CC BY
71
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
the editorial
ГУМОРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ОНКОГЕНЕЗА И ВОЗМОЖНОСТЬ НПВП В ПРОФИЛАКТИКЕ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Ким В.А., ЛазебникЛ.Б., Дроздов В.Н.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Ким Виктория Анатольевна 111123, шоссе Энтузиастов, д. 86 E-mail: zvop t@yandex. ru
РЕЗЮМЕ
В статье отражены все современные данные по механизму действия онкогенов, цитокинов и ростовых факторов, участвующих в процессе онкогенеза и опухолевой прогрессии, а также возможностям применения НПВП в качестве профилактических агентов. Кроме того, приведены результаты как экспериментальных работ, так и международных исследований по применению ацетилсалициловой кислоты и НПВП при первичной и вторичной профилактике колоректального рака.
SUMMARY
The article observes modern data in mechanisms and pathways of carcinogenesis and tumor progression and the role of oncogenes, cytokines, growth factors in this process. The protective effects of aspirin and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for colorectal cancers in experimental and clinical studies are also demonstrated in this review.
В настоящее время существует несколько теорий развития опухоли. Согласно тканевой теории причиной появления опухолевых клеток является нарушение тканевой системы контроля пролиферации клоногенных клеток, которые способны активироваться онкогенами. Основным фактом, который подтверждает механизм, основанный на нарушении тканевого гомеостаза, является способность опухолевых клеток нормализоваться при дифференцировке. Экспериментальные работы на мышах показали, что даже клетки с хромосомными нарушениями при дальнейшей дифференцировке нормализуются. Автономия опухолевых клеток возникает не как следствие необратимой утраты клетками способности реагировать на воздействие внешней среды, но как результат чрезмерной стимуляции клетки эндогенными онкобелками, имитирующими реакции мембраны на молекулы-лиганды, не связанной с субстратом. При повышенном режиме пролиферации нарушение структуры тканевого гомеостаза определяет сдвиг в сторону эмбриона-лизации, что меняет соотношение между стимуляторами и ингибиторами митоза, в результате
возникает «сверхстимуляция». Таким образом, в тканевой модели связываются канцерогенный профиль, режим пролиферации, степень омоложения, искажение структуры и функции гомеостаза, а также неконтролируемый рост клоногенных клеток. В итоге это может привести к злокачественным новообразованиям.
На тканевом уровне растущие опухолевые клетки должны обходить иммунный контроль хозяина, апоптотические сигналы и ограничение роста со стороны нормальных окружающих клеток, а также обеспечивать поддержку питательными веществами при установлении de novo роста кровеносных сосудов. Все это очень сложные процессы, требующие кооперативного взаимодействия продуктов многих генов. На молекулярном уровне наиболее полно изучен рак толстой кишки. Показано, что разные стадии опухолевой трансформации (нормальный эпителий — аденома — рак) сопровождаются определенными генетическими нарушениями. Молекулярно-генетические исследования карциномы прямой кишки обеспечили дополнительное подтверждение теории последовательной аккумуляции
m
[1]. Выделяют целый ряд гистологических типов ^ аденом на основе их размера и степени дисплазии. S Поскольку эти отклонения связаны с очень высоким ^ риском возникновения карциномы прямой кишки, Ï их считают ее предшественниками. Действительно, =■= иногда фокус роста карциномы наблюдается в некоторых из наиболее крупных аденом. Это предпо-Ï ложение известно, как теория развития рака прямой ^ g кишки «аденома —> карцинома». Анализируя ряд ï s опухолей каждой из этих гистологических групп, B. s ï Vogelstein, E.R. Fearon сделали наблюдение в 1988 г., £ е что некоторые генетические изменения предпочти-5 S тельно имеют место на конкретных стадиях, хотя m I целый ряд исключений из этого правила предпо-* лагает, что весь набор генетических изменений I является более важным, чем порядок, в котором они | осуществляются. Генетические отклонения вклю-^ s чают как активирующие, так и инактивирующие ™ механизмы, затрагивающие, вероятнее всего, два ° а__класса генов [2].
Предполагается, что протоонкогены (например, K-RAS) должны быть изменены либо активированы мутацией, в то время как гены-супрессоры опухоли (например, APC, DCC) должны быть инактивирова-ны. Считается, что координированное участие двух классов генов является необходимой предпосылкой для развития опухоли [3].
