.heartscore.org, www.escardio.org).
Визуализацию общих сонных артерий выполняли с использованием метода дуплексного сканирования в М- и В-режимах после 10 минутного отдыха пациента на ультразвуковом комплексе Acuson Х /10, оснащенного линейным датчиком 7,5 МГц. В М-режиме измеряли диаметр просвета ОСА в систолу и диастолу. Измерение толщины КИМ общей сонной артерии осуществлялось в В-режиме в соответствии со стандартным протоколом [3] на трех уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной, медиальной и дистальной точках на протяжении 1 см от бифукации по задней стенке общей сонной артерии с обеих сторон. В дальнейшем рассчитывалась средняя толщина КИМ как среднее из всех 12 измерений. Индекс жесткости, характеризующий локальную ригидность, вычисляли по формуле: ß=log (САД/ДДД)/(ДД/Д) (усл. ед.), где Д — диаметр общей сонной артерии в диастолу; ДД — разница диаметров общей сонной артерии в систолу и диастолу; САД — систолическое артериальное давление (АД); ДАД — диасто-лическое АД [5].
Исследование региональной артериальной жесткости включало оценку контурного анализа пульсовой волны, зарегистрированной методом фотоплетизмографии, на аппарате «АнгиоСкан-01» (ООО «АнгиоСкан-Электроникс», Россия) в соответствии с требованиями по подготовке испытуемого и процедуре проведения теста [6]. Анализировали следующие параметры: индекс жесткости (SI, stiffness index), индекс отражения (RI, reflection index), индекс аугментации, нормализованный до ЧСС=75 уд. в мин. (Alp75, augmentation index), центральное систолическое давление — прогноз (Spa, Systolic Pressure Aortic-prognosis).
Статистическая обработка цифровых данных произведена с использованием пакета статистических программ Statistica 6.0. Полученные результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом 25-75 процентиль ([25Q;75Q]). Данные для показателей с номиналь-
Таблица 2. Структурно-функциональные показатели общих сонных артерий ([25Q;75Q])
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов в группах: (Me [25Q;75Q])
Показатели 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=46) р
ЧБС 28 13,8 [12,3;17,1] 13,1 [11,3;15,9] 0,32
ЧПС 28 13,1 [10,2;15,9] 14,2 [11,3;15,3] 0,8
ВАШ боль, мм 59,2 [51,8;68,1] 55,7 [50,3;67,8] 0,22
DAS 28, баллы 5,42 [5,0;6,9] 5,8 [4,6;6,48] 0,84
СОЭ, мм/ч 41,3 [28,3;48,4] 36,3 [33,8;51,4] 0,39
СРБ, мг/мл 17,1 [15,3;27,4] 18,5 [16,7;26,8] 0,44
Курение,n 7 8 0,4
ИМТ, кг/м2 25,6 [18,9;29,3] 26,1 [18,1;28,4] 0,52
Общий холестерин, ммоль/л 4,2 [3,7;5,1] 4,8 [3,1;5,3] 0,17
ЛПВП, ммоль/л 1,62 [1,3;1,72] 1,51 [1,4;1,69] 0,25
ЛПНП, ммоль/л 2,4 [2,29;3,14] 2,6 [2,18;2,96] 0,15
Индекс атерогенности, усл. ед. 2,8 [1,6;3,4] 2,2 [1,3;3,6] 0,09
Показатель Контрольная группа (n=26) 1-я группа (n=42) 2-я группа (n=46) р
Толщина КИМ ОСА (мм) 0,56 [0,5;0,7] 0,71 [0,58;0,91] 0,84 [0,62;0,98] р1=0,012 р2=0,004 р3=0,041
Индекс жесткости (усл. ед.) 3,6 [2,8;4,9] 4,8 [3,9;5,8] 5,6 [4,9;6,8] р1=0,014 р2=0,001 р3=0,022
Примечание: здесь и в табл. 3: р1 — в контрольной и 1-й группах, р2 — в контрольной и 2-й группах, р — в 1-й и 2-й группах, нд — статистически не значимо.
ным (качественным) типом шкалы представлены в виде доли в группе в процентах. Для установления значимости различий между группами по количественным признакам применялся непараметрический дисперсионный анализ (ANOVA) по критерию Крускала — Уоллиса. Для оценки взаимосвязи между изучаемыми количественными параметрами применялся метод ранговой корреляции Спир-мена (r). Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали р=0,05.
Результаты и обсуждение
Группы больных РА, включенных в исследование, статистически значимо не отличались по основным характеристикам суставного синдрома, распространенности таких ТФР, как курение, ИМТ (табл. 1). Суммарно у 12 обследованных женщин имел место отягощенный по ССЗ семейный анамнез, при оценке по шкале SCORE 43% и 55% больных имели соответственно умеренный (n=40) или низкий (n=46) суммарный КВР, что не противоречит данным эпидемиологических исследований, выполненных в популяции больных РА [3]. Во всех группах больных РА без клинических проявлений
ССЗ показатели липидного спектра крови находились в пределах референсных значений, определяемых как нормальные или «целевые».
