CC BY
31
Грипп. Рациональный подход к терапии
Романцов М.Г., д.м.н., проф. каф. инфекционных болезней ГМА им. И.И.Мечникова, г. Санкт-Петербург
Грипп - острое заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением, которое характеризуется выраженным токсикозом и поражением верхних дыхательных путей и легких. Длительность инкубационного периода при гриппе колеблется от нескольких часов до 3 дней, но чаще составляет 1-2 дня. Входными воротами для вирусов гриппа является эпителий дыхательных путей.
Механизмом защиты (первая линия) являются неспецифические факторы (слизь, реснички эпителия, макрофаги, захватывающие вирус, секреторный 1дА).
Для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен «побороть» факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Возбудитель, попав в носоглотку, поддается действию высокоактивного секрета клеток, способных ингибировать гемаглютинирую-щую и инфекционную активность вируса за счет гликопротеидов, содержащих ^ацетил-нейраминовую кислоту. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, ки-нины, простагландины) наблюдается реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, отек, местные нарушения метаболизма, изменения рН среды в кислую сторону, формируется воспалительный процесс, наиболее выраженный в трахее и бронхах.
Проникая в более глубокие слои эпителия, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов 1дМ, 1дЕ, температурная реакция). В ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции, вирус сам включает систему интерферона, играя роль природного индуктора. В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляется три взаимосвязанных действия:
• внутриклеточная ингибиция интерферонами репродукции вирусов;
• удаление инфицированного материала;
• защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от нового инфицирования.
Эффекты интерферона нередко являются недостаточными для завершения инфекционного процесса. Подобное имеет место при дефектности системы иммунитета, неблаго-
приятной экологической ситуации, действии стресса и др. В итоге развивается острое заболевание.
Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный 1дА. Он связывает вирус и препятствует его выходу из организма в активной форме, отграничивая циркуляцию вируса среди людей.
Приобретенный иммунитет опирается на формирование местной секреторной защиты. Секреторный иммунитет предупреждает или смягчает тяжесть заболевания во входных воротах гриппозной инфекции при участии антител класса 1дА, которые синтезированы в процессе кооперации между В-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Секреторные антитела избирательно адсорбируются на поверхности клеток мерцательного эпителия, эффективно защищая их от инвазии вируса. Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса гриппа и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации.
В клинической картине выделяют два основных синдрома: интоксикационный и катаральный (с поражением дыхательных путей).
Интоксикационный синдром: озноб или зябкость, ломота в мышцах, иногда в суставах, боль при движении глазными яблоками или при надавливании на них, светобоязнь, слезотечение, резкая слабость и утомляемость, вялость. Головная боль - основной признак интоксикации и один из первых симптомов заболевания. Боль обычно локализуется в лобной области, особенно в области надбровных дуг, иногда носит ретроорбитальный характер. У больных пожилого возраста головная боль часто диффузна, степень ее может варьировать, но в большинстве случаев она умеренная. Сильная головная боль в сочетании с бессонницей, бредом, многократной рвотой наблюдается у больных с тяжелым течением болезни, может сопровождаться менингеальным синдромом.
Уже в первые часы заболевания температура тела достигает максимальных показателей - 39-40°С. Уровень лихорадки отображает степень интоксикации, но в целом отождествлять эти понятия нельзя. Температурная реакция при гриппе отличается остротой и относительной непродолжительностью. Лихорадка продолжается при гриппе А от 2 до 5 дней, при
гриппе В - немного дольше, а затем температура снижается ускоренным лизисом. У 10-15% больных лихорадка имеет двухволновой характер, что связано с осложнениями, вызванными бактериальной флорой или обострением хронических заболеваний.
Эти симптомы в первый день заболевания доминируют над катаральным синдромом. Слабость в тяжелых случаях может доходить до адинамии. Нередко она сопровождается головокружением и обморочными состояниями.