Онкогены, ростовые факторы, цитокины, опухолевые промотеры являются стимуляторами экспрессии ЦОГ-2. Согласно наблюдениям Dannenberg индукция ЦОГ-2 связана с разными злокачественными опухолями кишки, легких, простаты, желудка и пищевода. Хотя механизмы повышенной экспрессии ЦОГ-2 не ясны, ключевой элемент в цепи активации принадлежит региону-5 гена ЦОГ-2, что доказывает важную роль в регуляции экспрессии фермента. Промоторная область этого гена состоит из множества локусов для связи с такими факторами транскрипции, как ядерный фактор kB (NF-kB), NF-IL6, индуцированный гипоксией фактор -1 (HIF-1) [4]. Большинство этих факторов вовлечено в регуляцию экспрессии ЦОГ-2. Ген ЦОГ-2 может экспрессиро-ваться в условиях гипоксии через активацию NF-kB в эндотелиоцитах человека. Была выявлена положительная корреляционная связь между NFkB и экспрессией ЦОГ-2 в опухоли. Существует гипотеза, что регуляция ЦОГ-2 пролонгирует клеточный цикл аномальных клеток. Повышенная экспрессия ЦОГ-2 в клетках опухоли может быть также индуцирована ß-катенином. ß-катенин — онкопротеин, который может находиться в связанном с мембраной состоянии или свободным в цитозоле. Связанный с мембраной ß-катенин функционирует через трансмембранный гликопротеин — Е-кадгерин — молекулу адгезии, ответственную за межклеточную и внутриклеточную адгезию и миграцию. В норме цитозольный ß-катенин распадается под действием I АРС-протеина. Однако мутации АРС-гена при-^ водят к невозможности контроля ß-катенина и к _J увеличению свободных форм катенина, это, в свою
очередь, вызывает к его транслокацию на ядро и выступает как фактор транскрипции в сочетании с Т-клеточным фактором -4 (TCF-4), что приводит к прогрессии аденомы [5-7].
Согласно R.N. DuBois; F.M. Giardiello и соавт. достоверно высокие уровни экспрессии ЦОГ-2 отмечены в 50-85% случаев колоректального рака (КРР) и аденом [8]. В настоящее время строма опухоли признана ответственной за повышенную экспрессию ЦОГ-2. ЦОГ-2 — экспрессирующие клетки опухоли — индуцируют ангиогенез и чувствительны к индометацину. Фибробласты являются субстратом для ангиогенных стимулов, поддерживающих рост опухоли, а стромальные клетки продуцируют простагландины (ПГ), что увеличивает уровень васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) в той же самой клетке, оказывающей влияние на эндотелиоциты. Вопрос о том, усиливают ли ПГ рост опухоли через эпителиоциты, эндотелиоциты, фибробласты и макрофаги, остается открытым [9].
Данные, накопленные за последнее десятилетие, убедительно показывают необходимость ан-гиогенеза для роста подавляющего большинства злокачественных опухолей. Формирование сети капилляров из эндотелиальных клеток — необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 2-3 мм.
Выделяют следующие стадии неоангиогенеза: увеличение проницаемости эндотелия и разрушение базальной мембраны, миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и «созревание» эндотелиальных клеток, ремоделирование сосудов. Главным механизмом регуляции процессов неоангиогенеза является высвобождение ангиогенных факторов, источниками которых могут быть эндотелиальные и тучные клетки, макрофаги. Под действием ангиогенных факторов происходит активация эндотелиоцитов (преимущественно в посткапиллярных венулах) и миграция за пределы базальной мембраны с формированием ответвлений основных сосудов.
Под действием ангиогенных факторов роста и цитокинов активируется пролиферация эндотели-оцитов, которая завершается ремоделированием сосуда, после чего вновь сформированный сосуд приобретает стабильное состояние. Рост новых сосудов детерминирован балансом между его стимуляторами и ингибиторами. При низком значении соотношения стимуляторов к ингибиторам образования сосудов неоангиогенез блокируется, напротив, при высоких значениях отношения происходит запуск неоангиогенеза. Сосуды опухоли имеют структурные и функциональные аномалии, в них нет перицитов, крайне важных для стабилизации сосудистых структур. Кроме того, сосудистая сеть опухоли имеет хаотическую организацию, с извитостью и повышенной проницаемостью сосудов, а ее пролиферация зависит от ростовых факторов. Эти сосудистые аномалии, которые в большей степени обусловлены избыточной продукцией ростовых
факторов, формируют условия, благоприятные для роста опухоли.
Плотная сеть капилляров снабжает развивающуюся опухоль кислородом, необходимыми питательными веществами. Наличие капиллярной сети облегчает также внедрение и распространение клеток метастазирующих опухолей. Таким образом, для того чтобы злокачественное новообразование превысило в толщину несколько слоев живых клеток, необходима высокоспециализированная система капилляров.
Экспериментальные данные последних лет позволяют предположить, что подобная сеть образуется не как результат иммунной реакции организма-хозяина, а в ответ на вполне определенные сигналы, вырабатываемые опухолевыми клетками. Лишенные возможности индуцировать образование новых капилляров, первичные и метастатические опухоли не увеличиваются в размерах [10].
Способность неопластических клеток стимулировать пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток связана, очевидно, с двумя основными событиями: прекращением секреции ими факторов, ингибирующих ангиогенез (тромбоспондины и др.), и увеличением продукции цитокинов — стимуляторов ангиогенеза, являющихся факторами роста для эндотелиоцитов (в первую очередь VEGF, а также БОБ, ЕОБ, ТОБ-а), сопровождающимися повышением секреции и/или активности протеаз, обеспечивающих протеолиз внеклеточного матрикса и инвазию эндотелиоцитов в ткани новообразования.
