Характеристика BRCA-ассоциированного эпителиального рака яичников в российской популяции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ВЕСТНИК РОССИЙСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РЕНТГЕНОРАДИОЛОГИИ (ВЕСТНИК РНЦРР), 2023, Т. 2023, № 4

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ. МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА

Характеристика Б^СЛ-ассоциированного эпителиального рака яичников в российской популяции

Е.И. Новикова, Е.А. Кудинова, В.К. Боженко

ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Россия, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 86

Для цитирования: Новикова Е.И., Кудинова Е.А., Боженко В.К. Характеристика BRCA-ассоциированного эпителиального рака яичников в российской популяции. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2023; 2023(4):45-55. EDN: YWYJHJ

Адрес для корреспонденции: Екатерина Ивановна Новикова, e.novikova.mcrr@mail.ru Статья поступила в редакцию 22.11.2023; одобрена после рецензирования 04.12.2023; принята к публикации 11.12.2023.

Резюме

Наличие клинически значимых вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 у больных раком яичников во многом определяет выбор тактики лечения и профилактических мероприятий. Целью работы было исследовать особенности BRCA-ассоциированного эпителиального рака яичников в российской популяции. В исследование вошли 298 пациентов с диагнозом эпителиальный рак яичников. На первом этапе проведено исследование образцов крови всех пациентов на наличие восьми наиболее распространенных патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 методом ПЦР в реальном времени. Далее 93 больным эпителиальным раком яичников, у которых на первом этапе не были выявлены повреждения в генах BRCA1 и BRCA2, проводилось исследование всей кодирующей части данных генов методом секвенирования нового поколения (NGS). В результате у 16% пациентов выявлены наиболее распространенные в российской популяции наследственные варианты в генах BRCA1 и BRCA2, среди которых преобладал вариант 5382insC в гене BRCA1. Методом NGS у 16% больных эпителиальным раком яичников были обнаружены 13 клинически значимых вариантов в генах BRCA1 и BRCA2. Таким образом, эпителиальный рак яичников в российской популяции характеризуется достаточно высокой частотой и широким спектром терминальных патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2, поэтому использование только «стандартных» диагностических панелей может привести к получению ложноотрицательных результатов. Использование высокопроизводительного секвенирования позволяет повысить эффективность диагностики клинически значимых вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 у больных эпителиальным РЯ как минимум в 2 раза. Клинико-морфологические особенности BRCA-ассоциированного эпителиального рака яичников свидетельствуют о необходимости проведения молекулярно-генетического тестирования всем пациентам с данным диагнозом, в первую очередь у пациенток с серозной карциномой высокой степени злокачественности.

Ключевые слова: патогенные варианты в генах BRCA1 и BRCA2, секвенирование «нового поколения» (NGS), наследственный рак яичников

Characteristics of ÄftC4-associated epithelial ovarian cancer in the population of the Russian Federation

E.I. Novikova, E.A.Kudinova, V.K.Bozhenko

Russian Scientific Center of Roentgenoradiology (RSCRR), 86 Profsoyuznaya St., Moscow, 117997, Russia

For Citation: Novikova E.I., Kudinova E.A., Bozhenko V.K. Characteristics of BRCA--associated epithelial ovarian cancer in the population of the Russian Federation. Vestnik of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology. 2023; 2023(4):45-55. (In Russ.). EDN: ywyjhj

Address for correspondence: Ekaterina I. Novikova, e.novikova.rncrr@mail.ru

The article was submitted on November 22, 2023; approved after reviewing on December 04, 2023; accepted for publication on December 11, 2023.

