CC BY
72
ВНУТРЕННИЕ БОЛЕЗНИ
УДК616.24-007-036.12.07-08.001.33 Оригинальная статья
характер экспрессии провоспааитеабных цитокинов у больных хронической ОБСТРУКТИВНОй болезнью легких
И.С. Абдурахманова - Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, врач-пульмонолог отделения пульмонологии; В.И. Никуличева - ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава, завкдующая кафедрой терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии и подготовкой интернов терапевтического профиля ИПО Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ), профессор, доктор медицинских наук; Д.Р. Вагапова - Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова, заведующая иммунологической лабораторией, кандидат медицинских наук; О.А. Еникеев - ГОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Росздрава, аспирант кафедры терапии и общей врачебной практики с курсом гериатрии и подготовкой интернов терапевтического профиля ИПО Башкирского государственного медицинского университета (БГМУ).
PROINFLAMMATORY CYTOKINE EXPRESSION IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE
PULMONARY DISEASE
1.5. Abdurakhmanova - Republic Clinical Hospital n.a. G.G. Kuvatov, Department of Pulmonology, Physician; V.I. Nikulicheva - Bashkir State Medical University, Head of Department of Therapy and General Practice with Course of Geriatrics and Training of Interns of Therapeutic Profile, Professor, Doctor of Medical Science; D.R. Vagapova - Republic Clinical Hospital n.a. G.G. Kuvatov, Head of Immunological Laboratory, Candidate of Medical Science; O.A. Enikeyev - Bashkir State Medical University, Department of Therapy and General Practice with Course of Geriatrics and Training of Interns of Therapeutic Profile, Post-graduate.
Дата поступления - 3.04.10 г. Дата принятия в печать - 15.06.2010 г.
И.С. Абдурахманова, В И. Никуличева, Д.Р. Вагапова О.А. Еникеев. Характер экспрессии провоспалительных цитокинов у больных хронической обструктивной болезнью легких. Саратовский научно-медицинский журнал, 2010, том 6, № 2, с. 314-317.
Авторы представили результаты изучения цитокинового профиля (ИЛ-1р, ИЛ-1ра, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ИНФ-y) у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Установлены повышение уровня провоспалительных цитокинов у больных и снижение противовоспалительного ИЛ-4. Включение в комплексное лечение иммуномодулятора иммуновенина позволило уменьшить концентрацию провоспалительных цитокинов и увеличить содержание противовоспалительного ИЛ-4.
Ключевые слова: ХОБЛ, цитокины, иммуновенин.
1.5. Abdurakhmanova, V.I. Nikulicheva, D.R. Vagapova, O.A. Enikeyev. Proinflammatory cytokine expression in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2010, vol. 6, № 2, p. 314-317.
The research goal was to investigate cytokine profile (IL-1p, 11_-1ра, IL-4, IL-6, IL-8, TNF-a and INF-y) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The data of decreasing of anti-inflammatory IL-4 and increasing of proinflammatory cytokines in patients with COPD were worked out. Inclusion of domestic immunomodulator of immunovenin in standard therapy of COPD permitted to decrease concentration of proinflammatory cytokines and to increase the level of anti-inflammatory IL-4.
Key words: COPD, cytokines, immunovenin.
Введение. Хроническая обструктивная болезнь [5]. Цитокины объединяются общими свойствами,
легких (ХОБЛ) - одна из важнейших причин наруше- синтезируются в процессе реализации естественного
ния здоровья и смертности во всем мире. Люди года- иммунитета, служат медиаторами иммунной системы,
ми болеют ХОБЛ, преждевременно умирая от нее или а самыми главными их функциями являются обеспе-
от ее осложнений. ХОБЛ является четвертой причи- чение согласованности действия иммунной и эндо-
ной смертности в мире [1, 2], однако, согласно про- кринной систем, стимуляция естественных киллеров,
гнозам GOLD [1] к 2020 году ХОБЛ займет уже третье макрофагов, эозинофилов, Т и В лимфоцитов [6].