Стимуляторами неоангиогенеза являются ва-скулоэндотелиальный фактор роста VEGБ, эпидер-мальный фактор роста, оксид азота. Хотя в опухолевом ангиогенезе участвует множество ростовых факторов, установлено, что VEGБ является самым мощным и доминирующим из них. Нарушение кровоснабжения опухоли может подавить ее последующий рост. Предполагается, что блокирование опухолевого роста возможно путем подавления образования и активности ростовых факторов ан-гиогенеза или непосредственным воздействием на вновь образованные незрелые кровеносные сосуды. Такой способ воздействия на опухоль не вызывает ее эрадикации, а всего лишь ограничивает ее рост. Анти^ЕОБ терапия подавляет рост новых опухолевых сосудов и вызывает обратное развитие недавно сформировавшегося сосудистого русла [11; 12].
Васкулоэндотелиальный фактор роста ^ЕОБ, VEGБ А) является одним из главных цитокинов, стимулирующих ангиогенез при КРР. Стимуляция VEGБ приводит к усилению клеточной миграции, которая может быть блокирована ингибиторами рецептора VEGБ-1 или 8гс-киназы. Это предполагает наличие 8ге-зависимого пути регуляции клеточной миграции через систему VEGБR-1 [13; 14].
VEGБ — гетеродимерный гликопротеиновый ростовой фактор, продуцируемый различными типами клеток, является потенциальным митогеном для эпителиальных клеток сосудов. Идентифицировано
изучены, однако четко ассоциируются с васкуля-Л ризацией новообразования, так называемым «ан-
S ^^ гиогенным переключением», которое, возможно,
^ стимулируется продуцируемыми трансформиро-
1 ванными клетками ангиогенными факторами [22;
= 26]. Формирование метастазов во многих случаях
¡! происходит по схожему сценарию. Большинство
i попадающих в системную циркуляцию малигни-
^ =j зированных клеток, по-видимому, погибают, тогда i § как их меньшая часть заселяет или участвует в s i формировании так называемых преметастатических £ е ниш [27]. Далее они пролиферируют и формируют ¡3 S лишенные сосудов микрометастазы диаметром до m I 1-2 мм, в которых появление новых клеток нахо-* дится в равновесии с их гибелью [10]. В подобном i состоянии микрометастазы могут находиться дли-| тельное время, однако их прогрессия в макроме-^ s тастазы опять же ассоциируется с «ангиогенным ™ переключением» [28].
° а__Неудивительно, что феномен «ангиогенного
переключения» является предметом внимательного изучения, так как раскрытие основных механизмов данного процесса может дать толчок к разработке новых видов терапии и профилактики новообразований. Новые кровеносные сосуды могут образовываться путем ответвления от уже существующих или формироваться de novo за счет дифференцировки эндотелиальных клеток-предшественников, мигрирующих из костного мозга [29]. Ранее было продемонстрировано, что циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественники могут участвовать в формировании сосудистой сети некоторых видов опухолей, а также трансплантированных тканей [29; 30]. Данные исследования, опубликованные в журнале Science исследовательской группой V. Mittal и соавт., позволяют переоценить роль циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников костномозгового происхождения в процессе «ангиогенного переключения».
Ключевым процессом ангиогенеза и прогрессии опухоли является распад внеклеточного матрикса, который невозможен без матриксных металло-протеиназ (ММР). ММР (желатиназы) являются семейством ферментов, вовлеченных в деградацию экстрацеллюлярного матрикса. Желатиназы ММР-2 и ММР-9 экспрессируются во время канцерогенеза и ангиогенеза, секретируются опухолью и стромальными клетками. Дисбаланс между ММР и возникающими ингибиторами ММР может вызвать деструкцию экстрацеллюлярного матрикса, обеспечивая инвазию опухолевых клеток в окружающие ткани и метастазирование. Сложный процесс метастазирования включает инвазию, интраваза-цию первичных опухолевых клеток, циркуляцию, экстравазацию, обсеменение, пролиферацию на отдаленных участках [31].
MMP-2 необходима для регуляции процессов I ангиогенеза в опухолях, и ее уровень повышен в ^о эндотелии сосудов опухоли и в моче пациентов с раз-_J личными злокачественными образованиями. Вместе
с ММР-9 она участвует в деградации коллагена [32; 33]. Как показала зимография, профермент и активная форма ММР-2 экспрессируется в клетках рака молочной железы и желудка, а также подтверждено наличие про-ММР-2 в культуре гигантоклеточной опухоли костной ткани [34-36].
м-РНК ММР-2 экспрессируется стромальными клетками в тканях, окружающих аденокарцино-му толстой кишки, но не самими клетками аде-нокарциномы в отличие от гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и рака легкого, где м-РНК экспрессируется как клетками стромы, так и самой опухолью [37]. При раке пищевода экспрессия ММР-2 коррелирует с опухолевой инвазией [38]. Данные работы подтверждают увеличение экспрессии ММР в злокачественных опухолях. Позже были проведены исследования взаимосвязи прогноза заболевания и уровня экспрессии ММР. При раке желудка более высокие уровни ММР-2, полученные при иммуногистохимии, были связаны с неблагоприятным прогнозом [39-41]. При ГЦК повышенная экспрессия м-РНК ММР-2 и ММР-7 коррелировала с частотой рецидивов в течение
1 года после операции [42]. При всех видах рака легких, кроме мелкоклеточного, активность ММР-
2 коррелировала с наличием метастазов, но не с выживаемостью [43].
