CC BY
74
НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
УДК: 616.34-003.235-008.841.5:616.331.34 - 006.6 - 07
ГВАЯКОВАЯ ПРОБА И ИММУНОХИМИЧЕСКИЙ ТЕСТ
НА СКРЫТУЮ КРОВЬ В КАЛЕ В НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКЕ РАКА ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Е. И. Михайлова Гомельский государственный медицинский университет
Целью исследования явилось изучение диагностических возможностей различных способов выявления скрытой крови в кале в неинвазивной диагностике рака желудочно-кишечного тракта.
Материал и методы исследования: нами были обследованы 43 больных раком желудка, 36 пациентов с гастродуоденальными язвами, 27 пациентов с желудочной диспепсией, 58 больных колоректальным раком, 37 пациентов с полипами кишечника, 57 больных синдромом раздраженного кишечника и 26 здоровых добровольцев. Потеря крови из желудочно-кишечного тракта определялась с использованием гваяковой пробы и иммунохи-мического теста на скрытую кровь в кале.
Результаты исследования: иммунохимический тест на скрытую кровь в кале превосходит гемоккульт-тест по чувствительности в выявлении колоректального рака (р<0,05). Его чувствительность достаточно высока и составляет 93,8%. Гемоккульт-тест превосходит иммунохимический тест на скрытую кровь в кале в выявлении рака желудка не только по чувствительности, но и, что особенно важно для неинвазивного теста, по специфичности, хотя эта тенденция и не достигает в нашем исследовании статистической значимости (р>0,05). В то же время специфичность гемоккульт-теста в выявлении рака желудка, по нашим данным, достаточно высока и составляет 88,9%.
Ключевые слова: гваяковая проба, иммунохимический тест на скрытую кровь в кале, неинвазивная диагностика, рак желудочно-кишечного тракта.
A GUAIAC PROBE AND AN IMMUNE MARKER TEST FOR HIDDEN BLOOD IN FAECES IN AN UNINVASIVE CANCER DIAGNOSTIC
OF A GASTROINTESTINAL TRACT
E. I. Michailova Gomel's State Medical University
The aim of an investigation was to study the diagnostic possibilities of various methods for revelation of hidden blood in faeces in an uninvasive cancer diagnostic of a gastrointestinal tract.
The material and methods of the investigation: we have examined 43 patients diseased with a stomach cancer, 36 patients diseased with the gastro duodenal ulcers, 27 patients diseased with a stomach dyspepsia, 58 patients diseased with a colorectal cancer, 37 patients diseased with the bowels polyps, 57 patients diseased with a bowels stimulation syndrome and 26 healthy volunteers. Blood loss from a gastrointestinal tract determined by using the guaiac probe and immune marker test for hidden blood in faeces.
The results of the investigation are: the immune marker test for hidden blood in faeces exceeds a hemoccult-test at a sensitiveness in revelation of the colorectal cancer (p < 0,05). It's sensitiveness is quite high and makes up 93,8%. The hemoccult-test exceeds the immune marker test for hidden blood in faeces in revelation of the stomach cancer not only by the sensitiveness but a specific that is really important for the uninvasive test though in our investigation this tendency is not achieve a statistical meaning (p < 0,05). At that time according to our data the specific of the hemoccult-test in revelation of the stomach cancer is sufficiently high and makes 88,9%.
Key words: guaiac probe, immune marker test for hidden blood in faeces, uninvasive diagnostic, cancer of a gastrointestinal tract.
Введение
Онкологическая патология органов пищеварения по-прежнему остается одной из главных проблем гастроэнтерологии. Несмотря на то, что в настоящее время положение в структуре мировой онкологической заболеваемости и смертности при отдельных локализациях рака несколько изменилось, в целом рак органов пищеварения — лидер в структуре онкологической заболеваемости и смертности. В 2000 г. в мире было зарегистрировано 10,1 млн. новых случаев заболевания раком, из них 945 тысяч случаев (9,4% от числа всех случаев заболевания раком) приходится на колорек-тальный рак и 876 тысяч (8,4% от числа всех случаев заболевания раком) — на рак желудка. Сегодня рак желудка занимает 4 место, а колоректальный рак — 3 место в общемировой структуре онкологических заболеваний, уступая лишь раку легкого (1,2 млн.) и раку молочной железы (1,05 млн.). Однако смертность от рака желудка на протяжении многих десятилетий постоянно занимает 2 место, уступая только раку легкого. По смертности колоректальный рак находится на 3 месте (после рака легкого и желудка у мужчин, после рака молочной железы и желудка у женщин) [1].
