CC BY
129
Ремедиум. 2021. Т. 25, № 4. — 47 — Remedium. 2021. Vol. 25, no. 4.
Медицина и фармация: правовые и этические Medicine and pharmacy: legal and ethical problems
проблемы
Дискуссионная статья
УДК 179.3; 179.4; 615.076.9.
doi:10.32687/1561-5936-2021-25-4-47-56
Гуманное обращение с лабораторными животными как неотъемлемая составляющая доклинических исследований лекарственных средств
Павел Валерьевич Буренков1М, Владимир Алексеевич Смирнов2, Наталия Николаевна Чадова3, Владислав Николаевич Шестаков4
1—4Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик, г. Москва, Российская
Федерация
1burenkov.pv@gilsinp.ru, https://ordd.org/0000-0002-2525-1194 2info@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-7206-3313 3info@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-9132-1015 4info@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-6507-7530
Аннотация. В статье рассмотрена проблема гуманного обращения с лабораторными животными при проведении доклинических исследований с научной и с биоэтической точек зрения. История использования лабораторных животных представлена со времён античности до новейшего времени. В хронологическом порядке описаны исторические события, направленные на защиту и гуманное использование животных в научных целях в европейских странах, Японии, США, Российской империи, Союзе Советских Социалистических Республик, Российской Федерации. Детально рассмотрены основные периоды становления и требования международных нормативно-правовых актов, регулирующих использование лабораторных животных в научных целях, а также отдельные организации, деятельность которых посвящена вопросам биоэтики. Подробно описано применение принципа «3 Rs» (замена, сокращение, улучшение) как основного правила гуманного обращения с лабораторными животными. Отдельно отмечено, что на текущий момент законодательство по вопросам биоэтики в России требует пересмотра и модернизации.
Ключевые слова: доклинические исследования, лабораторные животные, биоэтика, принцип «3 Rs»
Для цитирования: Буренков П. В., Смирнов В. А., Чадова Н. Н., Шестаков В. Н. Гуманное обращение с лабораторными животными как неотъемлемая составляющая доклинических исследований лекарственных средств // Ремедиум. 2021. № 4. С. 47—56. doi:10.32687/1561-5936-2021-25-4-47-56.
Discussion Article
Humane handling of laboratory animals as an integral component of preclinical studies of drugs
Pavel V. Burenkovm, Vladimir A. Smirnov2, Natalia N. Chadova3, Vladislav N. Shestakov4
1—4State Institute of Drugs and Good Practices, Moscow, Russian Federation
1burenkov.pv@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-2525-1194
2info@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-7206-3313
3info@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-9132-1015
4info@gilsinp.ru, https://orcid.org/0000-0002-6507-7530
Annotation. The article describes the problem of humane handling of laboratory animals in preclinical studies from a scientific and bioethical points of view. The history of using laboratory animals in scientific purposes was presented from antiquity to modernity. All historical events aimed at the protection and humane use of animals for scientific purposes in European countries, Japan, the United States, the Russian Empire, the Union of Soviet Socialist Republics, and the Russian Federation were presented in chronological order. The main periods of the formation of international normative acts regulating the use of laboratory animals for scientific purposes, and organizations whose activities are devoted to bioethics are considered. The principle «3 Rs» (Replacement, Reduction, Refinement) is described as the basic rule of bioethics for conducting preclinical studies and using laboratory animals. It is important that in modern times the laws on the humane use of laboratory animals in the Russian Federation require revision. Keywords: preclinical studies, laboratory animal, bioethics, principle «3 Rs»
For citation: Burenkov P. V., Smirnov V. A., Chadova N. N., Shestakov V. N. Humane handling of laboratory animals as an integral component of preclinical studies of drugs. Remedium. 2021 ;(4):47-56. (In Russ.). doi:10.32687/1561-5936-2021-25-4-47-56.
Введение
Первые два десятилетия XXI в. для фармацевтической отрасли в мире характеризовались прогрессивным развитием — безостановочно разрабатывались новые лекарственные средства, совершенствовались подходы к производственным процессам, научным исследованиям и мониторингу за безопас-
ностью фармакотерапии. Идя по пути научных исследований и формирования полноценных доказательных баз для новых лекарственных средств ещё со второй половины XX в., отрасль в настоящее время обеспечивает возможность фармакотерапии тщательно изученными по критериям безопасности, биологических эффектов и возможных последствий лекарственными препаратами.
© П. В. Буренков, В. А. Смирнов, Н. Н. Чадова, В. Н. Шестаков, 2021
При получении приемлемых результатов фундаментальных исследований безопасности и эффективности кандидата в лекарственные средства разработчик переходит к доклиническим исследованиям препарата на лабораторных животных. Доклинические исследования лекарственного средства — биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путём применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства \ При проведении исследований на животных появляется возможность изучить профиль токсичности нового препарата, выявить наиболее чувствительные органы и системы, оценить специфическую токсичность [1]. Исследования фар-макодинамики на лабораторных животных in vivo позволяют сформировать представления о механизмах действия лекарственного средства, характеристиках терапевтического эффекта и общих фармакологических свойствах [2]. Немаловажными являются и показатели фармако- и токсикокинетики в исследованиях in vivo, такие исследования позволяют оценить процессы всасывания, экскреции, распределения и метаболизма лекарственного средства в терапевтических, а также в токсических дозах [2].
Однако в ходе проведения доклинических исследований лабораторные животные, используемые как тест-системы [3], испытывают стресс, подвергаются болезненным процедурам и эвтаназии. В доклинических исследованиях зачастую гибель животного является конечной точкой эксперимента, что и обеспечивает получение фармакологических и токсикологических данных об испытуемом веществе. Боли и стресс у лабораторных животных могут быть вызваны как экспериментальными манипуляциями, так и ненадлежащим содержанием, отсутствием необходимого ухода и условий. При обращении с животными исследователи должны обеспечить минимизацию любых стрессовых ситуаций и боли у лабораторных животных, надлежащее содержание в соответствии с биологическими потребностями каждого вида, а при невозможности избежать эвтаназии смерть животного должна быть максимально быстрой и безболезненной.
Любая боль у лабораторных животных всегда является для него мощным стрессом, что, несомненно, оказывает прямое влияние на получаемые в ходе исследования результаты [4—8]. Поэтому планирование доклинических исследований с учётом минимизации всех болезненных процедур и удовлетворения физиологических, зоосоциальных и иных потребностей лабораторных животных — залог получения корректных экспериментальных данных. Правильно подобранный метод эвтаназии как является проявлением гуманности по отношению к животным [9], так и позволяет получить биологический мате-
1 Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных
риал приемлемого качества, а, следовательно, и корректные результаты исследования [10].
