CC BY
38
Редкие заболевания легких
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12942
Гранулематоз с полиангиитом: клинический пример классического течения
А.С. Михайлова, Э.Х. Анаев, А.С. Белевский, Е.В. Маянцева
Легочные васкулиты и другие иммуноопосредованные заболевания легких находятся на границе взаимодействия врача-пульмонолога и врача-ревматолога. В лечении этих заболеваний используются глюкокортикосте-роиды и иммунодепрессанты, однако в последнее время особое место занимают препараты генно-инженерной биологической терапии. Протоколы лечения в практике пульмонологов и ревматологов различаются. В связи с этим встает вопрос о междисциплинарном подходе к диагностике и терапии этой группы заболеваний. В статье представлено клиническое наблюдение пациента, не имевшего в анамнезе респираторных заболеваний, госпитализированного с картиной множественных очагов в обоих легких. Болезнь манифестировала с язвенного поражения слизистой носа и эпизодов гематурии. Вовлеченность в патологический процесс нескольких систем всегда должна наводить врача на мысль о системном характере заболевания. В дифференциально-диагностическом ряду стоят АНЦА-ассоциированные васкулиты (АНЦА - антинейтрофильные цитоплазматические антитела) и системные заболевания соединительной ткани. Для верификации диагноза использовался иммунологический скрининг, по результатам которого выявлено повышение уровня антител к протеиназе-3 (ПР-3). На основании клинической картины (классическая триада: поражение полости носа, изменения на компьютерной томограмме органов грудной клетки в виде узловых образований с очагами деструкции, изменения мочевого осадка), результатов серологического исследования (повышение уровня ПР-3 в сыворотке, что характерно для АНЦА-ассоции-рованных васкулитов) выставлен диагноз гранулематоза с полиангиитом. Пациент направлен к ревматологу для определения терапевтической тактики.
Ключевые слова: гранулематоз с полиангиитом, гранулематозный системный васкулит, гранулематоз Вегенера, деструкция, диагностика, клинический пример.
Введение
Гранулематоз с полиангиитом (ГПА), ранее известный как гранулематоз Вегенера, - это аутоиммунное гранулематозное воспаление стенок мелких и средних сосудов, в основе патогенеза которого лежит формирование антинейтро-фильных цитоплазматических антител (АНЦА). Гранулематоз с полиангиитом относится к системным некротизирующим АНЦА-ассоцииро-
Анастасия Сергеевна Михайлова - ординатор кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва. Эльдар Хусеевич Анаев - докт. мед. наук, доцент, профессор кафедры пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва.
Елена Валерьяновна Маянцева - врач-пульмонолог пульмонологического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева" Департамента здравоохранения города Москвы.
Контактная информация: Михайлова Анастасия Сергеевна, nikitskaya_as@mail.ru
ванным васкулитам. Основными мишенями АНЦА являются протеиназа-3 (ПР-3) и миело-пероксидаза (МПО), при этом антитела к МПО наиболее часто выявляются у пациентов с микроскопическим полиангиитом и эозинофиль-ным ГПА, а антитела к ПР-3 более характерны для пациентов с ГПА [1, 2]. Протеиназа-3 представляет собой нейтрофильную сериновую про-теазу, содержащуюся в гранулах нейтрофилов и экспонированную на их мембране. В основе патогенеза ГПА лежат связывание нейтрофилов антителами и их аутоиммунная активация [3]. Диффузное цитоплазматическое АНЦА-окра-шивание (цАНЦА) нейтрофилов является важным диагностическим маркером этого заболевания и отмечается у 90% пациентов со специфичностью более 90%. У 10% пациентов имеются антитела к МПО [4, 5]. Согласно классификации, принятой на конференции в Чапел-Хилл, ГПА относится к васкулитам с поражением сосудов преимущественно мелкого и среднего калибра с развитием некротизирующего воспаления и формированием гранулем, склонных к деструкции (преимущественно в легочной ткани) [6]. Классическая триада поражения органов включает легкие (95% случаев), верхние дыха-
Рис. 1. Компьютерная томограмма полостей носа и околоносовых пазух пациента Б. от 07.06.2022 г. Визуализируется образование левого носового хода и признаки хронического воспалительного процесса в левой верхнечелюстной пазухе (гомогенное затемнение).
Рис. 2. Компьютерные томограммы ОГК того же пациента от 25.06.2022 г. Визуализируется расширенный пищевод, легочные поля без изменений.
тельные пути/пазухи носа (75-90% случаев) и почки (80% случаев). Течение ГПА в зависимости от объема поражения можно разделить на классическое (поражаются все 3 органа), локальное (обычно поражаются только дыхательные пути) и распространенное, поражающее также кожу (50% случаев), глаза (45% случаев) и периферическую нервную систему (35% случаев) [7]. Ниже представлен пример классического клинического течения ГПА.
Клиническое наблюдение
Пациент Б., 57 лет, обратился за медицинской помощью в поликлинику по месту жительства в апреле 2022 г. с жалобами на слизисто-гнойное отделяемое из носа, периодически с при-
месью крови, повышение температуры тела до 38-39°С, объемное образование в левом носовом ходу, миалгии в течение 2 мес, снижение массы тела на 10 кг за 5-6 мес, эпизод гематурии (со слов пациента, моча с небольшой примесью крови). При осмотре выявлена узловатая эритема на коже нижних конечностей. Обследование не проходил. В дальнейшем в связи с сохранением жалоб проведена компьютерная томография (КТ) полостей носа и околоносовых пазух (07.06.2022 г.): выявлено образование на уровне передних отделов левого носового хода и изменения в левой верхнечелюстной пазухе, вероятнее всего соответствующие хроническому гиперпластическому синуситу (рис. 1).