Следует отметить, что за последние годы в ряде экономически развитых стран произошло некоторое снижение частоты рака желудка. Это связано с развитием и внедрением программ по предупреждению и раннему выявлению наиболее распространенных злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта — рака желудка и толстой кишки. Все это позволило добиться относительно удовлетворительной эффективности выявления патологического процесса на начальных этапах его развития, что привело к снижению заболеваемости в Японии, Великобритании, Бельгии, США, Канаде и ряде других стран [2]. С начала 60-х годов для скрининга рака желудка применялся метод фотофлюорографии с двойным контрастированием (барий и воздух), а в дальнейшем и гастроскопия. Благодаря общенациональной скрининговой программе в Японии увеличилась доля ранних форм рака (более 50%), выросла 5-летняя выживаемость с 20 до 40%, в то время как в других развитых странах этот показатель остается ниже 20% в течение последних 2-3 де-
сятков лет. Показатель 5-летней выживаемость у больных ранним раком желудка, выявленным при скрининге, достиг почти 100%. По данным японских авторов, чувствительность и специфичность метода фотофлюорографии с двойным контрастированием составляют 89 и 92% соответственно. Однако необходимо заметить, что подобные результаты не удалось повторить ни одному из западных исследователей, у которых доля ложноотрицательных результатов при гастроскопии достигает 20%, а при фотофлюорографии — 40% [3].
Проведение скрининговых программ по раку толстой кишки позволяет увеличить долю больных 1-11 стадиями до 70% и получить 5-летнюю выживаемость у 80% пролеченных пациентов [4, 5]. Основные рекомендации по скринингу колоректального рака включают начало скрининга в возрасте 50 лет, ежегодное тестирование кала на скрытую кровь и волоконную сигмоидо-скопию каждые 3-5 лет у лиц со средним риском развития рака толстой кишки [6].
Во многих развитых странах внедряются иные скрининговые программы, которые постоянно пересматриваются, и ни одна из них пока не может безоговорочно считаться приемлемой. Оптимальный баланс стоимости, тестовой точности, комфортности и безопасности остается недостижимым. Недостаточная доказанность пользы от тотальных скринингов, проблемы с согласием пациентов, чувствительностью тестов и их общей стоимостью вызывают сомнения относительно оправданности предложенных и внедряемых скрининговых рекомендаций, заставляя ученых искать новые подходы к ранней диагностике рака желудочно-кишечного тракта.
Целью нашего исследования явилось изучение диагностических возможностей различных способов выявления скрытой крови в кале в неинвазивной диагностике рака желудочно-кишечного тракта (желудка и толстой кишки).
Материал и методы
Исследуемая группа состояла из 43 больных раком желудка (средний возраст 66,0 ± 9,9 лет), 36 пациентов с гастродуоденаль-ными язвами (средний возраст 39,1±14,9 лет), 27 пациентов с желудочной диспепсией (28,9 ± 52,2 лет), 58 больных колоректаль-ным раком (средний возраст 65,88 ± 12,1 лет),
37 пациентов с полипами кишечника (средний возраст 62,2 ± 2,2 лет), 57 больных синдромом раздраженного кишечника (средний возраст 50,1 ± 14,9 лет) и 26 здоровых добровольцев (средний возраст 59,7 ± 18,3 лет).
Диагностика раков желудка и толстой кишки проводилась с использованием эндоскопических методов (фиброгастро- и коло-носкопии) с обязательным взятием из подозрительных участков желудочно-кишечного тракта биопсийного материала. Морфологическая верификация включала гистологическое исследование биоптатов и микроскопию препаратов из операционного материала.
В зависимости от микроскопического строения опухоли подразделены на высоко-, умеренно-, низкодифференцированные аде-нокарциномы, неклассифицируемые и недифференцированные новообразования. Выделение стадий развития рака осуществляли с помощью трех тестов — TNM: T (tumor) — первичная опухоль, N (nodulus) — региональные лимфатические пути, M (metastasis) — метастазы.