Постоянное развитие методов исследований «в пробирке» (in vitro), а также с использованием программного обеспечения (in silico) [11] создаёт предпосылки для постепенного отказа от использования живых организмов как тест-систем для исследований, однако полный отказ от исследований in vivo в настоящее время невозможен. В связи с этим мировое научное сообщество находится в процессе постоянного усовершенствования нормативной правовой базы, определяющей права лабораторных животных и обеспечивающей гарантии предоставления этих прав. Согласно биоэтическим нормам при проведении исследований должны использоваться все результаты технического прогресса, направленные на снижение боли и страданий лабораторных животных.
Историческая справка: Античность и Средневековье
Лабораторные животные использовались как тест-системы с древнейших времён [12, 13]. Одними из родоначальников вивисекции (от лат. vivus — живой и sectio — рассекание) считаются Аристотель и Эразистрат, жившие в IV—III вв. до н.э. Аристотель описал множество биологических видов, изучал вопросы эмбриологии. Работы Эразистрата посвящены изучению нервной и сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта. Клавдий Га-лен был известным исследователем во II—III вв. н. э. Гален считается отцом вивисекции, он изучал строение и функции организма грызунов, коз, свиней [14, 15]. Множество трудов Галена посвящены исследованию анатомии человека.
Арабские учёные Авиценна и Авенсоар в X— XII вв. внесли огромный вклад в развитие медицины, анатомии и нормальной физиологии, также практикуя хирургические вмешательства на животных. В эпоху возрождения одним из самых известных учёных, изучавших строение и функции организма животных и человека, был Андреас Везалий. Его труды изложены в книге «О строении человеческого тела».
С древнейших времён и вплоть до конца XVIII в. отдельные учёные, активисты, представители различных социальных групп по всему миру пытались организовать и претворить в жизнь защиту животных посредством нормативного регулирования, однако все эти попытки были спонтанными и не приводили к желаемому результату [16]. Польза от использования лабораторных животных в историческом развитии и становлении современной медицины огромна. Благодаря научным экспериментам были сделаны фундаментальные открытия в области физиологии, анатомии и фармакологии [17], без которых имеющийся прогресс в естественных науках был бы недостижим.
Историческая справка: Европа XVIII—XX вв.
Во второй половине XIX в. исследования на животных приобрели массовый характер вместе с хо-
дом развития естественных наук. С научными открытиями, сделанными благодаря использованию подопытных животных, в обществе постепенно формировался вопрос об этичности проводимых экспериментов. В 1875 г. в Великобритании было создано первое общество против болезненных экспериментов на животных — The National Anti-Vivisection Society, существующее и по сей день. В этом же 1875 г. противники вивисекции добились назначения первой Королевской комиссии по вивисекции, а уже в январе 1876 г. в Великобритании был принят «Закон об опытах на животных», это был первый в мире нормативный документ в данной сфере. Закон оставался в силе 110 лет, в 1986 г. был заменён на Закон о животных.
В 1903 г. в Великобритании разгорелся крупный скандал, получивший название «Дело о коричневой собаке». Поводом для скандала послужила деятельность Лондонского университетского колледжа. Профессор У Бейлис провёл перед студентами вивисекцию коричневого терьера, в ответ на это присутствовавшие в аудитории антививисекторы потребовали прекратить все проводимые опыты. В 1906 г. в Лондоне антививисекторами в память о погибших в лабораториях колледжа собаках был установлен памятник коричневому терьеру, что вызвало массовые беспорядки и стычки между противниками вивисекции и экспериментаторами, учёными, студентами-медиками, одобрявшими использование животных в научных целях [16]. Оригинальный памятник был уничтожен в 1910 г. Современный памятник коричневому терьеру с 1986 г. располагается в Баттерси-парке в городе Лондона.
Вторая Королевская комиссия по вивисекции была проведена в Великобритании в 1906 г. По результатам её работы были пересмотрены некоторые проводимые эксперименты, усилен контроль над ними, а также были приняты решения по методам быстрой и безболезненной эвтаназии животных.
Подводя итог событиям, происходившим на территории Великобритании на рубеже XIX—XX вв. , можно отметить, что викторианский средний класс, руководствуясь принципами биоэтики и гуманности, внёс наибольший вклад в развитие нормативно-правовой базы и общечеловеческой защиты животных [18].
На территории материковой Европы законодательство по защите животных развивалось в аналогичные временные периоды, что и в Великобритании. Одним из первых документов считается Лейп-цигский закон 1766 г., устанавливающий уголовное наказание за жестокое обращение с лошадьми как с рабочей силой [16]. В первой половине XVIII в. на территории Германии начали активно создаваться общества по защите животных, к 1841 г. таких обществ в Германии стало 6, а в 1844 г. первое общество по защите животных было создано в Швейцарии [19]. В эти же исторические сроки на территории европейских стран начала формироваться нормативная правовая база. В дальнейшие годы вплоть до Первой мировой войны на движение по защите животных в континентальной Европе влияли до-
стижения Великобритании на данном поприще. С началом Первой мировой войны и после неё общая активность в Европе в пользу защиты животных была существенно снижена даже в Великобритании, подтверждением чего может быть отклонение проекта документа «Билль о защите собак» и его снятие с рассмотрения правительством Великобритании в 1919 г. [20].
После окончания Второй мировой войны на всей территории Европы происходил пересмотр нормативной документации в пользу защиты животных. Так, в 1970-е гг. в Великобритании была полностью запрещена охота на отдельные биологические виды [19]. Период с 1950-х по 1980-е гг. характеризуется ростом исследований благополучия животных в англоязычных странах [16] и разнообразием подходов к вопросам биоэтики.
В 1986 г. в Европе был подготовлен международный нормативный правовой акт, направленный на защиту животных, используемых для экспериментов и в иных научных целях. Этот акт был принят 18.03.1986 как Конвенция «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» 2.
Вместе с Конвенцией о защите животных в 1986 г. в Европе была принята Директива 86/609/ ЕЭС [21], целью которой была гармонизация законодательных и административных норм среди стран — участниц Совета Европы, которые устанавливали требования к содержанию и обращению с лабораторными животными. В 2010 г. Директива 86/609/ЕЭС была заменена Директивой 2010/63/ЕС «О защите животных, использующихся для научных целей» [22], действующей до настоящего времени.
