CC BY
33
ЛАБОРАТОРНАЯ МЕДИЦИНА LABORATORY MEDICINE
УДК 616.831.9 - 002 - 053.2 - 092
Л.Т. ЕРАЛИЕВА, А.Т. МУСАЕВ, А.К. ЕШМАНОВА, С.Т. УАЛИЕВА
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова
ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ КРИТЕРИЕВ ПНЕВМОКОККОВОГО МЕНИНГИТА У ДЕТЕЙ
В настоящей работе проведено клинико-биохимическое исследование у детей с пневмококковым менингитом. Результаты исследования показали, что у основной группы больных был вторичный менингит в результате черепно-мозговой травмы (ЧМТ), бронхопневмонии и гнойного отита. Вторичные пневмококковые менингиты протекали крайне тяжело особенно у детей до 1 года. Тяжесть болезни характеризовалась резко выраженными синдромами интоксикации, отеком мозга, ДВС-синдромом, острой дыхательной недостаточности (ОДН) и сердечно-сосудистой недостаточности( ССН). Биохимические изменения характеризовались высоким цитозом ликвора в основном нейтрофильного характера. Периферическая кровь сопровождалась как лейкоцитозом так и без изменений.
Ключевые слова: менингит, клиника, биохимия, пневмококк, дети
Актуальность проблемы. На долю пневмококкового менингита в индустриально развитых странах мира приходится до 50% случаев от общего числа бактериальных менингитов [6, 8]. Так, в США во всех возрастных группах ежегодно регистрируется около 6000 пневмококковых менингитов со средней летальностью около 30%. Среди детей в возрасте до 5 лет регистрируется 1400 случаев в год, а частота неврологических нарушений и потеря слуха после болезни может достигать 25-50% [1, 10].0тмечено, что показатель летальности от пневмококковых менингитов в США превышает более чем в 2 раза частоту летальных исходов от гемофильного и менингококкового менингитов [4, 9].
Наиболее частые осложнения пневмококкового менингита -выраженный острый гнойный менингит с явлениями дислокации мозга, распространенным инфекционным васкулитом, инфарктами мозга [ 1, 2, 11].За последнее время эволюция пневмококкового менингита изменилась в благоприятную сторону. Редкостью стали тяжелые формы с молниеносным течением и летальным исходом. Вместе с тем преобладают формы с затяжным и нередко рецидивирующим течением.
Пневмококки обладают уникальными возможностями выработки резистентности к различным классам антимикробных препаратов [3,6,8]. Быстрый и продолжающийся рост резистентности пневмококков во многих странах свидетельствует о потенциальной возможности ее распространения между определенными регионами или странами [6,8]. Анализ эволюции устойчивости S. pneumoniae показывает, что подобный феномен обусловлен импортированием небольшого количества резистентных клонов, которые имеют экологические преимущества перед локальными штаммами в регионах с частым необоснованным использованием антимикробных препаратов [5, 7].
Целью работы является изучение клинических и биохимических критериев пневмококкового менингита у детей.
Материалы и методы исследования. Для реализации поставленных задач был проведен клинико-анамнестический анализ данных больных детей, лечившихся по поводу гнойных бактериальных менингитов, вызванных наиболее часто встречающимися возбудителями менингитов неменингококковой этиологии.Обследование пациентов проводилось с целью подтверждения клинического диагноза и для определения этиологического агента с помощью клинических, бактериологических и молекулярно-генетических методов исследования. При проведении спинно-мозговой пункции ликвор больных для определения этиологического агента гнойно-бактериального менингита засеивали непосредственно в чашку с агаром. Материалом исследования явились данные больных менингитом, состояние которых описывалось множественными показателями. Большая часть показателей были качественными, представленными в конечном
множественном значении с градацией. Изучение нейронной сети производилось через вычисление весов входных сигналов (признаков). При построении модели течения менингитов различной этиологии использовались методы логической прозрачности искусственных нейронных сетей. Больных с пневмококковым менингитом (ПМ) было 41(100%), из них 11 (26,8%) были дети до 5 лет, а 30 (73,2%) -дети старше 5 лет. 31 (75,6%) больных были лица мужского пола и 10 (24,4%) женского.