Среди больных раком желудка было 23 женщины и 20 мужчин. Болевая форма заболевания имела место у 21 пациента, безболевая — у 9 больных, геморрагическая — у 13 пациентов. Опухоль локализовалась у 2 больных в средней трети желудка, у 28 — в его нижней трети, у 9 пациентов поражение желудка носило субтотальный и у 4 — тотальный характер. При гистологическом исследовании у 42 больных была выявлена аденокарцинома желудка различной степени дифференцировки (вы-сокодифференцированная — у 5, умерен-нодифференцированная — у 11, низко-дифференцированная — у 27) и у 1 пациента — неклассифицируемое новообразование. Распространенность опухоли была следующей: категорию Т1 имели 7 больных, Т2 — 10, Т3 — 17 и Т4 — 9 пациентов.
Группа больных колоректальным раком состояла из 29 женщин и 29 мужчин. У 24 больных колоректальным раком опухоль локализовалась в прямой кишке, у 19 — в левых отделах толстой кишки и поперечной ободочной кишке, у 12 — в правых отделах толстой кишки, и у 3 пациентов был обнаружен синхронный рак толстой кишки. При гистологическом исследовании у 54 больных была выявлена адено-карцинома толстой кишки различной сте-
пени дифференцировки (высокодифферен-цированная — у 8, умереннодифференци-рованная — у 34, низкодифференцирован-ная — у 12) и у 4 пациентов — недифференцированное новообразование. Распространенность опухоли была следующей: Т1 — у 3 больных, Т2 — у 6, Т3 — у 13 и Т4 — у 36 пациентов.
Верификация диагноза при гастродуо-денальных язвах проводилась на основе клинической картины с учетом данных, полученных при эндоскопическом исследовании желудка и двенадцатиперстной кишки. При необходимости осуществлялась гастро-биопсия с последующим морфологическим изучением биоптатов.
Диагностика полипов толстой кишки проводилась с помощью колоноскопии. Диагноз во всех случаях имел морфологическое подтверждение.
Всем больным желудочной диспепсией и синдромом раздраженного кишечника диагноз был выставлен на основании Римских III критериев, а также клинически и эндоскопически определено отсутствие иной органической патологии.
Здоровые добровольцы, не имевшие симптомов заболевания кишечника и не подвергавшихся абдоминальным хирургическим вмешательствам, составили группу контроля.
Наличие гемоглобина в кале определялось с помощью гемоккульт-теста (гваяковая проба), произведенного фирмой «gabOkkult», Германия, и иммунохимического теста на скрытую кровь в кале наборами фирмы «Biotech Atlantic, Inc.», США. Ге-моккульт-тест проводили с пробами, взятыми из 3 последовательных дефекаций спустя 3 дня после исключения из употребления пищевых продуктов и лекарственных средств, искажающих результаты исследования. Кал для постановки иммунохимических тестов, не требующих соблюдения специальной диеты и ограничения приема медикаментов, забирали из одной дефекации.
Статическая обработка данных проведена с применением пакета прикладных программ «Statistica 6.0» фирмы StatSoft Inc. (США). Для анализа различия частот значения бинарного признака в двух независимых выборках использовался двусторонний тест точного критерия Фишера. Точность диагностического метода определялась с помощью общепринятых характери-
стик (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного результата, прогностическая ценность отрицательного результата) [7]. Сравнение диагностических характеристик проводили с использованием критериев МакНемара. Статистически значимыми считали различия при уровне р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Полученные нами результаты свидетельствуют, что в группе пациентов с патологией желудка тесты на скрытую кровь в кале оказались положительными у 25 больных раком желудка, у 11 пациентов с гаст-родуоденальными язвами и у 5 больных желудочной диспепсией. Это составило 58,1; 30,6; 18,5% от общего числа обследуемых пациентов в каждой из групп соответственно.
Гемоккультет-тест был положительным у 13 из 21 больных раком желудка, 5 из 12 пациентов с гастродуоденальными язвами и у 1 из 9 больных желудочной диспепсией.