Summary

The presence of clinically significant variants in the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with ovarian cancer largely determines the choice of treatment tactics and preventive measures. The aim of this work was to investigate the characteristics of BRCA-associated epithelial ovarian cancer in the population of the Russian Federation. The study included 298 patients diagnosed with epithelial ovarian cancer. In the first stage, blood samples from all patients were tested for the presence of the eight most common pathogenic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes using real-time PCR. Next, 93 patients with epithelial ovarian cancer in whom no damage to the BRCA1 and BRCA2 genes had been detected in the first phase underwent next-generation sequencing (NGS) of the BRCA1 and BRCA2 exomes. As a result, the most frequent hereditary variants in the BRCA1 and BRCA2 genes in the population of the Russian Federation were identified in 16% of patients, among which the 5382insC variant in the BRCA1 gene predominated. Using the NGS method, 13 clinically significant variants in the BRCA1 and BRCA2 genes were detected in 16% of patients with epithelial ovarian cancer. Thus, epithelial ovarian cancer in the population of the Russian Federation is characterized by a relatively high frequency and a wide range of germline pathogenic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes, so that the use of only "standard" diagnostic panels may lead to false-negative results. The use of high-throughput sequencing allows for at least a twofold increase in the efficiency of diagnosing clinically significant variants in the BRCA1 and BRCA2 genes in patients with epithelial ovarian cancer. Clinical and morphologic features of BRCA-associated epithelial ovarian cancer suggest the need for molecular genetic testing in all patients with this diagnosis, especially those with high-grade serous carcinoma.

Key words: pathogenic variants in the BRCA1 and BRCA2 genes, next generation sequencing (NGS), hereditary ovarian cancer

Введение

Рак яичников (РЯ) занимает первое место по смертности среди гинекологических злокачественных заболеваний. В России ежегодно злокачественные опухоли яичников выявляются более чем у 13 000 женщин, а умирают от этого заболевания около 8 000 женщин. У большинства пациенток заболевание выявляется на поздних стадиях, при которых общая пятилетняя выживаемость не превышает 30-40% [1]. В связи с этим проблема ранней диагностики этого рака является актуальной.

Основную роль в развитии РЯ отводят гормональному и генетическому факторам. В связи с генетическим фактором выделяют спорадический (ненаследственный рак), на долю которого приходится 75-85% всех случаев РЯ, и наследственный рак, составляющий 15-25% всех случаев заболевания и характеризующийся наличием клинически значимого генетического варианта в генах, участвующих в процессах репарации, регуляции клеточного цикла, апоптоза, то есть отвечающих за поддержание стабильности генома [2].

Прежде всего, к таким генам относятся гены BRCA1 и BRCA2: 65-85% всех случаев наследственного рака связаны с повреждением этих генов. У женщин с патогенными

изменениями в гене ВЯСЛ1 вероятность развития заболевания в течение жизни выше на 58%, а у женщин с повреждениями в гене ВЯСЛ2 - на 29% [3]. Наследственный ВЯСЛ-ассоциированный РЯ характеризуется клиническими особенностями течения заболевания. Для него характерен более молодой возраст манифестации заболевания по сравнению со спорадическим раком. В основном В^СЛ-позитивный РЯ характеризуется серозным гистологическим типом с высокой степенью злокачественности. Серозная карцинома высокой степени злокачественности составляет 70-75% всех эпителиальных злокачественных опухолей яичников [4-6]. Наличие клинически значимых вариантов в генах ВКСЛ1 и ВЯСЛ2 во многом определяет выбор тактики лечения и профилактических мероприятий [7].

В настоящее время в России в большинстве лабораторий молекулярно-генетическая диагностика для выявления наследственных форм РЯ заключается в определении нескольких патогенных вариантов в генах ВКСЛ1 и ВЯСЛ2, которые наиболее характерны для нашей популяции, с использованием «стандартных» диагностических панелей [8]. Однако ряд проведенных исследований указывает на наличие других клинически значимых вариантов в данных генах, которые также встречаются в нашей популяции и увеличивают онкологический риск, поэтому должны быть учтены при назначении лечения и проведении профилактических мероприятий [9].

Целью работы было исследовать особенности В^СЛ-ассоциированного эпителиального рака яичников в российской популяции.