место как причина смерти. Экономический и социаль- в настоящее время многие вопросы патогенеза, ный ущерб от этого заболевания огромен, а поэтому диагностики, классификации, лечения и профилак-
ХОБЛ рассматривается в настоящее время как «со- тики ХОБЛ уже раскрыты и представлены в GOLD
циальное бремя» [3], поэтому научные исследования, (Глобальная стратегия диагностики и профилактики
касающиеся этиологии и патогенеза, ранней диагно- хронической обструктивной болезни легких) и с 2001
стики лечения пр°филактики и реабилитации ХОБЛ по 2008 гг. ежегодно эта стратегия пополняется но-
являются актуальными и своевременными. Гпавными выми данными. Однако, для повышения эффектив-
факторами риска ХОБЛ являются курение инфекции ности диагностики, распознавания клеток-мишеней
и в патогенезе этого заболевания большую роль игра- и интенсивности их связей с цитотоксическими эф-
ет воспалительный процесс в бронхиальном дереве фектами, фагоцитирующими клетками, активации
больных, индуцируемый и регулируемый цитокинами межклеточных взаимодействий в ходе иммунного
[4]. Цитокины образуют регуляторную сеть для эле- ответа, необходимо продолжать научные иссле-
ментов с синергическим иантиантагонистическим дей- дования цитокиновой регуляции в ходе иммунной
ствием и обладают полифункциональным действием реакции при воспалении у больных ХОБЛ, в целях
Ответственный автор - Абдурахман^а Ирина Оганиота^^а. повышения эффективного функционирования им-
Адрес: г. Уфа, 450000, ул. Достоевского, дом 132.
тел (сот): 8-901-35-32-834,тел (раб) 8(3472) 22-23-38, мунной системы и снижения рецидивов данного за-
e-mail: [email protected]. болевания.
Цель: исследовать состояние провоспалитель-ной цитокиновой системы у больных ХОБЛ тяжелой стадии при комплексной терапии с включением иммуномодулятора иммуновенина.
Методы. Под наблюдением были 49 больных ХОБЛ в возрасте от 38 до 60 лет (средний возраст 45±3,5 года), из них мужчин — 43, женщин — 6. Длительность заболевания была от 5 до 15 лет. Контрольную группу составили 23 практически здоровых лица (средний возраст — 41,5±1,2 года). Всем больным было проведено обследование в соответствии с медико-экономическими стандартами. Функцию внешнего дыхания определяли на спироанализаторе «РИД-124» с компьютерным обеспечением до и после ингаляции р2-агониста. Определяли жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную жизненную емкость (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), объемные скорости на уровне средних (МОС50) и мелких бронхов (МОС25).
Диагноз подтверждался изменениями спиро-графических показателей по классификации [7] отношения ОФВ1/ФЖЕЛ на основе увеличения бронхиального сопротивления и ограничения скорости воздушного потока, которое обратимо неполностью, а также наличием признаков воспаления: повышение температуры, малопродуктивный кашель с отделением плотной мокроты слизисто-гнойного характера, одышка.
У исследуемых больных объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) был менее 50% от должного и составил в среднем 48,57±4,8%, форсированная жизненная емкость (ФЖЕЛ) в среднем — 72,01±3,98%, а объем форсированного выдоха (ОФВ1/ФЖЕЛ) в среднем составлял 64,52±1,64%.
Признаки легочной гипертензии подтверждены повышением давления в правом желудочке до 52,69±5,71 мм рт ст., размерами правого предсердия и правого желудочка соответственно 43,13±0,9 мм и 44,3±0,92 мм.
По данным бронхоскопии, у пациентов с ХОБЛ установлена картина деформирующего гнойного эндобронхита у 25 пациентов (51,02%), а деформирующего атрофического эндоброхита — у 24 (48,98%).
Компьютерная томография выявила повышение воздушности легочной ткани, парасептальную, цен-тро- и панлобулярную эмфизему легких, деформацию долевых, сегментарных бронхов и уплотнение их стенок.
Рентгенография подтверждала повышение прозрачности и деформацию легочного рисунка у всех 49 больных, расширение корней легких и обеднение легочного рисунка.
При объективном обследовании у всех больных установлен цианоз различной степени кожных покровов и слизистых, пальцы «Гиппократа» у 24 (48,9%), ногти в виде часовых стекол у 25 (51,02%), эмфизематозная форма грудной клетки с горизонтальным расположением ребер и с участием вспомогательной мускулатуры у всех больных, с опущением нижней границы легких до 2 см (49-100%).
Аускультативно у пациентов выслушивалось ослабленное дыхание у 35 (71,4%), а у 14 (28,6%) — жесткое дыхание, у 39 (79,5%) определялись сухие хрипы, а у 10 (20,5%) - влажные среднепузырчатые и мелкопузырчатые хрипы.
В крови отмечаются лейкоцитоз — до 8,24± 0,38*109/л (у здоровых 5,5±0,57) ускорение СОЭ до 17,2±1,62 мм/час ( у здоровых 8,4±1,6 мм/час).