Иммунохимический тест показал скрытую кровь в кале у 12 из 22 больных раком желудка, у 6 из 24 пациентов с гастродуо-денальными язвами и у 4 из 18 больных желудочной диспепсией.
Вычисление двустороннего варианта точного критерия Фишера показало, что положительная проба на скрытую кровь в
кале достоверно чаще встречается у пациентов с раком желудка по сравнению с больными гастродуоденальными язвами (р < 0,05) и желудочной диспепсией (р < 0,05). При сравнении группы пациентов с органической патологией желудка (рак желудка и гастродуоденальные язвы) с группой больных функциональными расстройствами желудка (желудочная диспепсия) также обнаружены достоверные различия (р < 0,05).
Положительный иммунохимический тест на скрытую кровь в кале также достоверно чаще встречается у пациентов с раком желудка по сравнению с больными гастро-дуоденальными язвами (р < 0,05) и желудочной диспепсией (р < 0,05). В то же время достоверные различия в частоте обнаружения положительных проб на скрытую кровь в кале с помощью гемоккульт-теста выявлены лишь при сравнении группы пациентов с раком желудка с группой больных желудочной диспепсией (р < 0,05). Гемоккульт-тест не показал достоверных различий в частоте обнаружения положительных проб на скрытую кровь в кале между группами «гастродуоденальные язвы» и «рак желудка» (р > 0,05).
Диагностическая характеристика различных способов выявления скрытой крови в кале в неинвазивной диагностике рака желудка представлены на рисунке 1.
Иммунохимический тест на скрытую кровь в кале
Гемоккульт- тест
92,9%
92,9%
0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0%
□ Прогностическая ценность отрицательного результата
□ Прогностическая ценность положительного результата П Специфичность
В Чувствительность
Рисунок 1 — Диагностическая характеристика различных способов определения скрытой крови в кале в выявлении рака желудка
При обследовании группы больных с патологией кишечника оказалось, что тесты на скрытую кровь в кале были положительными у 44 больных колоректальным раком, у 19 пациентов с полипами кишечника, у 8 больных синдромом раздраженного кишечника и у 4 здоровых добровольцев. Это составило 75,9; 51,4; 18,6; 12,5% от общего числа обследуемых в каждой из групп соответственно.
Вычисление двустороннего варианта точного критерия Фишера показало, что положительная проба на скрытую кровь в кале достоверно чаще встречается у больных колоректальным раком по сравнению с пациентами, имеющими полипы толстой кишки, здоровыми добровольцами (р < 0,05) и больными синдромом раздраженно-
го кишечника (р < 0,05). При сравнении группы больных колоректальным раком с группой пациентов, не имеющих органической патологии толстой кишки (синдром раздраженного кишечника и здоровые добровольцы), также обнаружены достоверные различия (р < 0,05).
Гемоккультет-тест был положительным у 14 из 26 больных колоректальным раком, у 7 из 19 пациентов с полипами кишечника, у 1 из 20 здоровых добровольцев и у 6 из 17 больных синдромом раздраженного кишечника.
Диагностическая характеристика ге-моккульт-теста в выявлении колоректаль-ного рака представлена на рисунке 2. Количество ложноположительных результатов, по нашим данным, составило 18,9%.
Иммунохимический тест на скрытую кровь в кале
93,8%
Гемоккульт-тест
88,9% 85,7% 94,6%
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
5 Чувствительность Ш Специфичность
□ Прогностическая ценность положительного результата
□ Прогностическая ценность отрицательного результата
Рисунок 2 — Диагностическая характеристика различных способов определения скрытой крови в кале в выявлении колоректального рака
Иммунохимический тест показал скрытую кровь в кале у 30 из 32 больных коло-ректальным раком, у 12 из 17 пациентов с полипами кишечника, у 3 из 5 здоровых добровольцев и 2 из 40 больных синдромом раздраженного кишечника.
Диагностическая характеристика им-мунохимического теста в выявлении ко-лоректального рака представлена на рисунке 2. Количество ложноположитель-ных результатов, по нашим данным, составило 11,1%.