С 1978 г. на территории Европы свою деятельность ведёт Федерация европейских научных ассоциаций по лабораторным животным (Federation of European Laboratory Animals Science Associations — FELASA)3. Деятельность организации заключается в разработке рекомендаций по научным направлениям, в которых используются лабораторные животные. Каждые 3 года Федерация проводит симпозиумы, по отдельным вопросам создаются рабочие группы. В FELASA участвуют ассоциации из Франции, Италии, Бельгии, Чехии, Германии, Австрии , Греции, Великобритании, Ирландии. Множество общественных организаций по защите лабораторных животных на территории Европы ведут свою деятельность в целях постоянного улучшения условий содержания животных, снижения их использования в пользу альтернативных тест-систем, ограничения боли и страданий.
Историческая справка: Япония
На территории Японии первый закон о защите животных был принят в 1975 г.4 Одна из статей за-
2 European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes, Strasbourg. 18.03.1986.
3 Federation of European Laboratory Animals Science Associations . URL: https://felasa.eu
4 Act on Protection and Management of Animals, Act No. 105, 1973. URL: aigo_kanri_1973_105_en.pdf (env.go.jp).
кона гласила, что если животное используется в научных целях, то все проявления боли и стресса у животного должны быть минимизированы. В 1999 г. к закону была подготовлена первая поправка, утверждающая термин «благополучие» в отношении лабораторных животных [23]. Поправка к закону также внесла новые требования к организациям, осуществляющим работу с лабораторными животными в рамках научной деятельности. Вторая поправка к закону о защите животных в Японии была опубликована в 2005 г., она устанавливала принцип единообразия к уходу и содержанию лабораторных животных, а также регулировала вопросы выбора альтернатив использования лабораторных животных, сокращения их использования в научных исследованиях [23]. Третья поправка к закону в Японии появилась в 2012 г. Документ устанавливал необходимость применения принципа справедливости к животным и соблюдения их прав. Базовым принципом гуманного отношения к животным в Японии стал принцип симбиоза между человеком и животным. К третьей поправке также была внесена резолюция, устанавливающая принцип «трёх R» (Replacement — замена, Reduction — сокращение , Refinement — улучшение; «3 Rs») как основной принцип при проведении научно-исследовательских работ с использованием лабораторных животных [24]. Данный принцип был впервые описан У. Расселом и Р. Берчем в 1959 г. [25].
Стоит отметить, что в Японии в 1995 г. было разработано отдельное руководство по проведению эвтаназии животных, затем в данное руководство дважды вносились поправки [23]. В настоящее время в Японии законодательно утверждены независимые комитеты по использованию лабораторных животных в научных целях (Institutional Animal Experiment Committee) при каждом научно-исследовательском учреждении [23]. Каждый комитет рассматривает планируемые доклинические исследования по вопросу использования лабораторных животных и их благополучия с позиций биоэтики и гуманности.
Однако применение принципа «3 Rs» в Японии остаётся добровольным [24], а законодательством установлено, что ответственность за жестокое обращение с животными при научных исследованиях закреплена за непосредственными исполнителями.
Историческая справка: Соединённые Штаты Америки
В США законодательство по защите животных формируется с XVII в. [26]. Первым нормативным документом, запрещающим жестокое обращение с животными в США, является правовой кодекс «Свод свобод», принятый в 1641 г. общим судом Массачусетса [27, 28].
В 1866 г. в США деятельность по защите животных вышла на государственный уровень. Законодательное собрание Нью-Йорка утвердило государственное общество по защите животных, одним из полномочий которого являлось преследование нарушителей и их представление к ответственности.
Уже к 1870—1880 гг. аналогичные государственные общества функционировали практически в каждом штате страны. Благодаря деятельности обществ в США были введены запреты на проведение корриды, петушиных и собачьих боёв, негуманного обращения с лошадьми. В эти же годы были обновлены требования к процессам логистики и к организациям — перевозчикам животных.
С развитием естественных наук в США увеличилось и количество опытов на животных, проводимых в научных и образовательных целях. Во второй половине XIX в. всё большее количество экспериментов проводилось с использованием млекопитающих, таких как грызуны, кошки, собаки, пришедших взамен рептилиям и земноводным, опыты с которыми были популярны в первой половине XIX в . Это способствовало формированию в обществе протекционизма в отношении вивисекции и экспериментов над животными в целом, активисты устраивали демонстрации и акции протеста, собирали подписи на соответствующих петициях.
Первый закон о благополучии животных [29] появился в США в 1966 г., а в 1970—1980 гг. в США впервые был рассмотрен термин «права животных», предпосылкой чего стали работы психолога Р. Рай-дера, рассмотревшего структуру взаимоотношений человека и животных как определённую форму дискриминации — спесиесизм [19]. Райдер считал, что всем живым существам, способным испытывать физическую боль, свойственен определённый набор прав и свобод. Солидарно с Райдером в вопросе наделения животных правами работал П. Зингер, автор книги «Освобождение животных» [30]. Зингер поддерживал концепцию Р. Райдера о правах животных, а спесиесизм или видовую дискриминацию со стороны человека по отношению к животным считал схожей с сексизмом и расизмом [31, 32]. В дальнейшем вопрос о правах животных, в том числе лабораторных, был рассмотрен в 1983 г. Т. Ри-ганом через призму деонтологии как раздела этики о нравственности и морали [33]. Основными правами животных в современном понятии являются: право на жизнь, право на естественную свободу (для диких животных), право на все блага, необходимые для жизни, право на защиту от боли и стресса, нанесённых человеком, в том числе при проведении экспериментов, право на опеку (для домашних животных).
За минувшие 40 лет в США и во всем мире было множество скандалов, возникших по причине негуманного и жестокого обращения с животными в лабораториях, самыми громкими из которых являются скандал в Институте исследований поведения (1981 г.), скандалы в Пенсильванском Университете (1984 г.), Калифорнийском университете (1985 г.), Хантингтонском институте (1997 г.) и Кембриджском университете (2002 г.). Поэтому вопросы гуманного обращения с лабораторными животными не теряют своей актуальности.
В настоящее время в каждом штате США действуют законы штата, защищающие животных от жестокого обращения. Законы о борьбе с жестоко-
стью и о защите животных контролируются напрямую полицией штата, на основании чего каждый штат имеет право определять сферу действия законов и меры наказаний за нарушения. Такой подход позволяет более эффективно контролировать исполнение законов. Также в США существует множество организаций и ассоциаций, деятельность которых напрямую связана с вопросами гуманного обращения с животными. Многие организации по защите животных, такие как Американское сообщество по предотвращению жестокого обращения с животными (American Society for the Prevention of Cruelty to Animais)5 имеют многолетнюю историю и огромный опыт в вопросах биоэтики.