Результаты исследование и обсуждение. Впервые дни после госпитализации у 34,5% больных была установлена двусторонняя бронхопневмония, которая и явилась первичным очагом пневмококковой инфекции, у 37,9% больных ПМ первичными очагами были отиты, синуситы, ангины, у 28,6% больных был рецидив пневмококкового менингита. Из них впервые гнойный менингит 3-е больных перенесли 6 мес, 10 мес и 2 года тому назад, соответственно, это были дети от 7 до 11 лет,перенесшие черепно-мозговую травму (ЧМТ). У остальных 6 больных рецидивы гнойного менингита были 3-4 раза: с промежутком от нескольких месяцев(6-10) до 2-3 лет. В 37,9% случаях родные указывали на перенесенные травмы черепа различной тяжести: от сотрясения головного мозга до оперативных вмешательств. У 31% больных в анамнезе отмечаются посттравматические энцефалопатии, а 37,9% больных страдали
иммуносупрессивным состоянием. В анамнезе у 7 из 10 больных с рецидивами кроме ЧМТ были хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический отит.Исследование показали,что у 71,4% больных ПМ был вторичным, у остальных 28,6%)- первичным. У 1 больного не удалось изучить клинико-лабораторные показатели из-за перевода его в другой стационар по семейным обстоятельствам.
Результаты исследование показали (см.рис 1),что вторичный менингит протекал тяжелее: в 45%случаях в виде менингоэнцефалита. Парезы,патологические симптомы, отек мозга III степени инфекционно-токсического шока (ИТШ), миокардиты, летальный исход встречались только при вторичном ПМ. Это объяесняется тем,что при первичном ПМ макроорганизм справляется с патологическим процессом,а если поражение ЦНС идет на фоне сепсиса,тяжелой пневмонии или любой другой очаговой инфекции защитные свойства макроогранизма истощаются и заболевание принимает тяжелую форму с леталными исходами. Интересно, что поражение слухового нерва встречается и при первичном ПМ и вторичном ПМ. Рецидивирующие менингиты так же встречаются в этих группах: больные, перенесшие ГБМ в анамнезе,при наличии первых симптомов заболевания сразу же обращались в инфекционную больницу,что отражалось на течении и исходах заболевания.
При первичном ПМ все больные поступали на 1-2 дни болезни - это указывает на то,что менингит у них начинался остро.При вторичном ПМ на 2 день болезни поступили 3 больных,на 3-4 болезни - 6 больных, более позднее
поступление было у 11 больных, причем у 3-х из них заболевание закончилось смертельным исходом. При поступлении все больные или родители детей жаловались на высокую температуру (38-40 С), слабость, головную боль,
тошноту, рвоту,боль в горле. Насморк наблюдался у 3 (10,7 %) больных, боли в животе - у 2 (7,1%) больных, судороги -у 5 (17,8%), 11 (39,2%) больных поступили в бессознательном состоянии.
Рисунок 1 - Клинические симптомы при первичном и вторичном пневмококковом менингите
Среди обследованных больных старше с ПМ при клиническом осмотре по тяжести симптоматики у (82,1%) больных было зафиксировано тяжелое состояние и у (17,8%) больных - среднетяжелое.Тяжесть состояния определялась симптомом общей интоксикации за счет возбудителя и его токсинов и осложнениями, среди которых основное место занимали, ДВС -синдром, дыхательная и сердечно -сосудистая недостаточность (рис 1). Признаками отека мозга являются головная боль, рвота, психомоторное возбуждение, судороги, клонико-тонического характера и нарушение сознания.Нарушение сознания у больных ПМ проявлялось оглушенностью у 35,7% больных - больные были возбуждены или заторможены, сонливы, малоподвижны, с трудом вступали в контакт, не понимали вопросов, но основные жизненные функции были сохранены. Сопорозное сознание у 17,8% больных проявлялось более глубоким угнетением сознания, рефлексы были сохранены, глотание не нарушено, болевая чувствительность, зрачковые и корнеальные рефлексы сохранены. Кома у 14,3% больных характеризовалась глубоким бессознательным состоянием, рефлексы понижены, болевая тактильная чувствительность нарушены, снижение глотания. Смерть мозга - у 28,6% больных, констатировалась при полном отсутствии реакции на внешнее раздражение, остановкой дыхательной и сердечно- сосудистой деятельности.