Катаральный синдром часто отступает на второй план. Проявляется сухостью и ощущением першения в горле, заложенностью носа. Наиболее типичным признаком катарального синдрома является трахеобронхит. Проявляется чувством першения или боли за грудиной, что обусловлено воспалительным процессом слизистой оболочки трахеи и бронхов, грубым надсадным кашлем, иногда приступообразным с незначительным количеством мокроты. Это может приводить к повышению давления в системе верхней полой вены и в случае повышенной ломкости кровеносных сосудов может способствовать проявлениям геморрагического синдрома (носовые кровотечения, мелкие кровоизлияния в слизистую оболочку ротоглотки, иногда на коже). Во время неудержимого сухого кашля возникают очень сильные боли в верхних отделах прямых мышц живота и межреберных мышц по линии присоединения диафрагмы к грудной клетке. Впоследствии кашель становится влажным. Часто присоединяется осиплость голоса, ощущение сдавливания в груди. Катаральный синдром продолжается около 7-10 суток, дольше всего сохраняется кашель.
При объективном обследовании больных в первые дни заболевания гриппом отмечаются гиперемия и отечность лица, гиперемия шеи, инъекция сосудов склер, влажность глаз, слезотечение, умеренный конъюнктивит. Эти симптомы в совокупности напоминают лицо заплаканного ребенка. С 3-4 дня болезни на губах и крыльях носа могут появиться герпетические высыпания. При тяжелом течении болезни наблюдается бледность кожных покровов с циа-нотическим оттенком (как проявления гипоксии и гипоксемии).
На слизистой оболочке неба, дужек, задней стенки глотки - яркая гиперемия, которая у больных с тяжелым течением имеет цианоти-ческий оттенок (за счет циркуляторных расстройств). У некоторых больных выявляется зернистость мягкого неба, реже - язычка и дужек. Задняя стенка глотки суховата по виду и имеет увеличенные лимфатические фолликулы. К 3-4 дню заболевания гиперемия слизистых оболочек уменьшается, на этом фоне более заметной становится зернистость мягкого неба и нередко заметны точечные кровоизлияния.
Слизистая оболочка носа обычно гипереми-рована с цианотическим оттенком, отечна, поэтому уже с первого дня заболевания носовое дыхание затруднено, но количество выделений из носа небольшое. Может быть полнокровье и отек нижних раковин носа, сухость, иногда кровоточивость слизистой оболочки. Позже появляются необильные серозные или слизистые выделения. Обильная ринорея для гриппа не свойственна. Язык влажный, равномерно обложен тонким белым налетом. Иногда может отмечаться незначительное увеличение шейных лимфоузлов, но обычно лимфаденопатия не характерна.
Поражение органов дыхания при гриппе является закономерным. В лихорадочном периоде может быть одышка. При перкуссии легких нередко выявляется коробочный звук. При аус-культации легких (при отсутствии осложнений) дыхание везикулярное с жестким оттенком, иногда выслушиваются единичные сухие хрипы. На Rg-граммах визуализируется усиление сосудистого рисунка, расширение корней легких, что ошибочно может диагностироваться как пневмония.
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются следующие изменения: пульс сначала чаще отвечает температуре, реже отмечается относительная брадикардия или тахикардия. Стойкая тахикардия в разгаре болезни прогностически неблагоприятна, особенно у лиц пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями сердца, сосудов и дыхательного аппарата. У многих больных выслушивается приглушенность тонов сердца, особенно при тяжелых формах заболевания. У больных старшего возраста, в отличие от молодых, возможны жалобы на боли в области сердца, приступы стенокардии.
Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта для гриппа не характерны. При тяжелых формах аппетит снижен вплоть до ано-рексии. Язык остается влажным, покрыт белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка не увеличиваются. Стул чаще задержан, редко может быть его послабление. Иногда при таких ошибочных диагнозах, как «грипп с кишечным синдромом», «грипп, кишечная форма» обнаруживается патология, которая вызвана аденовирусами или кишечными вирусами Коксаки и ECHO, шигел-лами и сальмонелами, а иногда и действием лекарственных средств. Иногда кратковременная диарея при гриппе может быть связана с обострением хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Эти изменения неспецифические, они связаны с изменениями тонуса вегетативной нервной системы под действием токсинов. Мнение некоторых врачей о кишечной форме гриппа безосновательно.