Материалы и методы

В обследованную группу вошли 298 пациентов с диагнозом эпителиальный РЯ в возрасте от 19 до 81 года, которые проходили обследование и лечение в Российском научном центре рентгенорадиологии с 2010 по 2022 г. (табл. 1). Все они подписали добровольное информированное согласие на проведение молекулярно-генетического исследования. Также всем пациентам было проведено гистологическое исследование тканей опухоли. Средний возраст манифестации заболевания составил 53 года. У 37% пациентов заболевание развилось в возрасте до 50 лет. Онкологически отягощенный семейный анамнез имели 16% обследованных. Наличие или отсутствие онкологически отягощенного семейного анамнеза оценивалось по следующим критериям. Считалось, что пациент имеет онкологически отягощенный семейный анамнез, если: 1) у него имелся хотя бы один кровный родственник первой, второй или третьей степени родства с диагнозом: рак молочной железы (РМЖ), установленном в возрасте до 50 лет или диагноз РЯ, РМЖ у мужчин, рак поджелудочной железы или метастатический рак предстательной железы, установленный в любом возрасте; 2) пациент имел хотя бы двух родственников первой, второй или третьей степени родства с диагнозом РМЖ, установленном в любом возрасте. У 21% пациентов были выявлены первично-множественные злокачественные новообразования (ПМЗН) (РЯ и РМЖ или рак эндометрия (РЭ) или колоректальный рак (КР)). У большей части больных РЯ (82%) заболевание было диагностировано на поздней стадии (3-4 стадии заболевания).

Табл. 1. Клиническая характеристика обследованной группы больных РЯ

Характеристика Больные раком яичников (п=298)

1. Возраст

Средний возраст манифестации заболевания, лет 53 (19-81)

до 50 лет, чел. (%) 110 (37)

51 год и старше, чел. (%) 188 (63)

2.Семейный онкологический анамнез

Отягощен, чел. (%) 48 (16)

Не отягощен, чел. (%) 250 (84)

3. Диагноз

Первично-множественные злокачественные новообразования (рак 64 (21)

яичников + рак молочной железы, рак яичников + рак эндометрия,

рак яичников + колоректальный рак), чел. (%)

Рак яичников, чел. (%) 234 (79)

4. Гистологический тип опухоли

Серозная карцинома высокой степени злокачественности, чел. (%) 238 (80)

Серозная карцинома низкой степени злокачественности, чел. (%) 12 (4)

Эндометриоидная карцинома, чел. (%) 18 (6)

Муцинозная карцинома, чел. (%) 9 (3)

Светлоклеточная карцинома, чел. (%) 21 (7)

5. Стадия

1-2, чел. (%) 54 (18)

3-4, чел. (%) 244(82)

Что касается гистологического типа опухоли, у 80% пациентов была диагностирована серозная карцинома высокой степени злокачественности, у 7% пациентов - светлоклеточная карцинома, у 6% пациентов - эндометриоидная карцинома, у 4% пациентов - серозная карцинома низкой степени злокачественности, у 3% пациентов - муцинозная карцинома (табл. 1).

На первом этапе обследования всем пациентам проводилось ДНК-тестирование на наличие распространенных в российской популяции наследственных патогенных вариантов в генах BRCA1/2 методом ПЦР в реальном времени.

Для выделения ДНК использовали наборы «М-Сорб» («Синтол», Россия). Постановку ПЦР в реальном времени проводили с использованием панели реагентов «ОнкоГенетика BRCA» («ДНК-Технология», Россия), которая содержит специфические праймеры для определения 7 вариантов в гене BRCA1 (185delAG, 4153delA, 5382insC, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T>G, 2080delA) и 1 варианта в гене BRCA2 (6174delT).