У всех больных были ярко выражены типичные менингеальные симптомы, как ригидность затылочных мышц и симптом Кернинга, в результате воспаления мозговых оболочек. У части больных были признаки поражения вещества мозга в виде очаговой симптоматики. Так глотание было нарушено у 7 больных, птоз левого глаза у 2 больных, косоглазие у 3 больных, симптом заходящего солнца у 4 больных, нарушение слуха у 2 больных, парез глазодвигательных нервов у 4 больных, правосторонний гемипарез с гемианестезией у 1 больного. Патологические рефлексы Бабинского, Россолимо, Пусепа, с 2 сторон или с 1
стороны выявилось у 6 больных. Очаговая симптоматика у части больных выявлялась при восстановлении сознания. Следовательно, у 39,3% больных заболевание протекало в виде менингоэнцефалита, у 35,7% - больных в виде менингита с энцефалитическими реакциями, у 25%- были менингит.
Анализ полученных данных показало, что изменения со стороны других органов характеризовались следущими признаками. Кожные покровы были бледные, холодные с мраморным оттенком у 17,8% больных: сыпь отмечается у 7 больных смешанного характера(петехиальная,
геморрагическая размером 0,1-4,0 см ). У больного 14 лет на 3 день пребывания в больнице развились пролежни. Лицо было гиперемировано у 25% больных, бледное, с цианотичным оттенком у 17,8% больных, герпес на губах у 32,1%, у 13,6% больного на слизистой полости рта были афты с гнойным содержимым. Зев был гиперемирован у всех больных. Тоны сердца глухие или приглушены у всех больных. Пульс соответствовал температуре и был в пределах 90-140 ударов в минуту. У 7,1% больных давление снизилось до 60\30 (ребенок 6 лет) и 75\40 за счет инфекционно- токсического шока. У 28,6% больных на 5-6 день болезни развился острый миокардит инфекционной природы, с нарушением функций сердца(тахикардия). Можно предполагать инфекционно- аллергическую форму, так как в анамнезе у этих больных отмечаются частые ОРВИ, ангины, аллергическая предрасположенность. У 39,3% больных наблюдался кашель сухой или влажный с выделением мокроты. Клинический диагноз «бронхопневмония» подтвержден у больных рентгенографией грудной клетки. При аускультации дыхание было различным: жестким, ослабленным, выслушивались сухие и влажные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы. В большинстве случаев бронхопневмония предшествовала развитию менингита. У 37,4% больных отоларингологом на основании осмотра и рентгенологических данных выставлен диагноз средний
247
гнойный отит, синуситы и ангины. При опросе родственники больных указывали, что у больных эти явления были хроническими, можно предположить, что именно они явились первичными очагами инфекции. Мочеиспускание у 89,3% больных было свободным. У 10,7% больных отмечалось снижение диуреза (у больных 27 и 67 лет центрального) генеза, а у ребенка 6 лет, предположительно, за счет ИТШ 2 степени.)У 2 больных температуре не повышалась, у 5- температура была субфебрильная, в 42,8% случаев температура держалось в пределах 38-38,9% С, а в 28,6% случаев температура была гектического характера и достигала 39-40 С. После начала лечения температура на 2-3 день снижалась у 46,4% больных, на 4-6 сутки у 28,6% больных, на 6-8 день у 1 больного. У 10,7% больных температура держалась до 11-19 дней. Повторное повышение температура тела 37,6-38,2 С были у 21,4% больных, при этом повторные волны температуры держались от 1 до 3-4 дней у 4 больных и у 2 больных температура 37,1-38,2 С продолжалось 12-14 дней один из них выписан с субфибрилитетом.Одновременно со снижением температуры улучшалось и неврологическая симптоматика, ликвидировалось симптомы отека, у больных прояснялось сознание на первые 4 дня лечение. Ригидность затылочных мышц и симптом Кернига у 7,1% больных были положительными в течение 5 дней, у 35,7% больных сохранились до 10 дня от начало лечения, а в 28,6% случаев.У большинства больных на 14 день общее состояние расценивалось как среднетяжелое. Постепенно исчезали симптомы поражения других органов и систем. Прекращался кашель, нормализовалось дыхание, исчезали сухие и влажные хрипы. Нормализовались частота пульса, АД и становились более ясными тоны сердца, за исключением 9 больных, у которых сохранялась тахикардия, глухость сердечных тонов и на ЭКГ выявлен инфекционно - токсический миокардОсобенно тяжело протекало заболевание у детей 1 года жизни, двое из которых умерли, а у одного развился неврит слухового нерва, что привело к потери слуха.