№3(11)2007
Ф1
www.akvarel2002.ru
Поражение центральной нервной системы при тяжелом течении заболевания проявляется головокружением, нарушением сна, рвотой, проявлениями менингизма. При поражении периферической нервной системы имеют место локальные гиперестезии и парестезии кожных покровов, невралгии тройничного нерва, межреберных и других нервов. Особенно часто отмечаются функциональные нарушения со стороны вегетативной нервной системы в виде гиперемии лица, потливости, лабильности пульса.
Наличие симптомов вегетативной дистонии и общей астении - одна из наиболее характерных черт гриппозной инфекции. Обычно все эти нарушения быстро исчезают после нормализации температуры, но у некоторых больных они сохраняются после угасания всех клинических проявлений инфекции иногда до месяца, то есть приобретают характер гриппозного осложнения. Астения (слабость, потливость, плохой сон, сниженный аппетит, бессонница, повышенная утомляемость, рассеянное внимание) сочетается с неустойчивым артериальным давлением, частым сердцебиением.
Нередко отмечаются нарушения эмоциональной сферы (больные становятся плаксивыми, раздражительными). В связи с этим в медицине сформировалось понятие «синдром поствирусной астении» (СПА), который был описан Kendell Р. еще в 60-х гг. Астения связана
с действием биологического агента. Длительная персистенция вирусов является основной причиной развития СПА, который чаще возникает в течение месяца после перенесенного вирусного заболевания и может сопровождаться психическими расстройствами - от легких депрессий до значительных нарушений поведения. Неврологическая симптоматика при СПА включает в себя нарушение чувствительности, вегетативные расстройства и миалгии. Часто больных беспокоит гиперестезия в виде «носков и перчаток», незначительное субфебриль-ное повышение температуры тела. С целью воздействия на синдром поствирусной астении целесообразно использовать таблетиро-ванную форму цитофлавина, который стимулирует метаболические процессы в ЦНС, снижает выраженность астенического, цефалгического, вестибулярно-мозжечкового синдромов, нивелирует расстройства в эмоционально-волевой сфере (тревога, депрессия), улучшая когнитив-но-мнестические функции.
Перенесенный грипп, учитывая снижение иммунологической реактивности (анергия), может приводить к обострению хронических заболеваний больного: туберкулеза, ревматизма, тонзиллита, холецистохолангита, пиелонефрита и т.п.
Дифференциально-диагностическая характеристика гриппа и других респираторных инфекций представлена в таблице.
Признаки Грипп Парагрипп Аденовирусная инфекция Респираторно-синцитиальная инфекция Риновирусная инфекция
Поражение респираторного тракта Трахеит Ларингит Фаринготрахеит Бронхит, бронхиолит, пневмония Ринит
Начало заболевания Внезапное, лихорадка Постепенное Острое Чаще острое Острое
Внешний вид больного Гиперемия лица Обычный Бледность лица Мацерация кожи возле носовых отверстий
Интоксикация Выраженная Умеренная Слабая
Температура тела Высокая Умеренная Высокая, длительная Умеренная Субфебрильная
Головная боль Сильная Слабая Умеренная Редко
Боль в глазах Выраженная Отсутствует Редко Отсутствует
Миалгия, артралгия Выраженная Отсутствует Умеренная Редко Отсутствует
Рвота Бывает Редко Отсутствует Редко Отсутствует
Кровотечение Бывает Отсутствует
Ринорея Умеренная Резко выраженная
Кашель Сухой Сухой, грубый, «лающий» Бывает Приступообразный, нередко с астматическим компонентом Редко
Конъюнктивит Часто Отсутствует Часто Отсутствует
Гиперемия ротоглотки Яркая Слабая Яркая, увеличения миндалин, налеты Слабая
Лимфаденит Отсутствует Полиаденит Редко шейный, подчелюстной Отсутствует
Размеры печени Не увеличена Часто увеличена Увеличена Не увеличена
Размеры селезенки Не увеличена Иногда увеличена Не увеличена
Диарея Отсутствует Бывает Отсутствует
Для лечения больных гриппом применяется комплекс этиотропных, патогенетических и симптоматических препаратов, которые направлены на элиминацию возбудителя заболевания, дезинтоксикацию организма, повышение его защитных сил, ликвидацию воспалительных и болевых проявлений, профилактику осложнений.