При отсутствии у пациентов этих патогенных вариантов проводилось исследование методом секвенирования нового поколения (NGS) , которое позволяло исследовать всю кодирующую часть и регионы сплайсинга генов BRCA1/2. Данным методом были обследованы 93 больных эпителиальным РЯ.

Геномную ДНК для исследования выделяли из периферической крови с использованием реактивов «QIAamp DNA Blood Mini Kit» (Qiagen; Германия) по протоколу производителя. Рабочая концентрация ДНК составляла не менее 10 нг/мкл. Подготовку библиотек для секвенирования проводили по протоколу фирмы-производителя с использованием методики селективного захвата участков ДНК, кодирующих регионы исследуемых генов, с помощью панели «TruSight Cancer» (Illumina; США) и набора реагентов «TruSight Rapid Capture» (Illumina; США).

Секвенирование подготовленных библиотек проводили на приборе «MiSeq» (Illumina; США) с использованием наборов реагентов «MiSeq Reagent Kits v2» (Illumina; США) методом парно-концевого чтения (2 х 151 пар оснований). Среднее покрытие исследуемых таргетных участков ДНК составило не менее 100х.

Выравнивание прочитанных последовательностей относительно референсной последовательности генома человека (hg19), а также фильтрация их по качеству, проводилось в автоматическом режиме с помощью программы Local Run Manager (Illumina, США).

Для анализа (аннотации) генетических изменений использовалась программа Variant Studio 3.0 (Illumina, США). Для визуализации геномных данных: оценки глубины прочтения и выявления возможных ложноположительных результатов использовалась программа Integrative Genomics Viewer (IGV) (Broad Institute, USA). Для оценки популяционных частот аннотированных генетических вариантов использовались данные базы gnomAD ExomesVersion: 2.1.1 (Genome aggregation database). Клиническую значимость выявленных генетических нарушений оценивали на основании критериев оценки «патогенности»

генетических вариантов, предложенной Американским колледжем медицинской генетики (ACMG) [10], с использованием баз данных «dbSNP» («The Single Nucleotide Polymorphism database»), «ClinVar» («Clinical Variation»), «HGMD» («Human Gene Mutation Database»), клинически сертифицированной платформы VarSome, а также данных публикаций. Генетические варианты, не имеющие клинического значения, а также имеющие неизвестное клиническое значение, в данной работе не рассматривали.

Для верификации выявленных изменений нуклеотидной последовательности использовали метод секвенирования по Сэнгеру. Анализ проводили на автоматическом капиллярном секвенаторе «ABI PRISM 3100» (Applied Biosystems; США).

Результаты

В результате проведенного исследования у 48 из 298 (16%) больных эпителиальным РЯ выявлены наиболее распространенные в российской популяции наследственные варианты в генах BRCA1 и BRCA2, определяемые с помощью «стандартных» диагностических панелей (табл. 2). В спектре выявленных изменений преобладал вариант 5382insC в гене BRCA1. Его частота в группе обследованных составила 10,7%. Доля данного варианта среди выявленных изменений составила 67% (рис. 1). Частота остальных генетических вариантов была, по крайней мере, на порядок ниже.

Табл. 2. Частота встречаемости наиболее распространенных в популяции патогенных генетических вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 у больных эпителиальным РЯ

Ген Название мутации (номенклатура BIC) Число пациентов с мутацией в обследованной группе, чел. Частота мутации, %

BRCA1 5382insC 32 10,7

BRCA1 4153delA 2 0,7

BRCA1 300T>G 2 0,7

BRCA1 2080delA 2 0,7

BRCA1 185delAG 1 0,3

BRCA1 3819delGTAAA 6 2,0

BRCA1 3875delGTCT - -

BRCA2 6174delT 3 1,0

Всего 48 16,1

Рис. 1. Доля каждого из наиболее распространенных в популяции патогенных генетических вариантов в генах BRCA1 и BRCA2 у больных эпителиальным РЯ в спектре выявленных изменений

Анализ всей кодирующей области, а также регионов сплайсинга генов BRCA1 и BRCA2 методом высокопроизводительного секвенирования позволил выявить у 15 из 93 (16%) пациентов 13 патогенных вариантов: 6 - в гене BRCA1 и 7 - в гене BRCA2. Варианты в гене BRCA1 представлены тремя нонсенс- мутациями, двумя делециями со сдвигом рамки считывания и одним нарушением в сайте сплайсинга. В гене BRCA2 патогенные варианты представляли собой шесть вариантов со сдвигом рамки считывания и одну нонсенс-мутацию (табл. 3).