Мы не нашли в литературе результатов других исследований, подобно нашему изучающих диагностические возможности тестов на скрытую кровь в кале в неинвазив-ной диагностике рака желудка. Однако мы можем провести сравнительный анализ полученных нами диагностических характеристик различных способов определения скрытой крови в кале в выявлении рака желудка с данными других исследователей, которые они получили, изучая диагностические возможности тестов на скрытую кровь в кале в качестве неинвазивных маркеров колоректального рака. Чувствительность как гемоккульт-теста (61,9%), так и иммунохимического теста на скрытую кровь в кале (54,6%) в выявлении рака желудка, по нашим данным, сопоставима с результатами других исследователей, полученными по отношению к колоректальному раку. Так, чувствительность гемоккульт-теста в выявлении рака толстой кишки по литературным данным колеблется от 53 до 82%, иммунохимического теста — от 26 до 95% [6]. Специфичность гемоккульт-теста в выявлении колоректального рака по литературным данным также весьма вариабельна и находится в пределах 88-98%, а специфичность иммунохимического теста приближается к 90% [8]. При сравнении этих данных с результатами нашего исследования оказалось, что специфичность гемок-культ-теста в выявлении рака желудка (88,9%) сопоставима с таковой по отношению к колоректальному раку, в то время как специфичность иммунохимического теста несколько ниже и составляет 77,8%.
Так как глобин подвергается воздействию энзимов в желудке и тонкой кишке, иммунохимические тесты реже обнаруживают кровь из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В исследовании Яоекеу с соавт. 10 добровольцев на протяжении нескольких дней выпивали по 20 мл собственной крови. При их обследовании оказалось, что гемоккульт-тест в отличие от имму-нохимического теста оказался положительным у всех 100% исследуемых пациентов. Яоекеу с соавт. также доказал, что у пациентов с положительным гемоккульт-тестом чаще встречается патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта [8]. Эти данные согласуются с результатами и нашего исследования. Гемоккульт-тест, по на-
шим данным, превосходит иммунохимиче-ский тест на скрытую кровь в кале по чувствительности в выявлении рака желудка, хотя имеющаяся тенденция и не достигает различий, соответствующих статистической значимости (р > 0,05).
При анализе диагностических характеристик различных способов определения скрытой крови в кале в выявлении колоректального рака оказалось, что чувствительность как ге-моккульт-теста, так и иммунохимического теста, полученная в результате нашего исследования, сопоставима с данными других авторов [6]. В то же время чувствительность гемоккульт-теста невысока и составляет всего 53,8%. По этой причине, как было показано на примере нескольких контролируемых исследований в ряде Европейских стран, во время первичного скрининга ко-лоректального рака с помощью гемоккульт-теста в Дании был пропущен каждый второй рак ободочной кишки [9], в Великобритании — каждый третий [10], а по результатам небольшого исследования в Швеции — более трех случаев из четырех [11]. Реакция также приводит к большому числу ложнопо-ложительных ответов, по данным различных авторов — от 19 до 21% [6], по нашим данным — 18,9%.
Иммунохимический тест на скрытую кровь в кале, по результатам нашего исследования, превосходит гемоккульт-тест по чувствительности в выявлении колоректально-го рака (р < 0,05). Его чувствительность достаточно высока и составляет 93,8%.
Специфичность гемоккульт-теста в выявлении рака толстой кишки, полученная в результате нашего исследования (81,8%), несколько ниже данных других авторов [8].
Вследствие того, что биохимической основой гемоккульт-теста является индикация активности пероксидазы, появляется возможность обнаружения гемоглобина, ми-оглобина, гема, а также и негемовых перок-сидаз в слайдах-отпечатках кала больного. Для повышения специфичности метода пациентам рекомендуется в течение трех дней перед проведением теста соблюдать специальную диету с ограничением продуктов, содержащих пероксидазу (мясо, сырые овощи, например, редис, турнепс, брокколи), а также избегать приема некоторых лекарственных средств (препараты железа, аскорбиновая кислота и др.). В отличие от ге-
моккульт-теста биохимической основой иммунохимического теста является им-муннореакция с человеческим гемоглобином: гемагглютинация и поздние агглюти-ниновые тесты, поэтому тест не реагирует с нечеловеческим гемоглобином и перок-сидазой, содержащейся в овощах и фруктах, что исключает зависимость пациента от соблюдения предварительной диеты и повышает специфичность метода в выявлении скрытого кровотечения из желудочно-кишечного тракта [6]. Это согласуется с результатам нашего исследования, согласно которым иммунохимический тест превосходит гемоккульт-тест по специфичности, хотя имеющаяся тенденция и не достигает различий, соответствующих статистической значимости (р > 0,05). Количество ложнополо-жительных результатов при использовании иммунохимического теста в качестве неинва-зивного маркера колоректального рака по литературным данным стремится к 5% [6], по нашим данным — к 11,1%.