Этиотропная терапия
Радикальных средств для лечения гриппа на сегодняшний день не существует. Основными факторами этого является природная изменчивость вирусной популяции,высокая вариабельность генома и генетическая предрасположенность к многочисленным точечным мутациям. Поэтому поиск специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации, продолжается.
В настоящее время основным противовирусным препаратом для лечения больных гриппом типа А является ремантадин. Кроме того, применение препаратов амантадина и ремантадина имеет у некоторых пациентов ряд противопоказаний и нежелательных явлений. Установлено (Клубок О.И., 1997), что при применении ремантадина в 45,5% случаев возникают нарушения со стороны нервной системы. К сожалению, формируются резистентные варианты вируса гриппа, вызванные мутациями в белке М2.
Перспективным направлением в терапии гриппа и респираторных инфекций является использование препаратов, которые стимулируют продукцию собственных эндогенных интерферонов, поэтому целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет. К таким лекарственным средствам относятся индукторы интерферона, в частности, циклоферон - низкомолекулярное синтетическое вещество ^-метилглукаминовая соль акридонук-сусной кислоты). Циклоферон, как препарат этиотропного действия, наиболее целесообразно применять в коллективах для экстренной профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом. Циклоферон обладает бифункциональным эффектом - он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорриги-рующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммуноде-фициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых
и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы цик-лоферона. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и циклофе-рона. Препарат разрешен в педиатрической практике, включен в Федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (Приказ МЗ РФ №460 от 07.06.06).
В многоцентровых пострегистрационных исследованиях по оценке эффективности цикло-ферона при гриппе и ОРВИ установлен индекс эффективности препарата, равный 2,9 (2,4-3,4) при показателе защиты 62,8% (58,5-67,1%) на фоне снижения респираторной заболеваемости более чем в 2,9 раза.
Профилактическая эффективность цикло-ферона подтверждена при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей снижением числа и средней продолжительности обострений. Среди детей, получавших циклоферон, 55% ни разу не болели в течение года, тогда как в группе детей, его не получавших, 90% детей продолжали болеть. Средняя продолжительность одного обострения за год в группе детей, получавших циклоферон, составила 5 дней, а в группе детей, его не получавших, - 11. В исследованиях Ковровой М.В. (2005) показано снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ среди детей, получавших циклоферон, в 3,1 раза (по сравнению с детьми, его не получавшими).
Высочина И.Л. (2005), оценивая клинико-им-мунологическую эффективность циклоферона у детей, показала уменьшение частоты эпизодов ОРЗ в 2,5 раза и длительность респираторного эпизода на 2,3 дня на фоне уменьшения проявлений синдрома периферической лимфаде-нопатии, астенического синдрома и синдрома хронической интоксикации. Кратность острых бронхитов уменьшилась в 1,4 раза, а длительность эпизода острого бронхита сократилась на 3,3 дня.
В 2003-2005 гг. в период неустойчивой эпидемической ситуации по ОРЗ и гриппу подтверждена эффективность циклоферона на популяционном уровне у 16-18-летних подростков (3000 человек). Среди заболевших гриппом и ОРВИ, получавших циклоферон, уровень заболеваемости составил 30%в на фоне снижения заболеваемости острой пневмонией в 2,4 раза, острым бронхитом - в 3,4 раза при сокращении лихорадочного периода на 2-4 дня, тогда как у получавших поливитаминный комплекс уровень заболеваемости колебался от 138,3 до 402,0%.
Циклоферон в таблетках используется в качестве иммунотропного препарата в комплек-
сном лечении больных бронхиальной астмой с целью снижения уровня JgE и уменьшения рецидивов и повторных эпизодов обструкции, снижая частоту ОРВИ у больных бронхиальной астмой и число обострений. За год наблюдений число обострений бронхиальной астмы снизилось с 7,1 до 5,2 случаев, а частота ОРЗ - с 7,4 до 3,8.