Табл. 3. Характеристика и частота редких патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах BRCA1 и BRCA2 в группе больных эпителиальным РЯ

Ген Название Идентификационный Характеристика Число

генетического номер (dbSNP) варианта больных,

варианта (номенклатура чел.

HGVS)

BRCA1 с.4165 4166ёе1АО (р.8ег1389ТегГв) ге80357572 делеция сдвигом считывания со рамки 1

BRCA1 с.21580>Т ге80356875 нонсенс-мутация 1

(р.01и720Тег)

BRCA1 с.5152+Ш>Т ге80358094 мутация в сплайсинга сайте 1

BRCA1 с.1510ёе1С (р.Аг§504Уа1ГБ) ге80357908 делеция сдвигом считывания со рамки

BRCA1 с.5314С>Т ге80357123 нонсенс-мутация 1

(р.Аг§1772Тег)

BRCA1 с.3964А>Т ге80357343 нонсенс-мутация 1

(р.ЬуБ1322Тег)

BRCA2 с.5718_5719ёе1СТ (р.Ьеи1908Аг§ГБ) ге80359530 делеция сдвигом считывания со рамки 1

BRCA2 с.8208 8209твА0 (р.Ьеи27378егГБ*2) ге483353122 инсерция сдвигом считывания со рамки 1

BRCA2 с.3880_3883ёе1ТТАС (р.Ьеи1294ЬувГвТег6) делеция сдвигом считывания со рамки 1

BRCA2 с.5237_5238шбт (р.АБп1747Тег) ге80359499 инсерция сдвигом считывания со рамки 1

BRCA2 с.5855ёе1Т (р.Ьеи1952ТгрГБТег11) делеция сдвигом считывания со рамки 1

BRCA2 с.1796 1800ёе1СТТАТ (р.Бег599Тег) ге276174813 делеция сдвигом считывания со рамки 1

БЯСА2 с.3881Т>А ге80358632 нонсенс-мутация 1

(р.Ьеи1294Тег)

Все варианты были выявлены по одному, кроме генетического варианта с.1510delC в гене БЯСА1, обнаруженного у трех пациентов.

Частота встречаемости клинически значимых генетических вариантов, выявленных методом высокопроизводительного секвенирования, сопоставима с частотой «стандартных» патогенных вариантов в генах БЯСА1 и БЯСА2 (статистически значимые различия не обнаружены, ^>0,05), за исключением изменения нуклеотидной последовательности 5382^С в гене БЯСА1. Таким образом, метод NGS позволил дополнительно к 16% больных РЯ, имеющих распространенные в популяции патогенные варианты в генах БЯСА1/2, выявить 16% пациентов с патогенными вариантами в других регионах данных генов.