ММР-9 наряду с ММР-2 играет роль в развитии опухоли. По данным зимографии стало известным, что активная форма и профермент ММР-9 экспрессируются в клетках опухоли молочной железы, а также наличие двух форм установлено в культуре раковых клеток простаты [44]. Методом гибридизации вывялено, что м-РНК ММР-9 экспрессируется стромальными клетками в окружении опухоли толстой кишки, но не самими клетками аденокар-циномы [45]. Экспрессия ММР-9 может быть стимулирована ТОТ-а при развитии опухоли кишки, что было продемонстрировано в эксперименте у мышей с колитом, индуцированным азоксимета-нолом (АОМ) с последующим воздействием Б88. Экспрессия ТЫБ-а возросла у мышей после воздействия АОМ и Б88 по мере развития опухоли кишки. Мыши с недостатком рецепторов к ТОТ-а и мыши, получавшие антагонисты ТОТ-а, были защищены от повреждающего действия АОМ и Б88, что вызвало предположение об эффективности антагонистов ТОТа в профилактике КРР у больных язвенным колитом [46].
В последнее время проводится корреляционный анализ связи между уровнем ММР-9 и прогнозом заболевания. Так, была показана связь между высоким уровнем экспрессии м-РНК ММР-9 и частотой рецидива, коротким периодом выживания у больных КРР [47; 48]. Количество больных в исследованиях, где был проведен корреляционный анализ между уровнем ММР-2 и ММР-9 и сроками выживания, относительно небольшое, в связи с чем необходимо проведение больших по объему проспективных исследований, которые могли бы уточнить характер
взаимоотношений между уровнем экспрессии ММР и прогнозом заболевания.
Тем не менее очевидно, что ММР-2 и ММР-9 могут служить терапевтическими мишенями в лечении рака, так как их ингибирование может потенциально предотвращать ангиогенез, рост опухоли, инвазию и метастазирование. ММР-ингибиторы являются новым классом веществ с антиангиоген-ным и антиметастатическим потенциалом, которые в последнее время широко изучаются [49; 50].
Индукция металлопротеиназ и активация кина-зы фокальной адгезии и PI3K вовлечены в VEGF-A-опосредованную миграцию эндотелиальных клеток. Ang-2 и металлопротеиназы участвуют в процессе разрушения базальной мембраны и интерстици-ального матрикса в согласии с VEGF. Фактор стволовых клеток — SCF является другим протеином, участвующим в активации эндотелиальных клеток и процессах опухолевого ангиогенеза. Большинство ингибиторов тирозинкиназы TKI блокируют также и SCF-сигналы через c-Kit-рецепторы, предполагая тем самым эффективность препарата в лечении опухоли.
При некоторых опухолях, в частности при раке толстой кишки, два клеточных механизма регуляции наиболее тесно связаны с ангиогенезом и опухолевой прогрессией: ЦОГ-зависимый путь, обуславливающий образование простаноидов из арахидоновой кислоты, и NO-зависимый путь, который обеспечивает образование цитруллина и NO. Продукция оксида азота играет роль в реакциях не-оваскуляризации при некоторых видах рака. Связь между iNOS и активацией ЦОГ-2 подтверждена синергическим эффектом NOS и ЦОГ-2. В культуре клеток оксид азота активирует ЦОГ, играя важную роль в синтезе простаноидов. Ингибиторы NO также уменьшают продукцию ПГЕ2 участвующего в процессах развития опухоли Продукция NO эн-дотелиальными клетками увеличивает образование эйкозаноидов из арахидоновой кислоты через воздействие на синтез ЦОГ. Открытый недавно пероксисомальный пролифератор, активирующий фактор-дельта (PPAR), также избыточно экспрес-сируется в неоплазированной ткани и может быть медиатором онкогенных эффектов ЦОГ-2.
ЦОГ играет важную роль в ангиогенезе опухоли. Выделено две изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 является «конститутивной» («структурной») изоформой, которая экспрессируется в большинстве типов клеток и участвует в основных физиологических процессах, обеспечивая продукцию простагландинов. Последние, в свою очередь, регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции. Напротив, синтез ЦОГ-2 (индуцибельной изоформы) существенно увеличивается при воздействии провоспалительных цитокинов, ростовых факторов. Экспрессия ЦОГ-2 возрастает при колоректальном раке, в то время как она не определяется в нормальной слизистой. ЦОГ-2 обеспечивает синтез простагландинов Е2 и I2, влияющих на пролиферацию эпителия и адгезию лейкоцитов [51-53].