У всех детей имелся преморбидный фон: рахит, гипотрофия, ПЭП, анемия, ЧМТ. При поступлении у 75% детей диагностирована бронхопневмония, что явилось первичным очагом инфекции; у ребенка 2 лет, который был переведен в ЛОР отделение, первичным очагом явилось гнойное воспаление среднего уха, подлежащее оперативному вмешательству. Ребенок 4 лет с рецидивирующим менингитом имел очень неблагоприятный фон: пансинусит, мастоидит, судороги, сепсис, частые ОРВИ, рождение с ЧМТ, бронхопневмонии, вирусные гепатиты А, вирусные гепатиты В, аллергодерматит.В первый раз гнойным менингитом он переболел в 20 дневном возрасте после родовой травмы, 2 и 3-раз летнем возрасте с промежутком в
1 мес. После первого гнойного менингита у ребенка наступила полная глухота, задержка психического и физического развития.Двое детей умерли в результате позднего поступления. При поступлении оба были в крайне-тяжелом состоянии: кожа холодная, землянистого цвета, большой родничок выбухает, пульсирует, глотание нарушено, резко положительные менингеальные симптомы. В легких масса сухих и влажных хрипов, явления дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Несмотря на проводимую интенсивную и реанимационную терапию дети умерли на 2 сутки от отека и набухание головного мозгаи сдавления ствола мозга. Ребенка 6 мес, на 18-19 дни лечения мать пожаловалась на отсутствие реакции на звук - у ребенка развился неврит слухового нерва.
У детей 2-4 лет заболевание протекало относительно благоприятно. Все дети поступили на 1-4дни болезни и нуждались вреанимационной помощи. У всех больных отмечалось нарушение сознания, а у 3 детей - судороги. Ребенок 4 лет находился в коме в течение 8-9 дней: не вступал в контакте, не реагировал на инъекции, сухожильные рефлексы резко снижены, резко положительные менингеальные симптомы. На 6 день кардиолог ставит диагноз: острый миокардит с постинфекционной этиологии с нарушение функции (тахикардия), на рентгенограмме признаки застойной пневмонии. При этом у больного отмечались 2 температурные волны. К 10 дню у ребенка началось восстановление сознания. В это же время по всему телу появилось пластинчатое шелушение кожи и множество афт на слизистых рта.
Биохимические исследование проводилось в ликворе. При выполнении спинно-мозговой пункции у всех больных ликвор вытекал под давлением: частыми каплями или струей, был мутным молочного или серо - желтого цвета, у 7,1% больных с кеантохромией. У всех больных наблюдали увеличение белка. Значительно увеличивалось белка у 21,7% больных, достигая 13,3 г/л. У 65,5% больных значения белка находились в пределах 1,1 -6,8 г/л. Реакция Панди +3+4. В промежутке между 7-12 днем после поступления производилась повторная люмбальная пункция: давление значительно снизилось. Белок в пределах 0,36-0,99 был у 66,6% больных,1,67 г/л было у до и после лечения больного, у 31,8% больных белок нормализовался.У большинства больных - 65,5%цитоз превышал 2000 клеток в поле зрения, и невозможно было их просчитать. У умершего больного поступившего на 14 день болезни в ликворе цитоз составлял 8 лимфоцитов при белке 3,96 г/л и в поле зрения были видны пневмококки. Но при пункции через 3 и 4 дня цитоз составлял 48 и более 2000 соответсвенно.