Сравнение групп пациентов с выявленными повреждениями в генах БЯСА1 и БЯСА2 показало, что в группе пациентов с выявленными патогенными вариантами как в гене БЯСА1, так и в гене БЯСА2 средний возраст манифестации заболевания оказался ниже, чем в общей группе. Однако в группе пациентов - носителей повреждений в гене БЯСА1 он был ниже (47 лет), чем в группе пациентов с изменением нуклеотидной последовательности в гене БЯСА2 (52 года). При этом заболевание развилось в возрасте до 50 лет у 64% пациентов с выявленными патогенными вариантами в гене БЯСА1 и только у 30% больных с повреждением в гене БЯСА2. 75% пациентов-носителей патогенных вариантов в гене БЯСА1 и 70% пациентов с повреждением в гене БЯСА2 имели онкологически отягощенный семейный анамнез. Примерно у половины пациентов с выявленными патогенными вариантами как в гене БЯСА1, так и в гене БЯСА2 диагностировали ПМЗН. Таким образом, клиническими признаками наследственного рака, которые включают: молодой возраст манифестации заболевания, наличие онкологически отягощенного семейного анамнеза и наличие ПМЗН, характеризовались 89% пациентов с выявленными патогенными вариантами в гене БЯСА1 и 70% пациентов - носителей повреждений в гене БЯСА2 (табл.4).

Преобладающим гистологическим типом опухоли у носителей патогенных вариантов в генах БЯСА1/2 являлась серозная карцинома высокой степени злокачественности. Все пациенты, кроме одного, имели данный гистологический тип опухоли. Серозная карцинома низкой степени злокачественности была выявлена у пациента с патогенным вариантом 5382^С в гене БЯСА1. У всех больных РЯ - носителей повреждений в генах БЯСА1/2, кроме одного пациента с патогенным вариантом с.3881Т>А в гене БЯСА2, заболевание было диагностировано на поздней стадии (3-4) (табл. 4).

Табл. 4. Сравнение БЯСА1- и БЯСА2-ассоциированного РЯ по основным клинико-морфологическим характеристикам

Характеристика Больные Больные

раком раком

яичников с яичников с

патогенным патогенным

вариантом в вариантом в

гене БЯСЛ1 гене БЯСЛ2

(п=53) (п=10)

Возраст

Средний возраст манифестации заболевания, лет 47 (29-64) 52 (39-60)

до 50 лет, чел. (%) 34 (64) 3 (30)

51 год и старше, чел. (%) 19 (36) 7 (70)

Семейный онкологический анамнез

Отягощен, чел. (%) 40 (75) 7 (70)

Не отягощен, чел. (%) 13 (25) 3 (30)

Диагноз

Первично-множественные злокачественные 27 (51) 5 (50)

новообразования (рак яичников + рак молочной

железы, рак яичников + рак эндометрия, рак яичников

+ колоректальный рак), чел. (%)

Рак яичников, чел. (%) 26 (49) 5 (50)

Гистологический тип опухоли

Серозная карцинома высокой степени 52 (98) 10 (100)

злокачественности, чел. (%)

Серозная карцинома низкой степени 1 (2) 0 (0)

злокачественности, чел. (%)

Эндометриоидная карцинома, чел. (%) 0 (0) 0 (0)

Муцинозная карцинома, чел. (%) 0 (0) 0 (0)

Светлоклеточная карцинома, чел. (%) 0 (0) 0 (0)

Стадия

1-2, чел. (%) 0 (0) 1 (10)

3-4, чел. (%) 53 (100) 9 (90)

Наличие клинических признаков наследственного заболевания

С клиническими признаками заболевания, чел. (%) 47 (89) 7 (70)

Без клинических признаков заболевания, чел. (%) 6 (11) 3 (30)

Обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что эпителиальный РЯ в российской популяции характеризуется достаточно высокой частотой и широким спектром герминальных патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA2. Однако генетический вариант 5382^С в гене BRCA1 встречается в нашей популяции на порядок чаще, чем все остальные выявленные повреждения в данных генах, что подтверждает предположение о его славянском происхождении [2,8].

Среди патогенных вариантов, выявленных методом высокопроизводительного секвенирования, наиболее часто встречалось изменение нуклеотидной последовательности с.1510delC в гене BRCA1. Данный генетический вариант описан в литературе, в том числе в отечественных публикациях. Он ранее был выявлен в российской популяции как у больных РМЖ, характеризующихся клиническими признаками наследственного заболевания, так и у пациентов с серозным РЯ высокой степени злокачественности [11,12].