Каждое исследовательское учреждение в США имеет Комитет по благополучию и использованию лабораторных животных (Institutional Animal Care and Use Committee)6. Комитет рассматривает протоколы исследований, оценивает уход, условия содержания и манипуляции с животными в эксперименте, информирует Управление по благополучию лабораторных животных (Office of Laboratory Animal Welfare)7 Национального института здравоохранения США о выявленных нарушениях, несоблюдении протоколов. Управление по благополучию лабораторных животных обеспечивает исполнение положений политики системы общественного здравоохранения США по вопросам доклинических исследований, курирует вопросы благополучия лабораторных животных, проводит образовательную деятельность.
В США также функционирует международная Ассоциация по оценке и аккредитации ухода за лабораторными животными (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care)8. Ассоциация проводит инспекции лабораторий и иных организаций, осуществляющих работу с лабораторными животными на предмет оценки благополучия животных на добровольных условиях исследовательских учреждений. Ведёт активную международную деятельность, ею аккредитовано порядка 900 учреждений по всему миру, в том числе в России.
Пройдя долгий и сложный путь, имея многоуровневую продвинутую государственную программу по обеспечению и контролю за гуманным обращением с животными, в том числе лабораторными, США наряду с Великобританией заслуженно являются одними из самых развитых стран в вопросах биоэтики.
Историческая справка: дореволюционная Россия
В царской России проблематика охраны окружающей среды известна ещё со времён становления
5 American Society for the Prevention of Cruelty to Animals. URL : https://www.aspca.org
6 Institutional Animal Care and Use Committee URL: https:// iacuc.ucsf.edu
7 National Institutes of Health (Office of Laboratory Animals Welfare). URL: https://olaw.nih.gov
8 Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care. URL: https://www.aaalac.org
династии Романовых в XVI в. Одним из центральных документов того времени считается Соборное Уложение 1649 г. [34]. Как нормативный документ Соборное Уложение предусматривало ответственность за убийство и кражу некоторых видов диких животных, вырубку лесов и поджоги земельных угодий, жестокое обращение с сельскохозяйственными животными [35]. Далее на протяжении длительного времени различными правителями на Руси издавались указы и прочие нормативные документы, включающие всё более строгие требования к охране окружающей среды, животного и растительного мира, а также регламентирующие ответственность нарушителей.
В XIX в., с началом массового использования лабораторных животных в научных целях, в Российской империи начали формироваться первые движения, направленные на защиту лабораторных животных. Однако массового общественного сопротивления использованию животных в научных целях в России не сформировалось. Немногочисленные активисты во второй половине XIX в. для продвижения идей гуманного обращения с животными в народные массы пользовались, в основном, зарубежной литературой. Характерной особенностью развития антививисекционного движения в Российской империи была идея полного запрета экспериментов на животных. Первой попыткой отменить вивисекцию стала подача в 1880 г. М.А. фон Шиллингом соответствующей петиции в Министерство юстиции, однако петиция была ведомством отклонена [36].
В 1882 г. вопрос о необходимости отмены вивисекции рассматривался на I съезде Российского общества покровительства животным (РОПЖ) [37], была создана специальная комиссия из 4 человек [38] и подготовлена резолюция к Съезду русских естествоиспытателей и врачей, которая была рассмотрена и отклонена на данном Съезде. Все последующие попытки Общества обозначить вивисекцию как актуальную проблему, требующую массовых обсуждений и принятия решений, также потерпели крах. В 1886 г. усилиями Общества были отменены публичные лекции в Петербурге с демонстративной вивисекцией в образовательных целях, что стало поводом для критики антививисекционистов со стороны научного сообщества [36].
Статья Н. А. Варпаховского «Учёные-живодёры», изданная в 1889 г., несёт в себе критику вивисекции, призывает остановить бессмысленные и бесчеловечные опыты над животными и предлагает введение правовых норм при проведении научных экспериментов [36]. Н. А. Варпаховский рассуждает о том, что любая борьба с вивисекцией не будет эффективной до того момента, как появится первый нормативный правовой акт, регулирующий вивисекцию. Однако все попытки повлиять на неконтролируемое использование лабораторных животных в экспериментах и негуманное обращение с животными не увенчались успехом. Общество того времени в большинстве своём было настроено безразлично к проблемам биоэтики и не сформировало
соответствующих общественных организаций. Нормативно-правовое регулирование вивисекции не было реализовано как ввиду отсутствия инициатив «сверху» и «снизу», так и по причине серьёзной поддержки экспериментов с участием животных научным сообществом.
В 1901 г. РОПЖ стала покровительствовать баронесса В. И. Мейендорф, её усилиями вопрос о запрете вивисекции вновь стал рассматриваться. Баронесса смогла добиться покровительства РОПЖ Императрицей Марией Фёдоровной и в результате предложить законопроект, который полностью запрещал бы вивисекцию на территории Российской империи. Законопроект был встречен научным сообществом негативно, и к 1906 г., собрав множество резолюций, учёные коллективно не допустили принятия закона [38]. Несмотря на провал, баронессе В. И. Мейендорф удалось популяризировать борьбу за негуманное обращение с животными, в результате чего в 1907—1909 гг. увеличилось количество публикаций об антививисекционных движениях. Среди населения было отмечено увеличение количества поддерживающих запрет вивисекции, в 1909 г. был проведён их Съезд в Москве.
С началом Первой мировой войны и последовавшей за ней событиями Октябрьской революции 1917 г. и Гражданской войны проблема негуманного отношения к животным была напрочь оставлена без внимания на десятилетия вперёд. Н. Е. Берегой по результатам анализа причин провала движения, направленного на защиту лабораторных животных в Российской империи в 1880—1906 гг., выделяет следующие факторы [36]:
1. Низкий уровень культуры общественных движений в Российской империи по сравнению со странами Европы и США, где общественное движение в защиту животных быстро набрало обороты и стало основой для принятия соответствующих нормативных актов.
2. Результаты, получаемые при проведении экспериментов над животными, оказались выше прав самих животных, а цена таких экспериментов, выражаемая в гибели, боли и стрессе лабораторных животных, рассматривалась научным сообществом того времени как справедливая.
Коллектив авторов данной статьи хотел бы выделить ещё одну возможную причину провала движения по защите животных в Российской империи на рубеже XIX—XX вв. — мы считаем, что законопроект, предлагаемый В. И. Мейендорф, был чересчур радикальным и бескомпромиссным. Полный запрет на вивисекцию сильно затормозил бы развитие естественных наук и прогресса в целом, что и вызвало недовольство учёных-физиологов, в том числе И. П. Павлова [38]. Современные подходы к гуманному обращению с животными, известные как «принцип 3 Rs», позволяют сохранять разумный баланс между научной и биоэтической составляющими.