не менее четырех раз в неделю, частота рака толстой ^ кишки оказалась ниже в два раза (расчетный риск
S 0,56), а среди получавших иные НПВП в дозе не менее
^ двух таблеток в неделю — более чем на 25% (ОР 0,71).
ï Baron и соавт. в большом исследовании про-
=■= демонстрировал сокращение частоты аденомы и
аденомы с высоким потенциалом малигнизации Ï на 19 и 41% соответственно у больных с адено-
^ =. мой в анамнезе при приеме 81 мг аспирина через ï s 1 год наблюдения. Исследование Ассоциации по s ï профилактике КРР аспирином (APACC) показало £ е аналогичные результаты: относительный риск у 5 S пациентов, принимавших аспирин в дозе 160 и 300 m I мг, составил 0,73 [59].
* Sandler и соавт. также привели результаты по
ï вторичной профилактике полипов толстой кишки у | пациентов с диагнозом КРР: у больных, принимав-^ s ших 325 мг АСК ежедневно, на 35% реже отмечались ™ рецидивы аденомы. В более поздних исследованиях
° а__с использованием селективных ЦОГ-2-ингибиторов
исходы были идентичными [60].
В исследовании Waddell и Loughry лечение су-линдаком в течение 1 года привело к снижению числа полипов и индуцировало их регрессию у больных с семейным аденоматозным полипозом. Кроме того, многочисленные исследования показали сокращение частоты КРР на 40-50% у больных, регулярно применяющих НПВП [61; 62].
Прием НПВП тормозит не только развитие рака толстой кишки: в 2002 г. были опубликованы данные R. Roberts и сотр., которые в ходе проспективного когортного исследования изучали влияние приема НПВП на развитие рака предстательной железы. Исследуемую группу составили мужчины от 40 до 79 лет, имевшие высокий риск развития этого заболевания (семейный анамнез, страдающие доброкачественной гиперплазией простаты и др.), наблюдавшиеся в течение 10 лет. По результатам метаанализа, частота развития рака предстательной железы составила 4% для 569 пациентов, принимавших НПВП (в основном низкие дозы АСК), а в контрольной группе (763 больных, не получавших НПВП) — 9% (р = 0,001). Таким образом, прием НПВП снижал риск этого заболевания более чем в 2 раза [63].
По данным небольшого исследования, проведенного в Институте ревматологии РАМН среди пациентов с ревматическими заболеваниями, длительно (более 1 года) принимающих НПВП, злокачественные опухоли верхних отделов ЖКТ встречались существенно реже, чем у больных, не получавших НПВП. Так, из 1271 больного с ревматическими заболеваниями, длительно (более 1 года) принимавшего НПВП и прошедшего ЭГДС в 1997-1998 гг., подтвержденный рак желудка был выявлен лишь у двух (0,2%). В то же время в контрольной группе среди 654 больных, соответствующих по возрасту, но не принимавших НПВП и не имевших ревмато-I логического диагноза, прошедших ЭГДС в одной из œ поликлиник Москвы, рак желудка и пищевода был _J выявлен у 10 (1,5%), р < 0,05 [64].
Тем не менее профилактика рака толстой кишки рассматривается как самая важная «мишень» для профилактического использования НПВП, поскольку именно в этой области накоплено наибольшее число доказательств их эффективности. Проведенный американскими авторами анализ медицинской литературы [58] позволил выделить 3 больших когортных исследования (суммарно 371 тыс. наблюдаемых лиц) и 8 исследований случай-контроль (суммарно 35 тыс. лиц), в которых оценивался риск развития рака толстой кишки на фоне длительного приема НПВП. Суммарно снижение риска развития новообразований у лиц, получавших НПВП более года, составило около 30% (ОР 0,61; 0,48-0,77 для когортных исследований и 0,7; 0,63-0,78 для исследований случай-контроль).
В связи с проблемой безопасности длительного применения НПВП в последнее время ведущие позиции занимают селективные ЦОГ-2 ингибиторы, в частности целекоксиб. Данный препарат доказал ЦОГ-2 зависимый механизм антипролиферативного действия in vitro, а также ЦОГ-2 независимый механизм подавления роста опухолевых клеток, связанный с блокадой клеточного цикла и подавлением синтеза ДНК. Ряд фармакологических эффектов, определяющих антипролиферативное действие целекоксиба (такие, как блокада Са2+ АТФ-азы эн-доплазматического ретикулума, протеинкиназы-1, циклинзависимой киназы и карбоангидразы), могут считаться специфическими для этого препарата (в отличие от других коксибов) [46; 54].
Наибольший интерес представляет использование целекоксиба для профилактики рецидивов спорадической аденомы толстого кишечника. Основным доказательством эффективности этого препарата стали данные двух масштабных международных исследований — PreSAP и APC. В ходе двойного слепого РКИ preSAP (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps) определялось число рецидивов аденомы толстой кишки после проведенной полипэктомии у 933 больных, получавших целекоксиб 400 мг/сут, и 628 больных, получавших плацебо. Контрольное эндоскопическое исследование проводилось через 1 и 3 года после исследования. К 3-му году от начала исследования колоноскопию прошли 79,2% больных. Оказалось, что число больных хотя бы с одним аденоматозным полипом составило в основной группе 36%, а в контрольной — 49% (р < 0,001). Еще более явным было различие в частоте прогрессирующих аденом — они были выявлены у 5,3 и 10,4% больных соответственно (р < 0,001) [65].