Все остальные выявленные генетические варианты также описаны в научных публикациях и внесены в зарубежные базы данных, кроме двух делеций со сдвигом рамки считывания (c.3880_3883delTTAC, c.5855delT), выявленных впервые.

Сопоставимость частот патогенных вариантов в генах BRCA1 и BRCA1, входящих в «стандартные» диагностические панели, за исключением изменения нуклеотидной последовательности 5382^С в гене BRCA1, и клинически значимых генетических вариантов, выявленных методом N08, свидетельствует о целесообразности оптимизации алгоритма молекулярно-генетического обследования больных эпителиальным РЯ в российской популяции. На первом этапе обследования достаточно протестировать пациентов только на наличие варианта 5382^С в гене BRCA1 методом ПЦР в реальном времени. При отсутствии данного патогенного варианта необходимо проанализировать всю кодирующую часть генов BRCA1 и BRCA2 методом высокопроизводительного секвенирования.

Группа больных BRCA2-ассоциированным РЯ характеризовалась более высоким средним возрастом манифестации заболевания (52 года), по сравнению с группой больных РЯ с повреждениями в гене BRCA1 (47 лет), что согласуется с данными литературы [13].

Отсутствие клинических признаков наследственного заболевания у 11% пациентов -носителей патогенных вариантов в гене БЯСА1 и у 30% больных РЯ с клинически значимыми вариантами в гене БЯСА2 подтверждает необходимость проведения молекулярно-генетического обследования для выявления повреждений в данных генах всем больным эпителиальным РЯ.

Анализ результатов настоящего исследования показал, что большинство БЯСА-ассоциированных опухолей яичников являются серозными карциномами высокой степени злокачественности, диагностированными преимущественно на поздних стадиях, что подтверждается результатами ранее проведенных исследований [6,14].

Выводы

Таким образом, эпителиальный РЯ в российской популяции характеризуется достаточно высокой частотой и широким спектром герминальных патогенных вариантов в генах БЯСА1 и БЯСА2, поэтому использование только «стандартных» диагностических панелей может привести к получению ложноотрицательных результатов. Использование метода высокопроизводительного секвенирования позволяет повысить эффективность диагностики терминальных патогенных вариантов в генах БЯСА1 и БЯСА2 у больных эпителиальным РЯ по крайней мере в 2 раза. Клинико-морфологические особенности БЯСА-ассоциированного эпителиального РЯ свидетельствуют о необходимости проведения молекулярно-генетического тестирования всем пациентам с данным диагнозом, в первую очередь с серозной карциномой высокой степени злокачественности.

Вклад авторов. Е. И. Новикова: сбор клинического материала, проведение молекулярно-генетических исследований, анализ и статистическая обработка результатов, подготовка и написание текста статьи; Е. А. Кудинова: анализ литературы, анализ результатов исследования; В. К. Боженко: анализ результатов, редактирование текста статьи. Все авторы прочитали и согласились с версией рукописи.

Финансирование. Собственные средства ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России.

Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики. Исследование одобрено этическим комитетом РНЦРР (протокол № 3 от 27 марта 2020 г.) Все пациенты, включенные в исследование, подписали добровольное информированное согласие на его проведение.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Список литературы

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. 239 с.

2. Имянитов Е.Н. Наследственный рак молочной железы. Практическая онкология. 2010; 11(4):258-266.

3. Chen J, Bae E, Zhang L, Hughes K, Parmigiani G, Braun D, Rebbeck TR. Penetrance of Breast and Ovarian Cancer in Women Who Carry a BRCA1/2 Mutation and Do Not Use Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy: An Updated Meta-Analysis. JNCI Cancer Spectr. 2020 Apr 23;4(4):pkaa029. doi: 10.1093/jncics/pkaa029.