Историческая справка: Союз Советских Социалистических Республик
По мере восстановления экономики в СССР после Второй мировой войны начала реализовываться государственная политика по охране окружающей среды. Однако на протяжении всего дальнейшего существования СССР основной деятельностью, реализуемой в целях охраны окружающей среды, были запреты и ограничения на добычу отдельных биологических видов, деятельность заповедников, направленная на защиту и существование в естественных условиях некоторых диких животных и растений. Примечательно, что со времён формирования СССР количество заповедников постоянно росло вплоть до 1951 г. В 1951 г. был принят закон «О заповедниках», согласно которому на территории СССР были единовременно уничтожены 88 заповедников из 128 имевшихся [39, 40]. В дальнейшем в СССР более не допускались настолько массовые акты вредительства дикой природе.
Движения в пользу защиты лабораторных животных в послевоенном СССР отсутствовали ввиду наивысшего приоритета по восстановлению экономики и инфраструктуры страны. Спустя два десятилетия в СССР начало постепенно развиваться нормативное регулирование в отношении лабораторных животных. Так, в 1966 г. был утверждён приказ Министерства здравоохранения СССР № 163 9, содержащий требования к кормлению разных видов лабораторных животных, в том числе требования по суточной норме для лабораторных животных разных возрастов. В 1983 г. вместо этого приказа был принят Приказ Министерства здравоохранения СССР № 1179 10, в котором были пересмотрены действующие ранее требования к кормам для лабораторных животных.
В 1977 г. был издан Приказ Министерства здравоохранения СССР № 755 11. Данный документ содержал нормативные требования к содержанию животных, экспериментальным манипуляциям с ними, базовым правилам ухода за животными, требования к организации и обустройству вивария, квалификации персонала, а также необходимость соблюдения и контроля правил гуманного обращения с животными. Приказ был отменён Постановлением Правительства РФ в 2020 г.12
Таким образом, в те годы, когда в западных странах, благодаря общественному контролю за законодательством по защите животных, была достигнута
9 Приказ Минздрава СССР от 10.03.1966 № 163 «О нормах кормления лабораторных животных и продуцентов».
10 Приказ Минздрава СССР от 10.10.1983 № 1179 «Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения».
11 Приказ Минздрава СССР от 12.08.1977 № 755 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных».
12 Постановление Правительства РФ от 13.06.2020 № 857 (ред. от
11.07.2020) «О признании не действующими на территории Российской Федерации актов и отдельных положений актов, изданных центральными органами государственного управления РСФСР и СССР, а также об отмене акта федерального органа исполнительной власти Российской Федерации».
гармония между научными исследованиями и вопросами биоэтики, в Советском Союзе гуманное отношение к животным реализовывалось посредством нескольких Приказов Министерства здравоохранения СССР, а со стороны населения практически полностью отсутствовала инициативная общественная деятельность, направленная на модернизацию в вопросах биоэтики. Ввиду особенностей внешней политики Советского Союза ратификация международных нормативных правовых актов по защите животных не представлялась возможной.
Историческая справка: Российская Федерация
Для современной России вопрос гуманного обращения с лабораторными животными остаётся актуальным [41]. Анализ действующей нормативной документации показал, что в правовом поле Российской Федерации отсутствуют документы, устанавливающие полноценные требования к обращению с лабораторными животными. Существующие требования в отношении гуманного обращения с лабораторными животными носят формальный характер, а действующее законодательство ограничено лишь общими фразами на данную тематику.
Анализ Федерального закона от 27.12.2018 № 498-ФЗ «Об ответственном обращении с животными» показал, что положения данного нормативно-правового акта не распространяются на лабораторных животных, о чем записано в первой статье Закона.
Закон РФ от 14.05.1993 №4979-1 «О ветеринарии» устанавливает нормативное правовое регулирование в области ветеринарии, положения ветери-нарно-санитарного контроля (надзора) и экспертизы и организацию Государственной ветеринарной службы. В отдельных статьях закона описаны базовые процедуры обращения с животными, такие как реализация профилактических, диагностических, лечебных процедур, ограничительных мероприятий, управление карантинными мероприятиями, а также установлены требования к ветеринарным процедурам по содержанию животных, их учёту и идентификации, транспортировке. Однако в тексте закона не упоминается о лабораторных животных и применимости статей закона к сфере доклинических исследований.
Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 № 4 введены требования к организации и работе вивария (устройство, помещения, персонал) 13. Документ был введён взамен утратившему силу СП 2.2.1.3218-14 «Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)».
Рассматривая ст. 245 Уголовного кодекса РФ об ответственности за жестокое обращение с животными, сложно связать описанные противоправные
13 Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней».
действия и ответственность, предусмотренную за их совершение, со сферой доклинических исследований и биоэтики. Остаётся неясным, будет ли являться, например, мучительная гибель животного в научном эксперименте основанием для уголовного преследования в отношении команды исследователей по ст. 245 Уголовного кодекса РФ, а также обратная ситуация, когда было совершено массовое убийство животных ради забавы или любопытства, а с целью ухода от ответственности такая ситуация преподносится как научная необходимость.
Обращаясь к нормативной документации Евразийского экономического союза по вопросам проведения доклинических исследований, надлежащей лабораторной практики и гуманного обращения с лабораторными животными на наднациональном уровне, обнаруживается, что Союз рекомендует руководствоваться в вопросах содержания лабораторных животных национальными нормативно-правовыми актами государств-членов 14. Отдельный нормативный документ по гуманному обращению с лабораторными животными на наднациональном уровне отсутствует.
Совет Европы, участником которого является Россия, ратифицировал Конвенцию «О защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях» в 1986 г. В России основные положения Конвенции соблюдаются частично, в основном отдельными учреждениями, какие-либо контрольные мероприятия не проводятся. Прочие международные документы в области гуманного обращения с животными в России не ратифицированы.
Обращаясь к национальным и наднациональным нормативным документам, регулирующим надлежащую лабораторную практику, становится ясным, что некоторые элементы гуманного обращения с лабораторными животными установлены данными документами, однако о наличии полноценных биоэтических требований вывод сделать невозможно.
Вместе с нормативно-правовыми актами в России в целях реализации правил надлежащей лабораторной практики существуют национальные и межгосударственные стандарты, некоторые из них представляют собой рекомендации по использованию и содержанию лабораторных животных в доклинических исследованиях 15. Полезной книгой является руководство по содержанию и использованию лабораторных животных [42]. Таким образом, национальное законодательство в вопросах правовой защиты животных, используемых в научных целях, требует пересмотра и модернизации. Законодательство не возлагает на научно-исследовательские организации обязанности гуманного, рационального и научно обоснованного использования лабораторных животных при проведении доклинических ис-
14 Рекомендация Коллегии Евразийской экономической комиссии от 21.05.2020 № 10 «О Руководстве по проведению доклинических исследований токсичности при повторном (многократном) введении действующих веществ лекарственных препаратов для медицинского применения».