Для определения способности клеток к продукции цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-1ра, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и ИНФ-у у 40 больных исследовали венозную кровь в стерильных условиях с добавлением ЭДТА (2,6%) в количестве 0,05мл, разводили в 1 мл культуральной среды, содержащей 5% телячьей эмбриональной сыворотки и гентамицин. В качестве индуктора синтеза цитокинов применяли фитогемоагглютинин («Sigma») в рабочей концентрации, необходимой для проведения бласттрансформации лимфоцитов (10мкг/л). Инкубацию проводили при температуре 37°С в течении 24 часов. Для исследования брали супернатант, полученный путем центрифугирования при 1500 об/мин в течение 10 минут. Измерение содержания цитокинов в супернатанте клеточных культур проводили с применением твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург).
Больные получали комплексную терапию с включением в стандартную терапию иммуновенина. Стандартная терапия включала: 1) бронхолитики р2-агонисты короткого и длительного действия — саль-бутамол и формотерол в дозированном ингаляторе; 2) ингаляционные глюкокортикоиды: симбикорт в дозе 160/4,5 мкг и 320/9 мкг (ПИ); 3) дозированную ЛФК; 4) муколитические препараты — амброксол; 5) антибактериальные препараты — амоксиклав или фторхи-нолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) в традиционных дозировках; 6) иммуновенин (Immunovenin) по 50 мл внутривенно в условиях стационара (производитель НПО Микроген Научно-производственное обьединение КОД аТХ: 306ВАО2. лиоф. масса д/приготовления раствора для внутривенного 50 мг/1мл готового раствора: бутылка 25 или 50 мл - 1шт, в комплекте с растворителем-РП-00296/01-2001 01.03.01., серии 2007-19-10.07 и 2008-32-06.08.).
Перед употреблением иммуновенин растворяли в прилагаемом растворителе — воде для инъекций. Непосредственно перед употреблением препарат дополнительно разводили 0,9% раствором натрия хлорида из расчета 1 часть препарата и 4 части разводящего раствора. Разведенный иммуновенин вводили со скоростью 8-10 капель в минуту. Инфузии делали ежедневно от 1 до 4 суток в разовой дозе 25-50 мл. Растворенный препарат (без дополнительного разведения) вводили внутривенно капельно по 30-40 капель в минуту. Аллергических реакций не отмечено.
Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью медико-биологической статистики с использованием пакета SPSS v. 11 [8, 9]. Для всех количественных показателей вычисляли среднее, среднеквадратическое отклонение а - сигма, стандартную ошибку среднего, минимум, максимум, размах. Для выбора критериев сравнения групповых средних выполнялась проверка нормальности распределения с использованием непараметрического критерия Колмогорова-Смирнова для сопоставления двух различных групп наблюдений. Для сравнения групповых средних показателей, у которых критерий Колмогорова-Смирнова подтверждал нормальность распределения, использовался Т-критерий Стьюден-та. Для сравнения групповых средних показателей, нормальность распределения которых отвергалась, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. В приводимой работе в таблице 1 под М понимается среднее значение, под а (сигма) — среднее квадратическое отклонение, под n — количество пациентов в группе. Результаты считались достоверными при р<0,05.
Результаты. У больных ХОБЛ установлено повышение содержания спонтанных и стимулированных показателей провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ^ и снижение концентрации противовоспалительных ИЛ-4 и ИЛ-1ра (табл. 1).
защиты, потери способности распознавать иммунной системой посторонние антигены, что, в свою очередь, блокирует выработку антител. Подобные суждения о негативном действии больших концентраций цитокинов высказывали и другие исследователи при
Таблица 1
Содержание цитокинов у больных ХОБЛ в динамике комплексной терапии
Цитокины Показатели Больные ХОБЛ М±о
До лечения n После лечения n Контроль(п=23)
спонтанный 161,5±58,3 40 305,5±102,7 3 40 87,5±19,42
ИЛ-1Р пг/мл
стимулированныи 402,8±75,4 40 438,5±98,3 40 372,5±29,8
спонтанный 86,7±22,3 3 40 57,1±15,5 3 40 19,5±5,9
ФHOa пг/мл
стимулированный 638,5±51,9 2,3 40 348,6±50,61 40 297,5±44,5
спонтанный 427,1±57,5 3 40 396,4±52,7 3 40 189,4±5б,1
ИЛ-б пг/мл
стимулированный 1768,3±235,7 3 40 1106,3±135,5 3 40 544,9±71,б
спонтанный 1070,4±106,9 40 1045,6±117,9 40 781,4±112,8
ИЛ-8 пг/мл
стимулированный 2837,6±173,0 3 40 2641,6±486,8 40 2057,б±Э19,4
спонтанный 60,6±7,2 40 315,5±244,0 40 55,7±20,2
ИHФ-Y пг/мл
стимулированный 489,2±52,4 3 40 292,9±51,0 1 40 Э45,Э±44,9
спонтанный 420,0±58,5 3 40 510,3±52,0 3 40 97±Э4,5
ИЛ-1ра пг/мл
стимулированный 722,1±134,5 40 807,0±47,2 40 1289,5±Э0б,1
спонтанный 16,0±2,6 40 22,0±3,5 40 29,4±8,9
ИЛ-4 пг/мл
стимулированный 91,2±11,7 2 40 147,9±16,3 1 40 115,8±Эб,Э
Примечание: статистическая значимость обозначена по отношению к показателям здоровых лиц: 1 - р<0,05; 2 — р<0,01; 3 — р<0,001, М-средняя величина, а (сигма) — среднее квадратическое отклонение.