Рисунок 2 - Содержание белка в ликворе до и после лечения
Анализ периферический крови проводился при поступлении больных и на 7-12 дни лечения. Изменения со стороны белой крови были следующими. У 2 (22,2%) детей до5 лет при поступлении лейкоциты были в приделах нормы. У 9 летного мальчика ( В анамнезе тромбоцитопениическая пурпура, состояние после спленэктомии, количество лейкоцитов стало повышаться только на 4 день лечения, достигая максимума на 12 день лечения 14,7х10/л). При поступлении на 2 день болезни лейкоциты составляли 6,5х10/л из них миелоциты 3% метамиелоциты 16%,п/я 16%, с/я 59%, моноциты 3%, лимфоциты 5%. На 4 день болезни п/я составляли 2%, с/я 55%, исчезли юные и незрелые клетки. У мальчика 6 лет вообще не наблюдали лейкоцитоза, п/я нейтрофилы были в пределах нормы -2-4%. Этот ребенок также имел неблагоприятные фон (стигмы развития, ЧМТ). У обоих детей в анамнезе выявлено снижение слуха (поражение слухового нерва).
У 3 (33,3%) детей и 15 (75%) взрослых количество лейкоцитов было 9,1-20х109/л. Количество с/я нейтрофилов было увеличено у 6 детей (норма 50-54%) и у 12 взрослых (норма 60-70%), у 3 взрослых наблюдали нейтропению. Также наблюдали сдвиг формулы влево: у 2 детей п/я клетки составляли 9-10%, а у 5 детей - 11-30%. У 10 взрослых п/я было 11-30%. К 7-10 дню лечения антибиотиками количество п/я нейтрофилов у всех приходило в норму и не превышало 3-4%. У всех вначале заболевания отмечали лимфопению, которая у 4 детей к периоду отмены антибиотиков нормализовалось. СОЭ у 8 детей и у 14 взрослых в начале болезни было в переделах
нормы. Значительное увеличение СОЭ у детей не наблюдалось, а у взрослых было в 1 случае (5,3%). Со стороны белой крови у 1 ребенка количество лейкоцитов оставалось в пределах 7,1х109/л. У 5 больных лейкоцитоз был в пределах 9,1-15х109/л, У ребенка с комой -15,9х109/лК 10 дню лечения нормализация была у 3 больных, а у 2 количество лейкоцитов оставалось повышенным. У 4 детей наблюдали лимфопению вначале заболевания, а лимфоцитоз был у 2. На 10 день лечения у 3 детей сохранилась лимфопения, а у 2 сменился на лимфоцитоз. У всех детей наблюдался сдвиг лейкоформулы влево: 9-10% палочкоядерных нейтрофилов было у 2 детей, 11 - 20% - у 2 детей, 20-30% - у 2. На 7-12 суткип/я нейтрофилы не превышали норму.
Таким образом, на основании анализа клинико-биохимических характеристики пневмококкового менингита можно сделать вывод ,что у всех больных детей до 5 лет поражение ЦНС было вторичным в результате ЧМТ, бронхопневмонии, гнойного отита. У детей старшего возраста ПМ в 28,6% был первичным, то есть, не выявлен первичный очаг инфекции, а у 71,4% - вторичным. Вторичные ПМ и ПМЭ протекают крайне тяжело, особенно у детей 1 года жизни. Тяжесть болезни характеризуется резко выраженным синдромом интоксикации, отеком мозга, ДВС, ОДН, ССН, токсическим миокардитом. 11М и ПМЭ склонен к рецидивирующему течению.Биохимические изменения характеризовались высокимцитозом ликвора в основном нейтрофильного характера. Периферическая кровь сопровождалась как лейкоцитозом так и без изменений.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Гузева В.И. Руководство по детской неврологии // Под ред. В.И. Гузевой В.И. - СПб.: 1998. - С. 233-271.
2 Crook D.W.M. Spratt B.G. Multiple antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae // British Med. Bull. - 1998. - Vol.54. - P.595-610.
3 Doern G.V. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States / / Sem. Resp. Crit. Med. - 2000. -Vol.21(4). -P.273-284.
4 Eskola J., Anttila M. Pneumococcal conjugate vaccines / / Pediatr. Infect. Dis. J. - 1999. - Vol.18. - P.543-551.
5 Friedland I.R., McCracken G.H. Jr. Management of infections caused by antibiotic - resistant Streptococcus pneumoniae // N. Eng. J. Med. -1994. - Vol. 331. - P. 377-382.