следований. Слабым и не до конца проработанным видится законодательство, устанавливающее ответственность за негуманное и жестокое обращение с лабораторными животными.
Для восполнения пробелов в нормативном регулировании гуманного обращения с лабораторными животными, а также в целях повышения качества отечественных доклинических исследований, что, в конечном счёте, влияет на качество, безопасность и эффективность лекарственной терапии, возможным первым шагом со стороны государства может быть ратификация международных документов по использованию лабораторных животных или подготовка собственного нормативного документа, в котором был бы полностью реализован принцип «3 Rs» и утверждены базовые мероприятия, направленные на совершенствование гуманного обращения с животными и биоэтики.
Принцип «3 Rs» расшифровывается как замена, сокращение, улучшение (англ. Replacement, Reduction, Refinement) [25, 43—45].
Под «заменой» принято понимать непрекращающийся поиск альтернативных тест-систем взамен использования млекопитающих лабораторных животных в экспериментах. Основные направления замены — подбор альтернативных биологических видов более низшего класса (например, рыбы взамен млекопитающих), разработка методик in vitro, in silico и др., по которым будет иметься возможность получения качественных и достоверных результатов.
Принцип «Сокращение» направлен на уменьшение количества лабораторных животных при проведении доклинических исследований. С другой стороны, сократить количество лабораторных животных можно до определённого количества, это связано с минимальным объёмом выборки при статистической обработке экспериментальных данных. Например, в исследованиях безопасности рекомендуется использовать по 5—10 грызунов каждого пола, кроликов и других не грызунов — по 3 особи каждого пола [2]. Данное количество животных будет минимальным с точки зрения биоэтических принципов и в то же время достаточным с точки зрения минимального объёма выборки для статистического анализа.
Принцип «Улучшение» заключается в использовании всех новшеств современного технического прогресса при работе с лабораторными животными.
15 ГОСТ 33215-2014 «Межгосударственный стандарт. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила оборудования помещений и организации процедур»; ГОСТ 332162014 «Межгосударственный стандарт. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными грызунами и кроликами»; ГОСТ 33217-2014 «Межгосударственный стандарт. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за лабораторными хищными млекопитающими»; ГОСТ 33218-2014 «Межгосударственный стандарт. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за нечеловекообразными приматами»; ГОСТ 33219-2014 «Межгосударственный стандарт. Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными. Правила содержания и ухода за рыбами, амфибиями и рептилиями».
Постоянному пересмотру с целью улучшения в испытательном центре доклинических исследований должны быть подвергнуты как манипуляции с животными в рамках проводимых экспериментов, так и рутинные процедуры по содержанию лабораторных животных. Отдельно стоит выделить ветеринарное обслуживание животных — это и надлежащее размещение животных в помещениях в зависимости от особенностей биологических видов, и уход, рациональное кормление, поение и лечебно-профилактические мероприятия, консультации для исследователей по любым вопросам с учётом анато-мо-физиологических особенностей определённого биологического вида на этапе планирования эксперимента (например, подбор способа эвтаназии в конкретном исследовании).
Заключение
Реализация принципа «3 Rs» в России на законодательном уровне позволит заполнить выявленный пробел в биоэтике, а также существенно улучшить качество отечественных доклинических исследований. Помимо этого, важными вопросами являются государственный учёт всех лабораторных животных в стране, как это делают в иностранных государствах [46], законодательные требования к работе независимых биоэтических комиссий с целью минимизации случаев бесконтрольных негуманных экспериментов, а также внедрение периодических контрольно-надзорных мероприятий по оценке гуманного обращения с лабораторными животными, принимающих участие в доклинических исследованиях. Биоэтическая культура, выведенная на уровень, соответствующий таковому в странах Организации экономического сотрудничества и развития, а также следование принципам надлежащей лабораторной практики позволят нашей стране иметь основу для совершенствования всей фармацевтической отрасли.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Миронов А. Н., Бунятян Н. Д., Васильев А. Н., Верстако-ва О. Л., Журавлева М. В., Лепахин В. К. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.; 2012.
2. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология. СПб.; 2019.
3. Lesch J. E. Science and medicine in France: the emergence of experimental physiology, 1790—1855. Cambridge; 1984. 276 p.
4. Дускаева А. Х., Нотова С. В. Влияние пищевого стресса на гематологические показатели лабораторных животных // Вопросы питания. 2014. Т. 83, № 3. С. 256—256.
5. Нотова С. В., Дускаева А. Х., Мирошников С. В. Оценка влияния пищевого стресса на психофизиологические и метаболические показатели // Вестник Оренбургского государственного университета. 2012. № 10. С. 146.
6. Старицкий А. Ю. Влияние эмоционально-болевого стресса на показатели углеводного и липидного обменов у лабораторных крыс в зависимости от типа нервной деятельности животных // Харювсько! державно! зооветеринарно! академп. 2016. С. 35.
7. Тимошенко О. П., Старицкий А. Ю. Влияние эмоционально-болевого стресса на показатели углеводного и липидного обменов у лабораторных крыс в зависимости от типа нервной деятельности животных // Проблеми зоошженерй та ветеринар-но! медицини. 2016. Т. 33, № 2. С. 35—39.
8. Плешакова Е. В., Каневский М. В., Юлаева С. И., Галиц-кая А. А., Коннова С. А., Семячкина О. В. Действие химических факторов и светового стресса на показатели крови лабо-
раторных животных // Токсикологический вестник. 2016. № 138. С. 22—27.
9. Рыбакова А. В., Макарова М. Н. Методы эвтаназии лабораторных животных в соответствии с европейской директивой 2010/63 // Международный вестник ветеринарии. 2015. №2 . С. 96—107.
10. Гущин Я. И., Мужикян А. А. Влияние различных методов эвтаназии на гистологическую картину легких мелких лабораторных животных // Международный вестник ветеринарии. 2014. № 4. С. 96—104.
11. Terstappen G. C., Reggiani A. In silico research in drug discovery // Trends in pharmacological sciences. 2001. Vol. 22, N 1. P. 23-26.
12. Ковнер С. Г. История древней медицины. Киев; 1888.
13. Hirschberg J. Alkmaion's Verdienst um die Augenkunde // Albrecht von Graefes Archiv für Ophthalmologie. 1921. Bd. 105, N 1. P. 129-133.