Анализ результатов дуплексного сканирования сонных артерий продемонстрировал статистически значимое увеличение толщины КИМ у больных РА по сравнению с контролем (табл. 2). Установлено, что среднегрупповое значение толщины КИМ у больных 1-й группы на 21,1% (р=0,012) превосходило величину контроля, однако на 34,3% (р=0,038) было меньше чем во 2-й группе (табл. 2). Определение индекса жесткости ОСА (stiffness index в) показало его увеличение у больных 1-й группы в среднем на 25,3% (р=0,014) в сравнении с контролем и на — 35,7% (р=0,008) относительно значений у больных 3-й группы.
Проведенный контурный анализ пульсовой волны выявил наличие кривых типа «С» у 70% лиц контрольной группы, при этом у большинства включенных в исследование больных РА были определены кривые типа «А» и «В» (рис. 1). Эти типы кривых характеризуются уменьшением временного промежутка между прямой и отраженной пульсовыми волнами и рассматриваются как патологические. Если кривые типа «С» были зареги-
'3 (88) май 2015 г. / Том 2
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
133
Рисунок 1. Структура исследуемых групп в зависимости от типа пульсовых кривых
стрированы у 14 (33%) больных 1-й группы и у 10 (22%) больных 2-й группы, то патологические кривые преимущественно типа «А» были определены соответственно у 12 (26%) и 20 (43%) больных этих групп.
Результаты контурного анализа пульсовой волны показали (табл. 3), что в обеих группах обследованных больных РА в сравнении с контролем наблюдалось статистически значимое повышение индексов аугментации (А1р75) и жесткости ^1).
Величина данных параметров варьировала в зависимости от клинико-иммунологического варианта РА. Так, во 2-й группе больных (с серопо-зитивным РА) среднегрупповые значения А1р75 в среднем в 1,5 раза (р=0,01) были выше, чем в 1-й группе.
Индекс жесткости ^1) в 1-й группе больных в среднем на 14% (р=0,048) был меньше, чем во 2-й группе. Вместе с тем увеличение индекса SI у больных РА не зависело уровня АД в проксимальном отделе аорты и брахиоцефальных сосудах, поскольку величина SPa не имела статистически значимых межгрупповых отличий.
Оценка индекса отражения (Я1), характеризующего тонус мелких мышечных артерий, установила его увеличение у больных 2-й группы в среднем в
1,5 раза (р=0,01) по сравнению с контролем и в 1,4 раза (р=0,04) — по сравнению с показателем у больных 1-й группы.
Полученные данные свидетельствуют о повышении ригидности магистральных артерий, обусловливающей нарушения демпферных свойств крупных артерий, что сопряжено с увеличением постнагрузки на миокард левого желудочка с последующем нарушением его диастолического расслабления, формированием кардиоваскулярного континуума [7].
При корреляционном анализе выявлена взаимосвязь толщины КИМ ОСА и индекса жесткости в с величиной DAS28 (г=0,52, р=0,004; г=0,48, р=0,048 соответственно), уровнем 1дМ РФ (г=0,56, р=0,02; г=0,64, р=0,001 соответственно), титром АЦЦП (г=0,58, р=0,01; г=0,64, р=0,002 соответственно).
Показатели региональной жесткости артериального русла (индексы А1р75 и SI) коррелировали с активностью заболевания по DAS28 (г=0,52, р=0,01 и г=0,62, р=0,05 соответственно), серо-позитивностью по АЦЦП (г=0,48, р=0,02; г=0,58, р=0,01 соответственно) и высокими титрами 1дМ РФ (г=0,48, р=0,01 и г=0,64, р=0,018 соответственно). Установлена корреляционная взаимо-
Таблица 3. Параметры контурного анализа пульсовой волны (Me [25Q;75Q])
Показатель Контрольная группа (п=26) 1-я группа (п=42) 2-я группа (п=46) р
А1р75, % -12,1 [6,8;-18,6] 10,8 [15,7;-2,15] 15,6 [22,1;-2,4] р=0,018 р2 = 0,002 Рз = 0,01
SI, м/с 6,7 [5,9;8,2] 8,0 [7,4;9,1] 9,2 [8,6;9,6] р1 = 0,007 р2 = 0,001 р3 = 0,048
% 25,6 [20,8;36,9] 29,9 [21,8;35,1] 41,8 [27,7;56,5] Р! нд р2^0,01 рз = 0,04
SPa, мм рт.ст. 118 [105;123] 125 [121;130] 125 [121;130] р1 нд Р2 нд рз нд
связь между величиной индекса РИ и серопози-тивностью по РФ/АЦЦП (г=0,42, р=0,01; г=0,62, р=0,01 соответственно).