6 6. Friedland I.R., Istre G.R. Management of penicillin resistant pneumococcal infections // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1992. - Vol.11. - P.433-435.
7 7. John C.C. Treatment failure with use of third-generation cephalosporin for penicillin-resistant pneumococcal meningitis: case report and review // Clin. Infect. Dis. - 1994. - Vol.18. - P.188-193.
8 McDoudal L.K., Facklam R., Reeves M., et.al. Analysis of multiply antimicrobial resistant isolates of Streptococcus pneumoniae from the United States // Antimicrob. Agents Chemother. - 1992. - Vol. 36. - P. 2176-2184.
9 РеаsеА. Identification of S. pneumoniaе Strains // Brit. J. Biomed. Sci. - 2001.- Vol. 58, № 4. - Р. 253-255.
10 Robinson K.A., Baughman W., Rothrock G. et al. Epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in the United States // J.Am. Med. Assoc. - 2001. - Vol. 285. - P.1729-1735.
11 Radetsky M. Duration of symptoms and outcome in bacterial meningitis: an analysis of causation and the implications of a delay in diagnosis // Pediatr. Infect. Dis. J. - 1992. - №11. - P. 694-698.
Л.Т. ЕРАЛИЕВА, А.Т. МУСАЕВ, А.К. ЕШМАНОВА, С.Т. УАЛИЕВА
С.Д. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц МедицинаУниверситетI
БАЛАЛАРДАFЫ ПНЕВМОКОККТЫ МЕНИНГИТТЩ КЛИНИКО-БИОХИМИЯЛЬЩ КРИТЕРШНЩ М1НЕЗДЕМЕС1
Тушн: Бул жумыста балалардагы пневмококкты менингиттщ клинико-биохимияльщ зерттеу журпзшген. Зерттеу жумыстары керсеткендей бас-ми жара;аты,бронхопневмония мен iрiцдi отитпен ауырган непзп нау;астар тобында еганшкшк менингит дамыган. 1 жас;а дешнп балаларда еюншШк пневмококкоты менингит ауыр агымда еткен. Аурудыц ауырлыгы ай;ын интоксикация синдромымен, ми iсiнуiмен, ТКШ¥ - синдромымен,жедел тыныс жетгалшйздт (ЖТЖ) мен ;ан-тамыр жеткшшйз,щмен(КТЖ) сипатталган. Биохимиялы; анализшде нейтрофильдш сипаттагы ликвордыц кеп цитозды езгергамен аныщталынган. Перифериялы; ;ан лейкоцитоз бен жэне ;алыпты керсетюшпен журген. Тутнд) сездер: менингит, клиника, биохимия, пневмококк, балалар
L.T. YERALIYEVA, A.T. MUSAEV, A.K. YESHMANOVA, S.T. UALIEVA
Kazakh National Medical University named after S.D. Asfendiyarov, Almaty, Kazakhstan
CHARACTERISTICS OF CLINICAL AND BIOCHEMICAL CRITERIA FOR PNEUMOCOCCAL MENINGITIS IN CHILDREN
Resume: In thisexperiment has been showed theclinicaland biochemicalstudying of children withpneumococcal meningitis. The results showedthatthe main groupof patientswassecondarymeningitisas a result ofhead injury,pneumoniaandpurulentotitis media.Secondarypneumococcalmeningitisproceededextremely difficultespecially in childrenunder 1 year. The severity ofthe diseasewas characterized bypronouncedintoxication syndrome, cerebral edema, DIC, ARFandCVI. Biochemical changeswere characterized byhighCSFcell or without changes.
Keywords: meningitis, clinical biochemistry, pneumococcus, childrenro.
УДК: 616.831-005.1-056:616.12-008.331.1
А.Ш. ОРАДОВА, А.Д. САПАРГАЛИЕВА
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, г. Алматы. НКДЛ, НИИФПМ им.Б.А. Атчабарова. Кафедра патологической анатомии.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МАРКЕРЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА
В последнее время значительное количество исследований посвящено поиску наследственных факторов, предрасполагающих к развитию сосудистых заболеваний мозга. Одно из главных направлений в этих исследованиях - изучение роли генов-кандидатов. В настоящем обзоре нами систематизированы результаты молекулярно-генетических исследований последних лет по изучению связи различных классов «кандидатных генов» с риском развития ишемических инсультов у человека. Ключевые слова: ишемический инсульт, гены-кандидаты.