14. Friedman M., Friedland G. W. Medicine's 10 greatest discoveries . New Haven;1998.
15. Rupke N. A. Vivisection in historical perspective. NY; 1987.
16. Боровик М. А., Михель Д. В. Движения по защите животных: история, политика, практика // Журнал исследований социальной политики. 2010. № 8. С. 2.
17. Копаладзе Р. А. Эксперименты на животных и важнейшие достижения в истории биомедицины // Успехи физиологических наук. 2014. Т. 45, № 3. С. 23—44.
18. Turner J. Reckoning with the beast: animals, pain, and humanity in the Victorian mind. Baltimore; 1980. P. 181-182.
19. Ryder R. D. Animal revolution: changing attitudes towards specie-sism // Animal Welfare. 2001. Vol. 10, № 2. P. 222.
20. Shaw B. G. Dogs' Protection Bill. Philadelphia; 1919.
21. EEC. Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes // Official Journal of the European Communities. 1986. Vol. 358. P. 1-29.
22. Directive E. U. 63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes // Official Journal of the European Communities. 2010. Vol. 276. P. 33-79.
23. Nakanishi Y. The principle of animal welfare in the EU and its influence in Japan and the world // Contemporary Issues in Environmental Law. 2016. P. 87-113.
24. Fujisawa K. Further amendment is needed // Consumer Law News Network. 2012. Vol. 92. P. 355-358.
25. Russell W. M.S., Burch R. L. The principles of humane experimental technique. London; 1959. 252 p.
26. Черткова А. Ю. Историческое развитие защиты животных в США // Материалы XXIII Всероссийской студенческой научно-практической конференции Нижневартовского государственного университета. Нижневартовск, 2021. С. 341—344.
27. New England Massachusetts Colony Freedom Act, Massachusetts , 1641 // Hanover Historical Texts Project. P. 261.
28. Рахманова Е. Н. Законодательство о защите животных: сравнительно-правовой анализ // Уголовная политика и правоприменительная практика: cборник материалов VII Международной научно-практической конференции. СПб., 2019. С. 258— 263.
29. Schwindaman D. F. The history of the Animal Welfare Act // McPherson C. W., Mattingly S. F. (eds.) 50 years of laboratory animal science. Memphis; 1999. Р. 147-151.
30. Singer P. Animal liberation: a new ethics for our treatment of animals. New York; 1975. P. 7-18.
31. Singer P. (ed.) In Defense of Animals. The Second Wave. Oxford; 2006. 248 p.
32. Marcus R. B. Moral dilemmas and consistency // J Philosophy. 1980. Vol. 77, N3. P. 121-136.
33. Regan T. The case for animal rights. Berkeley; 2004. 425 p.
34. Соборное уложение 1649 г. Полное собрание законов Российской Империи с 1649. СПб., 1830. T. 1.
35. Малащенкова О. В., Журавлев А. Л. Правовые аспекты становления отношений в сфере охраны окружающей среды в XVII в. в царской России // Вестник Международного юридического института. 2017. № 3. С. 133—151.
36. Берегой Н. Е. Вивисекция и борьба с ней в Российской империи в XIX—начале XX вв // Историко-биологические исследования. 2016. Т. 8, № 2. С. 115—123.
37. Отчёт о 1-м съезде представителей РОПЖ в 1882 году. СПб.. 1883.
38. Берегой Н. Е. Из истории провала законопроекта по ограничению вивисекции в России (1901—1906) // Вопросы истории естествознания и техники. 2007. Т. 28, № 3. С. 82—88.
39. Стивен Б. Новый взгляд на уничтожение заповедников в СССР в 1950-е гг. // Историко-биологические исследования. 2012. Т. 4, № 1. С. 57—72.
40. Горяшко А. История российских заповедников // Биология. Еженедельное приложение к газете «Первое сентября». 2000. №40. С. 14—15.
41. Мурашев А. Н., Попов В. С., Красильщикова М. С., Жармуха-медова Т. Ю., Ржевский Д. И., Хохлова О. Н. Национальные особенности доклинических исследований и использования лабораторных животных в России: проблемы и перспективы // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2015. № 2. С. 35—39.
42. Белозерцева И. В., Блинов Д. В., Красильщикова М. С. Руководство по содержанию и использованию лабораторных животных. М.; 2017. 336 с.
43. Flecknell P. Replacement, reduction, refinement // ALTEX. 2002. Vol. 19, N 2. P. 73-78.
44. Guhad F. Introduction to the 3Rs (refinement, reduction and replacement) // J. Am. Assoc. Lab. Animal Sci. 2005. Vol. 44, N 2 . P. 58-59.
45. Kendall L. V., Owiny J. R., Dohm E. D., Knapek K. J., Lee E. S., Ko-panke J. H. et al. Replacement, refinement, and reduction in animal studies with biohazardous agents // ILAR J. 2018. Vol. 59, N 2 . P. 177-194.
46. Вольская Е. Оптимизация доклинических исследований: на пути к гуманным опытам // Ремедиум. 2016. № 1-2. С. 6—15.
REFERENCES
1. Mironov AN, Bunyatyan ND, Vasil'ev AN, Verstakova OL, Zhuravle-va MV, Lepahin VK et al. Guidelines for Preclinical Trials of Medicines. Moscow; 2012. (In Russ.)
2. Mihailov IB. Clinical pharmacology. St. Petersburg; 2019. (In Russ.)
3. Lesch JE. Science and medicine in France: the emergence of experimental physiology, 1790-1855. Cambridge; 1984. 276 p.
4. Duskaeva AKh, Notova SV. Effect of food stress on hematological parameters of laboratory animals. Voprosy pitaniya. 2014;83(3):256-256. (In Russ.)
5. Notova SV, Duskaeva AKh, Miroshnikov SV. Assessment of the influence of food stress on psychophysiological and metabolic parameters. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta. 2012;(10):146. (In Russ.)
6. Staritskij AYu. Influence of emotional and painful stress on indicators of carbohydrate and lipid metabolism in laboratory rats, depending on the type of nervous activity of animals. Harkivs'koi derzhavnoizooveterinarnoiakademii. 2016:35. (In Russ.)
7. Timoshenko OP, Staritskiy AYu. Influence of emotional and painful stress on indicators of carbohydrate and lipid metabolism in laboratory rats, depending on the type of nervous activity of animals. Problemi zooinzhenerii ta veterinarnoi medicini. 2016; 33(2):35-39. (In Russ.)