Исследование APC проводилось по идентичной схеме, однако помимо групп больных, получавших плацебо (n = 679) и целекоксиб 400 мг/сут (n = 685), была группа получавших максимальную дозу целе-коксиба 800 мг/сут (n = 671). Контрольная колоно-скопия через 3 года от начала исследования была проведена в 75,7% случаев. Общее число больных, у которых была выявлена хотя бы одна аденома
толстой кишки, составила соответственно 60,7, 43,2 и 37,5% (в отношении обеих лечебных групп различие высокодостоверно, р < 0,001) [66].
Таким образом, накопленный экспериментальный и клинический опыт по применению НПВП в профилактике опухолей позволяет рассматривать данный класс препаратов в качестве компонента комплексной терапии [67]. На сегодняшний день существуют результаты небольшого исследования
из 10 пациентов с КРР, получавших наряду с химиопрепаратами рофекоксиб, которые не показали преимуществ используемой комбинации лекарств по сравнению со стандартными схемами лечения [68]. Данный факт диктует проведение дальнейших исследований, которые смогут прояснить роль НПВП в профилактике данного заболевания.
К ш
Л с Н^ ID 11
I- i U^
Б ID О
О <
ш а ш с
ЛИТЕРАТУРА
1. FearonE.R. // Cancer Surv. — 1992. — Vol. 12. — P. 119-136.
2. Vogelstein B., Fearon E.R., Hamilton S.R. et al. // New Engl. J. Med. — 1988. — Vol. 319. — P. 525-532.
3. Bishop J.M. // Cell. — 1991. — Vol. 64. — P. 235-248.
4. Shweiki D., Itin A., Soffer D., Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis // Nature. — 1992. — Vol. 359. — P. 843-845.
5. Schmedtje J.F. Jr., Ji Y.S., Liu W.L. et al. Hypoxia induces cyclooxygen-ase-2 via the NFkappaB p65 transcription factor in human vascular., vascular endothelial cells // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P. 601-608.
6. Bright-Thomas R.M., Hargest R. APC, beta-Catenin and hTCF-4: An unholy trinity in the genesis of colorectal cancer // Eur. J Surg. Oncol. — 2003. — Vol. 29. — P. 107-117.
7. Araki Y., Okamura S., Hussain S.P. et al. Regulation of cyclooxygen-ase-2 expression by the Wnt and ras pathways // Cancer Res. — 2003. — Vol. 63. — P. 728-734.
8. DuBois R.N., Giardiello F.M., Smalley W.E. Nonsteroidal antiinflammatory drugs, eicosanoids, and colorectal cancer prevention // Gastroenterol. Clin. North. Am. — 1996. — Vol. 25, № 4. — P. 773-791.
9. Townson J., Chambers A. Dormancy of solitary metastatic cells // Cell Cycle. — 2006. — Vol. 5. — P. 1744-1750; Sheiabni and Frazier, 1995.
10. Jain R.K. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 987-989.
11. Wildiers H., Guetens G., De Boeck G. et al. Effect of antivascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11 // Br. Cancer. — 2003. — Vol. 88. — P. 1979-1986.
12. Gerber H.P., Condorelli F., Park J., Ferrara N. Differential transcrip-tional regulation of the two vascular endothelial growth factor receptor genes. Flt-1, but not Flk-1/KDR, is up-regulated by hypoxia // J. Biol. Chem. — 1997. — Vol. 272. — P. 23659-23667.
13. Buchler P., Reber H.A., Buchler M.W. et al. VEGF-RII influences the prognosis of pancreatic cancer // Ann. Surg. — 2002. — Vol. 236. — P. 738-749.
14. Harris R. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the infammogenesis of cancer // Subcell Biochem. — 2007. — Vol. 42. — P. 93-126.
15. Kellogg A., Wiggin T., Larkin D. et al. Protective Effects of Cyclo-oxygenase-2 Gene Inactivation against Peripheral Nerve Dysfunction and Intraepidermal Nerve Fibers Loss in Experimental Diabetes // Diabetes. — 2007 Aug 24.
16. Thun M., Henley S., Patrono C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues // J. Natl. Cancer Inst. — 2002. — Vol. 94. — P. 252-266.
17. Gately S., Li W.W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy // Semin. Oncol. — 2004. — Vol. 31, Suppl. 7. — P. 2-11.
18. Grsch S., Maier T., Schiffmann S., Geisslinger G. Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Independent Anticarcinogenic Effects of Selective COX-2 Inhibitors // J. N. Cancer Inst. — 2006. — Vol. 98, № 11. — P. 736-747.
19. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — Vol. 2. — P. 727-739.
20. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis // The Oncologist. — 2000. — Vol. 5, Suppl. 11. — P. 3-10.