Результаты нашего исследования показали наличие у обследованных больных РА признаков ре-моделирования ОСА (увеличение толщины КИМ и индекса жесткости в), в большей степени при се-ропозитивном по РФ/АЦЦП варианте заболевания. Также уже на ранних этапах развития заболевания у больных РА выявлено повышение региональной жесткости сосудистой стенки (увеличение индексов аугментации (А1р75) и жесткости ^1)). Выполненный корреляционный анализ свидетельствует о существенном вкладе таких «болезнь-ассоции-рованных» факторов, как активность иммуново-спалительного процесса и серопозитивность по 1дМ РФ и АЦЦП, в изменения архитектоники сосудистой стенки, прогрессирование артериальной ригидности как на локальном, так и региональном уровнях.
В целом полученные нами результаты согласуются с данными ряда исследований, по мнению авторов которых активность хронического аутоиммунного заболевания, поздний возраст начала и длительность РА, уровень общего холестерина, СРБ и ИЛ-6, наряду с возрастом и уровнем глюкозы в сыворотке крови, выступают в качестве независимых предикторов увеличения артериальной жесткости у данной категории больных [8-10]. В то же время следует отметить существующую противоречивость взглядов по обсуждаемой проблеме, поскольку в ряде работ не было обнаружено взаимосвязи между показателями активности иммунного воспаления и основными параметрами, характеризующими структурно-функциональное состояние сосудистого русла у больных РА с сердечно-сосудистой патологией [11, 12]. Что указывает на целесообразность продолжения исследований в этом направлении с целью оптимизации методов профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных РА.
Заключение
Принимая во внимание, что артериальная жесткость рассматривается в качестве независимого дополнительного фактора риска развития ССЗ и предиктора преждевременной смерти от сердечно-сосудистых катастроф в общей популяции [7], полученные нами результаты обосновывают целесообразность мониторинга данных параметров, начиная с первых месяцев развития РА с учетом
вклада «болезнь-ассоциированного» окружения, являющегося катализатором атерогенеза, в развитие структурно-функциональных изменений артериальной стенки при РА для профилактики и своевременной коррекции КВР у данной категории больных. С этих позиций представляется рациональным включение в программу обследования больных РА в условиях реальной клинической практики дуплексного сканирования сонных артерий и оценку жесткости артерий, что будет способствовать расширению концепции профилактики, прежде всего за счет реализации стратегии «Лечение до достижения цели».
Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной публикации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зинчук И.Ю., Амирджанова В.Н. Социальное бремя ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2014;52(3):331-335. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/1995-4484-2014-331-335.
2. Kaplan M.J. Cardiovascular complications of Rheumatoid Arthritis — Assessment, prevention and treatment // Rheum Dis Clin North Am. — 2010 May. — Vol. 36(2). — Р. 405-426. doi:10.1016/j. rdc.2010.02.002.
3. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — 10, приложение 2. — 64 с.
4. Ревматология: клинические рекомендации / Под ред. Насонова Е.Л. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 752 с.
5. Kawasaki T., Sasayama S., Yagi S. Noninvаsive meаsurement of the age related changes in stiffness if major branches of the human arteries // Cardiovasc Res. — 1987. — Vol. 144. — Р. 345-52.
6. Парфенов А.С. Экспресс диагностика сердечно-сосудистых заболеваний // Мир измерений. — 2008. — №6. — Р. 74-82.
7. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur Heart J. — 2006. — Vol. 27(21). — Р. 2588-2605.
8. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Мач Э.С., Насонов Е.Л. Ригидность артерий — интегральный показатель риска у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. — 2009. — №5. — С. 38-47.
9. Roman M.J., Devereux R.B., Schwartz J.E. Arterial stiffness in chronic inflammatory diseases // Hypertension. — 2005. — Vol. 46. — Р. 194-199.
10. Pieringer H., Schumacher S., Stuby U., Biesenbach G. Augmentation index and large-artery remodeling in patients with longstanding rheumatoid arthritis compared with healthy controls // Semin Arthritis Rheum. — 2009. — 39(3). — Р. 163-169. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2008.08.005.
11. Ristic G.G., Lepic T., Glisic B. et al. Rheumatoid arthritis is an independent risk factor for increased carotid intima-media thickness: impact of anti-inflammatory treatment // Rheumatology. — 2010. — Vol. 49. — Р. 1076-1081.
12. Sandoo A., Veldhuijzen van Zanten J.J.C.S., Metsios G.S., Carroll D., Kitas G.D. Vascular function and morphology in rheumatoid arthritis: a systematic review // Rheumatology. — 2011. — Vol. 50. — Р. 2125-2139.
ПОДПИСНОЙ ИНДЕКС ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
В КАТАЛОГЕ «РОСПЕЧАТЬ» 37140 В РЕСПУБЛИКАНСКОМ КАТАЛОГЕ ФПС «ТАТАРСТАН ПОЧТАСЫ» 16848