В настоящее время достаточно хорошо изучена роль таких факторов риска развития ишемического инсульта, как артериальная гипертензия, атеросклероз, нарушение ритма сердца, инфаркт, курение, сахарный диабет, нарушение липидного обмена, изменения в системе гемостаза, применение оральных контрацептивов, злоупотребление алкоголем и др. [8]. Известно, что тяжесть ишемического инсульта возрастает при сочетании нескольких факторов риска, среди которых значительными являются артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, увеличение уровня липопротеинов низкой плотности, курение. Внедрение в клиническую практику рациональной системы профилактики и лечения артериальной гипертензии, гиполипидемической терапии, эффективной эндартериоэктомии и стентирования брахиоцефальных артерий позволило существенным образом снизить частоту возникновения мозговых катастроф. Вместе с тем данные последних лет показали, что у пациентов с высоким теоретическим индивидуальным риском инсульта фактическая частота его возникновения существенным образом разнится. Все это приводит к обсуждению влияния наследственной предрасположенности и механизмов, лежащих в основе повышения индивидуального риска развития ишемического инсульта [5]. Понятие о генах-кандидатах
Благодаря открытию и внедрению в практику метода полимеразной цепной реакции, развития технологии рекомбинантных ДНК, стало возможным выявление генов-кандидатов, белковые продукты которых могут хотя бы потенциально участвовать в развитии инсульта. Гены, принимающие участие в развитии ишемического инсульта, подразделены на две категории: 1) увеличивающие риск развития ишемического инсульта, 2) влияющие на сосудистую реактивность, устойчивость ткани мозга к ишемии, размер очага. Эти категории не являются взаимоисключающими. Определение роли конкретного гена в развитии ишемического инсульта является сложной задачей. Это связано с взаимодействием гена с другими факторами риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, повышение уровня фибриногена, нарушение липидного обмена) или модулированием их эффекта, а также с так называемым эффектом генной дозы. Эффект
генной дозы - увеличение риска болезни при дефекте определенного гена в совокупности с другими. Часто такие комбинации являются синергическими, увеличивающими риск развития ишемического инсульта. Кроме того, каждому подтипу ишемического инсульта соответствует дефект определенного гена, свои этиология и патогенез. В настоящее время лишь в единичных работах учитывается подтип ишемического инсульта. Наиболее изученной моделью для изучения наследственной
предрасположенности в развитии инфаркта мозга является атеротромботический инсульт [6]. Кроме того, риск развития ишемического инсульта увеличивается не только под влиянием полиморфизма с участием одной пары нуклеотидов, но и при сочетании аллелей нескольких генов, т.е. имеет полигенную наследственную
предрасположенность.
Имеется множество генов, определенные аллели которых ассоциируются с повышенным риском развития цереброваскулярных заболеваний. Так, широко изучаются полиморфные маркеры, относящиеся к генам системы гемостаза (к генам ФБ, тромбоцитарного гликопротеина, V, VIII и XII факторов свертывания, протромбина, тромбомодулина, генов, белков, участвующих в фибринолизе ^РА, РАМ), ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы, липидов крови и гомоцистеина) [9]. Патогенез тромбообразования у больных ишемическим инсультом
Не вызывает сомнения, что одной из основных причин возникновения ишемических инсультов является тромбоз церебральных артерий: до 50% острых нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу являются тромботическим или эмболическим осложнением атеросклеротического процесса в артериях крупного и среднего калибра. Известно, что процесс тромбообразования зависит от множества факторов: гемодинамических, состояния сосудисто-тромбоцитарного и плазменного компонентов системы гемостаза, стадии развития атеросклеротической бляшки [44]. Р. Вирховым было выделено три фактора, предрасполагающих к развитию тромбозов: 1) нарушение тока крови; 2) повреждение стенки сосуда; 3) изменение реологических свойств крови. Компоненты триады являются лишь