Заключение
Таким образом, гемоккульт-тест превосходит иммунохимический тест на скрытую кровь в кале в выявлении рака желудка не только по чувствительности, но и, что особенно важно для неинвазивного теста, по специфичности, хотя эта тенденция и не достигает в нашем исследовании статистической значимости (р > 0,05). В то же время специфичность гемоккульт-теста в выявлении рака желудка, по нашим данным, достаточно высока и составляет 88,9%. Следовательно, несмотря на присущие ге-моккульт-тесту недостатки, заключающиеся в обременительном для пациента соблюдении диеты, длительном и неудобном заборе кала (на протяжении 2-3 дней), он обладает по сравнению с иммунохимическим тестом несомненными преимуществами в не-инвазивной диагностике рака желудка и может быть рекомендован в качестве неинва-зивного маркера этой патологии.
В то же время невысокая чувствительность и издержки, связанные со специфичностью теста в выявлении колоректального рака, ограничивают применение гемоккульт-теста в неинвазивной диагностике этой патологии. Иммунохимический тест, по нашим данным, обладает более высокой чувствительностью по отношению к колорек-тальному раку, чем гемоккульт-тест (р < 0,05).
К достоинствам иммунохимического теста на скрытую кровь в кале следует отнести также и отсутствие зависимости пациента от соблюдения предварительной диеты. Следовательно, несмотря на свою относительную по сравнению с гемоккульт-тестом дороговизну, иммунохимический тест на скрытую кровь в кале является в этом случае более эффективным диагностическим методом и может быть рекомендован в качестве неин-вазивного маркера колоректального рака.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Global Cancer Statistics [electronic resource] / D. Max Parkin [et al.] // CA Cancer J. Clin. — 2005. — № 55.— Р. 74-108.
2. Портной, Л. Лучевая диагностика «современного» рака желудка (конспект врача) [Электронный ресурс] / Л. Портной, О. Вятчанин // Медицинская газета. — 2005. — № 44. — Режим доступа: http://zhuravlev.info/modules.php?file=article&name= News&sid=180. — Дата доступа: 25.07 2007.
3. Российское противораковое общество. Скрининг рака желудка [электронный ресурс]. — М., 2007. — Режим доступа: http://www.pror.ru/screening stomach. shtml. — Дата доступа: 21.07.2007
4. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecaloccult-blood test / J.S. Mandel [et al.] // Lancet. — 1996. — Vol. 348, № 9040. — Р. 1467-1471.
5. Population based surveillance by colonoscopy: effect on the incidence of colorectal cancer / Е. Thiis-Evensen [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1999. — № 34. — Р. 414-420.
6. Михайлова, Е. И. Скрининг колоректального рака (литературный обзор) / Е. И. Михайлова // Проблемы здоровья и экологии. — 2005. — № 2. — Р. 79-82.
7. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. — М.: Медиа Сфера, 2006. — 305 с.
8. St. John, D.S.B. Stool occult blood testing for colorectal cancer: a critical analysis / D.S.B. St. John, G. P. Young // Practical Gastroenterology. — 1992. — № 8. — P. 19-23.
9. Repeated screening for colorectal cancer with fecal occult blood test / O. Kronborg [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1989. — № 24. — P. 599-606.
10. Randomized, controlled trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer: results for the first 107,349 subjects / J. D. Hardcastle [et al.] // Lancet. — 1989. — № 1. — P. 1160-1164.
11. Screening and rescreening for colorectal cancer: a controlled trial of fecal occult blood testing in 27,700 subjects / J. Kewenter [et al.] // Cancer. — 1988. — Vol. 62. — P. 645-651.
Поступила 06.04.2007