8. Pleshakova EV, Kanevskiy MV, Yulaeva SI, Galitskaya AA, Konnova SA, Semyachkina OV. The effect of chemical factors and light stress on the blood parameters of laboratory animals. Toksikolog-icheskij vestnik. 2016;(3):22-27. (In Russ.)
9. Rybakova AV, Makarova MN. Methods for the euthanasia of laboratory animals in accordance with European Directive 2010/63. Mezhdunarodnyj vestnik veterinarii. 2015;(2):96-107. (In Russ.)
10. Gushchin YaI, Muzhikyan AA. Influence of various methods of euthanasia on the histological structure of the lungs of laboratory animals. Mezhdunarodnyj vestnik veterinarii. 2014;(4):96-104. (In Russ.)
11. Terstappen GC, Reggiani A. In silico research in drug discovery. Trends in pharmacological sciences. 2001;22(1):23-26.
12. Kovner SG. History of ancient medicine. Kiev; 1888. (In Russ.)
13. Hirschberg J. Alkmaion's Verdienst um die Augenkunde. Albrecht von Graefes Archiv fur Ophthalmologie. 1921;105(1):129-133.
14. Friedman M., Friedland GW. Medicine's 10 greatest discoveries. NH.: Yale University. 1998.
15. Rupke NA. Vivisection in historical perspective. New Haven;1987.
16. Borovik MA, Mihel' DV. Animal welfare movements: history, politics, practice. Zhurnal issledovanij social'noj politiki. 2010;(8):2. (In Russ.)
17. Kopaladze RA. Animal experiments and major advances in the history of biomedicine. Uspekhi fiziologicheskih nauk. 2014;45(3):23-44. (In Russ.)
18. Turner J. Reckoning with the beast: animals, pain, and humanity in the Victorian mind. Baltimore; 1980. P. 181-182.
19. Ryder RD. Animal revolution: changing attitudes towards specie-sism. Animal Welfare. 2001 ;10(2):222.
20. Shaw B.G. Dogs' Protection Bill. Philadelphia; 1919.
21. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes, Strasbourg. 18 March, 1986 // Available from: CETS 123 — European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes (coe.int). Accesed: 08 November 2021.
22. EEC (1986). Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulations and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals used for experimental and other scientific purposes. Official Journal of the European Communities. 1986; 358:1-29.
23. Directive E. U. 63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Official Journal of the European Communities. 2010;276:33-79.
24. Nakanishi Y. The principle of animal welfare in the EU and its influence in Japan and the world. Contemporary Issues in Environmental Law. 2016:87-113.
25. Fujisawa K. Further amendment is needed. Consumer Law News Network. 2012;(92):355-358.
26. Russell WMS, Burch RL. The principles of humane experimental technique. London; 1959. 252 p.
27. Chertkova AYu. Historical development of animal welfare in the United States of America. Materialy XXIII Vserossiyskoy stu-dencheskoj nauchno-prakticheskoy konferentsii Nizhnevartovsko-gogosudarstvennogo universiteta. Nizhnevartovsk; 2021:241-344. (In Russ.)
28. New England Massachusetts Colony Freedom Act, Massachusetts, 1641. Hanover Historical Texts Project. 261.
29. Rakhmanova EN. Animal welfare legislation: a comparative legal analysis. Ugolovnaya politika i pravoprimenitel'naya praktika: collection of materials of the VII International scientific-practical conference. St. Petersburg, 2019:258-263. (In Russ.)
30. Schwindaman DF. The history of the Animal Welfare Act. In: McPherson CW, Mattingly SF (eds.) 50 years of laboratory animal science. Memphis; 1999:147-151.
31. Singer P. Animal liberation: a new ethics for our treatment of animals. New York; 1975:7-18.
32. Singer P. (ed.) In Defense of Animals. The Second Wave. Oxford; 2006. 248 p.
33. Regan T. The case for animal rights. Berkeley; 2004. 425 p.
34. Sobornoye ulozheniye 1649. Complete collection of laws of the Russian Empire since 1649. St. Petersburg; 1830; 1. (In Russ.)
35. Malashchenkova OV, Zhuravlev AL. Legal aspects of the formation of relations in the field of environmental protection in the 17th century in Russia. Vestnik Mezhdunarodnogo yuridicheskogo instituta. 2017;(3):133-151. (In Russ.)
36. Beregoy NE. Vivisection and the fight against it in the Russian Empire in the 19th — early 20th centuries. Istoriko-biologicheskie issledovaniya. 2016;8(2):155-123. (In Russ.)
37. Report on the 1st Congress of Representatives of the Russian Society for the Protection of Animals in 1882. St. Petersburg; 1883. (In Russ.)
38. Beregoy NE. From the history of the failure of the bill to restrict vivisection in Russia (1901-1906). Voprosy istorii estestvoznaniya i tekhniki. 2007;28(3):82-88. (In Russ.)
39. Stiven B. A new look at the destruction of reserves in the USSR in the 1950s. Istoriko-biologicheskie issledovaniya. 2012;4(1):57-72; (In Russ.)
40. Goryashko A. History of Russian reserves. Biologiya. Weekly supplement to the newspaper «The First of September». 2000;(40):14-15. (In Russ.)
41. Murashev AN, Popov VS, Krasil'shchikova MS, Zharmuhamedova TYu, Rzhevskiy DI, Khokhlova ON. National characteristics of preclinical research and using of laboratory animals in Russia: problems and prospects. Vedomosti Nauchnogo centra ekspertizy sred-stvmedicinskogoprimeneniya. 2015;(2): 35-39. (In Russ.)
42. Belozerceva IV, Blinov DV, Krasil'shchikova MS. Guidelines for the maintenance and use of laboratory animals. Moscow; 2017. 336 p. (In Russ.)
43. Flecknell P. Replacement, reduction, refinement. AL.TEX. 2002;19(2):73-78.
44. Guhad F. Introduction to the 3Rs (refinement, reduction and replacement). J Am Assoc Lab Animal Sci. 2005;44(2):58-59.
45. Kendall LV, Owiny JR, Dohm ED, Knapek KJ, Lee ES, Kopanke JH et al. Replacement, refinement, and reduction in animal studies with biohazardous agents. ILAR J. 2018;59(2):177-194.
46. Vol'skaya E. Optimizing preclinical research: towards humane experiences. Remedium. 2016;(1-2):6-15. (In Russ.)
Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Contribution of the authors: the authors contributed equally to this article. The authors declare no conflicts of interests.
Статья поступила в редакцию 02.11.2021; одобрена после рецензирования 22.12.2021; принята к публикации 29.12.2021. The article was submitted 02.11.2021; approved after reviewing 22.12.2021; accepted for publication 29.12.2021.