21. Bergers G., Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch // Nat. Rev. Cancer. — 2003. — Vol. 3. — P. 401-410.
22. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor // J. Mol. Med. — 1999. — Vol. 77. — P. 527-543.
23. BlauH.M., BanfiA. The well-tempered vessel // Nat. Med. — 2001. — Vol. 7. — P. 532-533.
24. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M., Dvorak A.M. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular
hyperpermeability, and angiogenesis // Am. J. Pathol. — 1995. — Vol. 146. — P. 1029-1039.
25. Kaplan R., Riba R., Zacharoulis S. et al. VEGFRl-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-
metastatic niche // Nature. — 2005. — Vol. 438. — P. 820-827.
26. Hiratsuka S., WatanabeA., Aburatani H.,Maru Y. Tumour-mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of myeloid cells predetermines lung metastasis // Nat. Cell. Biol. — 2006. — Vol. 8. — P. 1369-1375.
27. Holmgren L., O'Reilly M., Folkman J. Dormancy of mi- V! crometastases: balanced proliferation and apoptosis in the presence of angiogenesis suppression // Nat. Med. — 1995. —
Vol. 1. — P. 149-153.
28. Peters B., Diaz L., Polyak K. et al. Contribution of bone marrow-derived endothelial cells to human tumor vasculature // Nat. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 261-262.
29. MinamiE., LaflammeM., SaffitzJ., Murry C. Extracardiac progenitor cells repopulate most major cell types in the transplanted human heart // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 2951-2958.
30. BloomstonM., ZervosE., Rosemurgy A.S. 2nd. Matrix metalloprotein-ases and their role in pancreatic cancer: a review of preclinical studies and clinical trials // Ann. Surg. Oncol. — 2002. — Vol. 9. — P. 668-674.
31. Fridman R., Toth M., Pena D., Mobashery S. Activation of progelatinase B (MMP-9) by gelatinase A (MMP-2) // Cancer Res. — 1995. — Vol. 55. — P. 2548-2555.
32. Knauper V., Will H., Lopez-Otin C. et al. Cellular mechanisms for human procollagenase-3 (MMP-13) activation. Evidence that MT1-MMP (MMP-14) and gelatinase a (MMP-2) are able to generate active enzyme // J. Biol. Chem. — 1996. — Vol. 271. — P. 17124-17131.
33. Kurizaki T., Toi M., Tominaga T. Relationship between matrix me-talloproteinase expression and tumor angiogenesis in human breast carcinoma // Oncol. Rep. — 1998. — Vol. 5. — P. 673-677.
34. Davies B., Miles D.W., Happerfield L.C. et al. Activity of type IV collagenases in benign and malignant breast disease // Br. J. Cancer. — 1993. — Vol. 67. — P. 1126-1131.
35. Mori M., Mimori K., Shiraishi T. et al. Analysis of MT1-MMP and MMP2 expression in human gastric cancers // Int. J. Cancer. — 1997. — Vol. 74. — P. 316-321.
36. Pyke C., Ralfkiaer E., Tryggvason K., Dano K. Messenger RNA for two type IV collagenases is located in stromal cells in human colon cancer // Am. J. Pathol. — 1993. — Vol. 142. — P. 359-365.
37. Shima I., Sasaguri Y., Kusukawa J. et al. Production of matrix metalloproteinase-2 and metalloproteinase-3 related to malignant behavior of esophageal carcinoma. A clinicopathologic study // Cancer. — 1992. — Vol. 70. — P. 2747-2753.
38. Grigioni W.F., D'Errico A., Fortunato C. et al. Prognosis of gastric carcinoma revealed by interactions between tumor cells and basement membrane // Mod. Pathol. — 1994. — Vol. 7. — P. 220-225.
39. Sier C.F., Kubben F.J., Ganesh S. et al. Tissue levels of matrix metalloproteinases MMP-2 and MMP-9 are related to the overall survival of patients with gastric carcinoma // Br. J. Cancer. — 1996. — Vol. 74. — P. 413-417.
40. Caenazzo C., Onisto M., Sartor L. et al. Augmented membrane type 1 matrix metalloproteinase (MT1-MMP):MMP-2 messenger RNA ratio in gastric carcinomas with poor prognosis // Clin. Cancer Res. — 1998. — Vol. 4. — P. 2179-2186.
41. Brown P.D., Bloxidge R.E., Stuart N.S. et al. Association between expression of activated 72-kilodalton gelatinase and tumor spread in non-small-cell lung carcinoma // J. Natl. Cancer Inst. — 1993. — Vol. 85. — P. 574-578.
42. HokurakuM., Sato H., Murakami S. et al. Activation of the precursor of gelatinase A/72 kDa type IV collagenase/MMP-2 in lung carcinomas correlates with the expression of membrane-type matrix metallopro-teinase (MT-MMP) and with lymph node metastasis // Int. J. Cancer. — 1995. — Vol. 64. — P. 355-359.