Схема введения препарата с целью экстренной профилактики ОРЗ:
Детям до 7 лет: по 300 мг (2 таблетки) на 1, 2, 4, 6, 8 день и далее с интервалом в 72 ч еще 5-7 приемов. Детям старше 7 лет: по 600 мг на 1, 2, 4, 6, 8 день и далее через 72 ч по 300 мг еще 5-7 приемов.
Важной характеристикой лекарственного средства является фармакоэкономический потенциал. Нами использован один из пяти основных видов фармакоэкономической оценки лекарственных средств - анализ «затраты-эф-фективность», представляющий собой тип экономического анализа, при котором производят сравнительную оценку затрат при двух и более
Лепра - одна из древнейших инфекций, известных человечеству. Возбудитель этого хронического заболевания - микобактерия лепры (M. leprae) - описан норвежским врачом Хансеном А. в 1874 г. M. leprae - грамположитель-ные кислото- и спиртоустойчивые палочки, по многим свойствам близкие к возбудителю туберкулеза. Источник инфекции и пути передачи до конца не выяснены. Считается, что основной источник - это больной лепрой человек, а преимущественный путь передачи
- воздушно-капельный, хотя не исключены и другие пути. Так, на последних международных конгрессах по лепре (XV - Китай, 1998; XVI
- Бразилия, 2002) были представлены данные о возможности существования возбудителя в окружающей среде - в почве и воде, а также в организме животных - броненосцев, буйволов, обезьян и др.
Особенностью лепры является вялое, медленное развитие процесса, разнообразие клинических проявлений, большой процент инвалидизирующих последствий. Заболевание характеризуется гранулематозным по-
вмешательствах, результат которых измеряется в одних и тех же единицах.
Стоимость профилактического курса с использованием циклоферона - до 455 руб., что в 4,4 раза меньше стоимости применения арби-дола, амиксина и в 3,8 раза меньше стоимости применения анаферона. Таким образом, применение циклоферона наиболее экономически оправдано и выгодно с позиций фармакотера-певтической эффективности.
В последние годы стали говорить о «многоцелевой монотерапии» (Лазебник Л.Б.), когда с помощью одного препарата удается добиться нескольких клинических эффектов. Использование циклоферона с этой целью обоснованно, поскольку он является полифункциональным препаратом, а исследования Полонского В.О. (2003) показали, что и здоровые добровольцы, и больные ОРЗ и гриппом чувствительны к цик-лоферону в 73% случаев. Циклоферон хорошо сочетается с патогенетической и симптоматической терапией, которая необходима при лечении гриппа и респираторных инфекций.
ражением кожи, слизистых оболочек верхних дыхательных путей, внутренних органов, периферической нервной системы, костно-мы-шечного аппарата. Немаловажен и социальный компонент, считается, что лепра - болезнь стран с низким социальным уровнем.
Вследствие различных факторов исторически сложилось так, что в ЮФО проживает около 90% всех зарегистрированных больных лепрой россиян. Здесь расположены 3 проти-волепрозных учреждения из 4-х, имеющихся в стране, которые оказывают помощь больным лепрой по зональному принципу.
• Основным и старейшим очагом лепры в России является Нижнее Поволжье, где сосредоточено более 50% всех состоящих на учете больных. С начала активного внедрения государственной программы по борьбе с лепрой в РФ (1923) в Астраханской области зарегистрировано около 3000 больных. Здесь в 1896 г. был организован лепрозорий, а на его базе в 1948 г. создан ВНИИ по изучению лепры. Основными задачами были научные исследования по лепрологии, создание инс-
Лепра на Юге России
Дуйко В.В., Валова О.Г., Рябуха М.Г., ФГУ НИИ по изучению лепры Росздрава, г. Астрахань; Филатов В.П., Степченко С.В., ГУЗ Абинский клинический лепрозорий, Краснодарский край; Гридасов М.И., гл. врач ФГУ Терский лепрозорий, Ставропольский край; Ткаченко С.Н., зав. противолепрозным кабинетом ГУЗ Ростовский ОКВД, г. Ростов-на-Дону
www.akvarel2002.ru
^№3(11] 2007