После комплексного лечения установлено достоверное повышение стимулированного 11_-1р, спонтанного ИНФ^, ИЛ-1ра и ИЛ-4 (стимулированного и спонтанного), а также наблюдалось снижение содержания провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 (стимулированных и спонтанных их показателей) и снижение реакции на стимуляцию ИНФ^, что свидетельствует о снижении интенсивности воспаления у больных ХОБЛ.
Показатели концентрации после лечения имели тенденцию в сторону их нормализации, причем повышение содержания после лечения иФн^ указывает на улучшение интерфероновой защиты больных ХОБЛ.
Обсуждение. Полученные данные свидетельствуют о том, что воспалительный процесс у больных ХОБЛ сопровождается значительным повышением уровней провоспалительных цитокинов, ответственных за регуляцию гуморального и клеточного и анти-генспецифического иммунитета. Такая активность цитокинов несомненно указывает на остроту и активность воспалительного процесса у больных ХОБЛ, активацию макрофагального звена иммунитета. Высокие концентрации провоспалительных цитокинов в крови больных приводят к резистентности проводимого лечения, предполагают возможность к тром-бообразованию за счет тканевого тромбопластина, а также способствуют развитию аутоиммунных реакций за счет ослабления иммуномодулирующего и противовоспалительного действия цитокинов. Увеличение содержания цитокинов усиливает проницаемость капилляров, репликацию вирусов и оппортунистические инфекции. это является результатом нарушения специфических механизмов иммунной
заболеваниях с хроническим воспалением [5, 10-12]. поэтому назначение отечественного иммуномодулятора иммуновенина больным ХОБЛ является вполне обоснованным, поскольку его применение позволило получить достоверную тенденцию к нормализации цитокинового статуса у больных ХОБЛ.
Заключение. Таким образом, хроническая обструктивная болезнь легких сопровождается значительным повышением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ^ и снижением концентрации противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-1ра, что является отрицательным прогностическим фактором, свидетельствующим о глубоком нарушении регуляторной системы цитокинов, ответственных за регуляцию гуморального, клеточного и неспецифического иммунитета. Такое состояние цитокинового баланса способствует формированию воспалительного процесса у больных ХОБЛ.
Базисная терапия ХОБЛ в сочетании с иммуномодулятором иммуновенином улучшает состояние цитокинового статуса у больных ХОБЛ, повышает уровень противоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-1ра и снижает содержание провоспалительных цитокинов ИЛ-ір, ИЛ-1ра, ФНО-а, ИНФ-/, ИЛ-6, ИЛ-8.
Конфликт интересов. Конфликта интересов между авторами, фармацевтическими компаниями и табачными компаниями нет.
Библиографический список
1. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2007 г.). Пер. с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. 00 с.
2. Lopes A.D., Shibuya K., Rao C. et al. Chronic jbstructive pulmonary disease: current burden and future projection // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. № 2. Р Э97-412.
3. Чучалин A.T Социальное бремя XOБЛ // Consilium medicum (экстравыпуск). 2008. С. 14-1б.
4. Визель ВА Иммуновоспалительная активизация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Гематология и трансфузиоло-гия. 2000. № 4. С. 77-80.
б. Фаизова Л.П. Содержание провоспалительных цито-кинов и факторы роста в сыворотке крови больных хроническим панкреатитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 4. С. 44-49.
б. Сафуанова Г.Ш. Цитокины и их значение в патогенезе железодефицитной анемии / Г.Ш. Сафуанова, В.И. Hикуличe-ва, A.B. Бакиров // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. № 1. С. 24-Эб.