43. Kurizaki T., Toi M., Tominaga T. Relationship between matrix me-talloproteinase expression and tumor angiogenesis in human breast
carcinoma // Oncol. Rep. — 1998. — Vol. 5. — P. 673-677.
44. Pyke C., Ralfkiaer E., Tryggvason K., Dano K. Messenger RNA for two type IV collagenases is located in stromal cells in human colon cancer // Am. J. Pathol. — 1993. — Vol. 142. — P. 359-365.
45. Lee I.T., Lin C.C., Wu Y.C., Yang C.M. TNF-alpha induces matrix metalloproteinase-9 expression in A549 cells: role of TNFR1/TRAF2/ PKCalpha-dependent signaling pathways // J. Cell Physiol. — 2010. — Vol. 224, № 2. — P. 454-464.
46. Nawrocki B., Polette M., Marchand V. et al. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human bronchopulmonary carcinomas: quantificative and morphological analyses // Int. J. Cancer. — 1997. — Vol. 72. — P. 556-564.
47. ZengZ.S., Huang Y., Cohen A.M., Guillem J.G. Prediction of colorectal cancer relapse and survival via tissue RNA levels of matrix metalloproteinase-9 // J. Clin. Oncol. — 1996. — Vol. 14. — P. 3133-3140.
48. Szardenings A.K., Harris D., Lam S. et al. Rational design and combinatorial evaluation of enzyme inhibitor scaffolds: identification of novel inhibitors of matrix metalloproteinases // J. Med. Chem. — 1998. — Vol.
41. — P. 2194-2200.
49. Gatto C, Rieppi M, Borsotti P. et al. BAY 12-9566, a novel inhibitor of matrix metalloproteinases with antiangiogenic activity // Clin. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5. — P. 3603-3607.
50. Jaffe B.M., Parker C.W., Phillott G.W. Immunochemical measurement of prostaglandin or prostaglandin-like activity from normal and neoplastic cultured tissue // Surg. Forum. — 1971. — Vol. 22. — P. 90-92.
51. Bennett A., Tacca M.D., Stanford I.F. et al. Prostaglandins from tumours of human large bowel // Br. J. Cancer. — 1977. — Vol. 35. — P. 881-884.
52. Rigas B., Goldman I.S., Levine L. Altered eicosanoid levels in human
colon cancer // J Lab. Clin. Med. — 1993. — Vol. 122. — P. 518-523.
53. WangL., Chen W., Xie X. et al. Celecoxib inhibits tumor growth and angiogenesis in an orthotopic implantation tumor model of human colon cancer // Exp. Oncol. — 2008. — Vol. 30. — P. 42-51.
54. By inhibiting COX-2, PGE2 synthesis, and VEGF and MMP-2 mRNA expression in tumor tissue, celecoxib enhances tumor cell apoptosis, thereby inhibiting the growth and angiogenesis of orthotopically implanted tumors in a mouse model of human colorectal cancer.
55. Lai M.Y., Huang J.A., Liang Z.H. et al. Mechanisms underlying aspirinmediated growth inhibition and apoptosis induction of cyclooxygenase-2 negative colon cancer cell line SW480 // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14. — P. 4227-4233.
56. Khan K., Masferrer J., Woerner B. et al. Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial adenomatous polyposis of the human colon // Scand. J. Gastroenterol. — 2001. — Vol. 36. — P. 865-869.
57. Baron J. Epidemiology of non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer // Prog. Exp. Tumor Res. — 2003. — Vol. 37. — P. 1-24.
58. Rostom A., Dube C., Lewin G. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146. — P. 376-389.
59. Baron J.A., Cole B.F., Sandler R.S. et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 891-899.
60. Sandler R.S., Halabi S., Baron J.A. et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 348. — P. 883-890.
61. Waddaell W.R., Loughry R.W. Sulindac for polyposos of the colon // J. Surg. Oncol. — 1987. — Vol. 24. — P. 83-87.
62. Waddell W.R., Ganser G.F., Cerise E.J. et al. Sulindac for polyposos of the colon // Am. J. Surg. — 1989. — Vol. 157. — P. 175-179.
63. Burke C., Bauer W., Lasner B. Chemopreventiom of colorectal cancer: slow, steady progress // Clev. Clin. J. Med. — 2003. — Vol. 70. — P. 346-350.
64. Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Прием НПВП и риск развития злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Тер. арх. — 2001. — № 12. — С. 71-73.
65. Arber N., Eagle C.J., Spicak J. et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355. — P. 885-895.
66. Bertagnolli M.M., Eagle C.J., Zauber A.G. et al. Celecoxib for the prevention of sporadic colorectal adenomas // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 355. — P. 873-884.
67. Ricchi P., Zarrilli R., Di Palma A. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in colorectal cancer: From prevention to therapy // Br. J. Cancer. — 2003. — Vol. 88. — P. 803-807.
68. Becerra C.R., Frenkel E.P., Ashfaq R. et al. Increased toxicity and lack of efficacy of Rofecoxib in combination with chemotherapy for treatment of metastatic colorectal cancer: A phase II study // Int. J. Cancer. — 2003. — Vol. 105. — P. 868-872.