4. Arts-de Jong M, de Bock GH, van Asperen CJ, Mourits MJ, de Hullu JA, Kets CM. Germline BRCA1/2 mutation testing is indicated in every patient with epithelial ovarian cancer: A systematic review. Eur J Cancer. 2016 Jul;61:137-145. doi: 10.1016/j.ejca.2016.03.009.

5. Schrader KA, Hurlburt J, Kalloger SE, Hansford S, Young S, Huntsman DG, Gilks CB, McAlpine JN. Germline BRCA1 and BRCA2 mutations in ovarian cancer: utility of a histology-based

referral strategy. Obstet Gynecol. 2012 Aug;120(2 Pt 1):235-240. doi: 10.1097/AOG.0b013e31825f3576.

6. Witjes VM, van Bommel MHD, Ligtenberg MJL, Vos JR, Mourits MJE, Ausems MGEM, et al. Probability of detecting germline BRCA1/2 pathogenic variants in histological subtypes of ovarian carcinoma. A meta-analysis. Gynecol Oncol. 2022 Jan;164(1):221-230. doi: 10.1016/j.ygyno.2021.10.072.

7. Daly MB, Pilarski R, Berry M, Buys SS, Farmer M, Friedman S, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian, Version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw. 2017 Jan;15(1):9-20. doi: 10.6004/jnccn.2017.0003.

8. Батенева Е. И. Новая диагностическая панель для выявления наследственной предрасположенности к развитию рака молочной железы и рака яичников. Дис. ... канд. мед. наук. М. 2015. 125 с.

9. Новикова Е. И., Снигирева Г. П., Солодкий В. А. Редкие мутации в генах BRCA1 и BRCA2 у российских больных раком молочной железы. Медицинская генетика. 2017; 16 (9):25-30.

10. Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, et al; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015 May;17(5):405-424. doi: 10.1038/gim.2015.30.

11. Novikova E.I., Kudinova E.A., Bozhenko V.K., Solodkiy V.A. Characteristics of brca- associated breast cancer in the population of the Russian federation. Bulletin of Russian State Medical University. 2021;1:24-29. doi:10.24075/brsmu.2021.006.

12. Журман В.Н. Влияние молекулярно-генетических характеристик на прогноз впервые выявленного серозного рака яичников high-grade iii-iv стадии в зависимости от вариантов лечения. Поволжский онкологический вестник. 2022; 13 (4):17-24. doi:10.32000/2078-1466-2022-4-17-24.

13. Bolton KL, Chenevix-Trench G, Goh C, Sadetzki S, Ramus SJ, Karlan BY, et al.; EMBRACE; kConFab Investigators; Cancer Genome Atlas Research Network. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and survival in women with invasive epithelial ovarian cancer. JAMA. 2012 Jan 25;307(4):382-390. doi: 10.1001/jama.2012.20.

14. Mavaddat N, Barrowdale D, Andrulis IL, Domchek SM, Eccles D, Nevanlinna H, et al.; Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2. Pathology of breast and ovarian cancers among BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from the Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 Jan;21(1):134-147. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-11-0775.

Информация об авторах

Екатерина Ивановна Новикова - к.б.н., старший научный сотрудник лаборатории клеточной и генной терапии научно-исследовательского отдела молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e.novikova.rncrr@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003 -4437-3661

Елена Александровна Кудинова - д.м.н., профессор, заведующая клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, dockudinova@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591

Владимир Константинович Боженко - д.м.н., профессор, заслуженный врач РФ, заведующий научно-исследовательским отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, vbojenko@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152

Information about the authors

Ekaterina I. Novikova - Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Laboratory of Cell and Gene Therapy of the Research Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, e.novikova.rncrr@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0003 -4437-3661

Elena A. Kudinova - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Clinical Diagnostic Laboratory, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, dockudinova@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591

Vladimir K. Bozhenko - Doctor of Medical Sciences, Professor, Honored Doctor of the Russian Federation, Head of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy, Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, vbojenko@mail.ru. ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152