7. Johannessen A. Post-bronchodilatator spirometry reference values in adults and implications for disease management // Am. J. Respir. Crit. Care. 2006. Vol. 173. № 12. Р 1316-1325.
8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. М.: Практика, 1998. 459 с.
9. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica. М.: Медиа Сфера, 2002. 312 с.
10. Васильева И.А., Жахов А.В., Трофимов А.В. и др. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии // Цитокины и воспаление. 2003. № 2. С. 24-28.
11. Волкова М.А. Структура и функция иммунной системы человека. Клиническая онкогематология / Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. С. 46-65.
12. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 356 с.
УДК616.36:616.89-008.441.13«312»(045)
Oбзop
современные представления об алкогольной болезни печени
А.А. Антонян - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, кандидат медицинских наук; Е.И. Кашкина - ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, профессор кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, доктор медицинских наук; Р.В. Лякишева - ГУЗ Саратовская областная клиническая больница с патологоанатомическим центром, заведующая терапевтическим отделением.
NEW DATA ON ALCOHOLIC LIVER DISEASE
A.A. Antonyan - Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Hospital Therapy, Assistant, Candidate of Medical Science; E.I. Kashkina - Saratov State Medical University n.a. V.I. Razumovsky, Department of Hospital Therapy, Professor, Doctor of Medical Science; R.V. Lyakisheva - Saratov Regional Clinical Hospital with Pathologoanatomic Centre, Head of Therapeutic Department.
Дата поступления - Э0.0Э.10 г.
Дата принятия в печать - 15.06.201G г.
А.А. Антонян, Е.И. Кашкина, Р.В. Лякишева. Современные представления об алкогольной болезни печени. Саратовский научно-медицинский журнал, 2010, том 6, № 2, с. 317-322.
Представлен обзор современных данных о патогенезе, особенностях течения, прогрессирования патологического процесса, методах лечения пациентов с алкогольной болезнью печени.
Ключевые слова: алкогольная болезнь печени, гепатит, цирроз.
A.A. Antonyan, E.I. Kashkina, R.V. Lyakisheva. New data on alcoholic liver disease. Saratov Journal of Medical Scientific Research, 2010, vol. 6, № 2, p. 317-322.
The review of recent data is presented in the article. It concerns pathogenesis, course, progressing of pathologic process in liver, methods of treatment of patients with alcoholic liver disease.
Key words: alcoholic liver disease, hepatitis, cirrhosis.
Значительный теоретический и практический интерес к проблеме алкогольного поражения печени, большое количество публикаций в отечественной и зарубежной медицинской литературе связаны, прежде всего, с высокой медико-социальной значимостью данной патологии. Более 10% пациентов, находящихся на лечении в терапевтических стационарах, имеют патологию, обусловленную хроническим алкоголизмом [1, 2, 3, 4]. Огромные финансовые затраты общества на решение проблемы алкогольной зависимости и ассоциированных с ней заболеваний внутренних органов, высокая летальность, определяют необходимость дальнейшего поиска методов лечения алкогольной болезни печени.
Алкогольная болезнь печени (АБП) включает сте-атоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз печени (ЦП). Данные изменения в печени могут развиваться последовательно или сочетаться между собой. Острый алкогольный стеатогепатит может развиваться на любой стадии АБП, как правило, после алкогольного эксцесса [1, 4, 5].
Ответственный автор - А.А. Антонян
ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава, ассистент кафедры госпитальной терапии лечебного факультета, к.м.н. E-mail: [email protected]
Существует целый ряд «тригерных» факторов, способствующих развитию алкогольной болезни печени. На сегодняшний день прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. Важную роль в развитии патологического процесса в данном органе играет фактор времени - ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем его периодический прием, при котором печень имеет возможность регенерировать [1, 4, 5]. Существуют различные точки зрения о количественных границах «безопасных доз» алкоголя (табл. 1). Для большинства людей критической является доза этанола, составляющая более 80 г в сутки (80-160 г/сут в течение 10-20 лет регулярно) (табл. 2). Тем не менее, известно, что у женщин алкогольный гепатит развивается при употреблении меньших доз этанола (20-40 г/сут) и за более короткий период. Высокое содержание алкоголя в крови у женщин после употребления стандартных доз связывают с меньшим объемом распределения его в организме, а также с меньшим количеством алко-гольдегидрогеназы в слизистой оболочке желудочнокишечного тракта [2, 5, 6]. У 50% женщин заболевание прогрессирует вплоть до терминальной стадии даже после прекращения употребления спиртных на-