Пациенту выполнена биопсия назального образования, по результатам которой выявлены признаки активного воспаления, признаков гра-нулематозного или онкологического процесса не обнаружено.
На КТ органов грудной клетки (ОГК) от 25.06.2022 г. очаговые и инфильтративные изменения в легких не выявлены. Обнаружена грыжа пищеводного отверстия диафрагмы I степени (рис. 2).
По данным КТ ОГК от 30.06.2022 г. выявлены множественные очаговые тени с четкими контурами в обоих легких (рис. 3).
В связи с выявленными на КТ ОГК изменениями проведена диагностическая фибробронхо-скопия 04.07.2022 г., патологии в бронхиальном дереве не обнаружено.
Пациент направлен на госпитализацию в пульмонологическое отделение Городской клинической больницы им. Д.Д. Плетнева для уточнения диагноза. При поступлении (07.07.2022 г.) в анализах крови выявлено повышение уровня лейкоцитов до 12,8 х 109/л (норма 4,0-9,0 х 109/л), С-реактивного белка -до 71,9 мг/л (норма 0-5 мг/л), ферритина - до 572 нг/мл (норма 22-180 нг/мл); в анализе мочи: кровь полуколичественно положительно 0,6 мг/л (норма 0-0,1 мг/л), лейкоциты 15-20 в поле зрения (норма 0-5 в поле зрения), эритро-
Рис. 3. Компьютерные томограммы ОГК того же пациента от 30.06.2022 г.: а - узелок (гомогенная очаговая тень с четкими контурами, указана стрелкой) в SI правого легкого; б - узел (гомогенная субплевральная очаговая тень с четкими контурами, указана стрелкой) в Sш левого легкого; в - в правом и левом легочных полях изменений (очаговых теней и очагов деструкции) нет.
Рис. 4. Компьютерная томограмма ОГК того же пациента от 29.07.2022 г. Кавитация (очаг деструкции) в правого легкого (стрелка).
циты неизмененные 55-60 в поле зрения (норма 0-2 в поле зрения), эритроцитарные цилиндры, которые свидетельствуют в пользу почечного характера гематурии [8]. Особенность данного показателя состоит в том, что лишь в 30% случаев гломерулярной гематурии (которая характерна в том числе для ГПА) типично появление в осадке мочи эритроцитарных цилиндров [9].
Для диагностики патологии мочевыдели-тельной системы проведена магнитно-резонансная томография почек и надпочечников, мочевого пузыря, предстательной железы с контрастированием (08.08.2022 г.). Выявлено объемное увеличение предстательной железы с оценкой 2 балла ("вероятно доброкачественное") по шкале PI-RADS (Prostate Imaging-Reporting and Data System - система отчетности и анализа данных визуализации простаты), жидкостные участки в обеих долях - вероятно, состояние после перенесенных абсцессов правой и левой долей предстательной железы. Пациент обследован урологом (11.07.2022 г.), установлен диагноз: хронический простатит, ремиссия; гематурия.
С учетом поражения верхних дыхательных путей, легких и мочевыделительной системы, наиболее вероятным был системный характер заболевания. Для проведения дифференциальной диагностики 08.07.2022 г. выполнен иммунологический анализ крови с определением уровня маркеров системных заболеваний соединительной ткани и васкулитов с помощью стандартной иммунологической панели. По результатам серологической диагностики (иммунологический скрининг) выявлено повышение уровня антител к ПР-3 >200 отн. ед./мл (индекс) (резко положительные; норма <0,99 отн. ед./мл (индекс)).
29.07.2022 г. повторно проведена КТ ОГК для оценки динамики изменений в легких. Отмечено появление кавитации (полости деструкции) в SVI правого легкого, в остальном рентгенологическая картина в легких оставалась прежней (рис. 4).
Был выставлен диагноз ГПА в соответствии с критериями классификации, принятой на конференции в Чапел-Хилл (не менее 5 баллов) [6]:
цАНЦА-позитивность (+5 баллов), легочные узелки и кавитация при визуализации ОГК (+2 балла). Этот диагноз также правомочен согласно критериям последней классификации (2022 г.) ACR/EULAR (American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology - Американская коллегия ревматологов/Европейский альянс ассоциаций ревматологов) (не менее 5 баллов) [10]: цАНЦА-по-зитивность (+5 баллов), легочные узелки и кавитация при визуализации ОГК (+2 балла), поражение носа (+3 балла).
Обсуждение
Одним из важных инструментов в верификации диагноза является проведение дифференциальной диагностики. В данном случае мы проводили дифференциальную диагностику с другими системными васкулитами - эозинофильным ГПА (для него не характерны склонность легочных инфильтратов к распаду и деструкция верхних дыхательных путей, но достаточно специфичны обструкция дыхательных путей и экстра-васкулярные скопления эозинофилов при морфологическом исследовании легочной ткани) и микроскопическим полиангиитом (для него не характерны деструкция верхних дыхательных путей, формирование полостей деструкции в легочной ткани, формирование гранулем, а характерны интерстициальные изменения легких) [11, 12]. И одним из наиболее важных аспектов дифференциальной диагностики с этими заболеваниями является обнаружение АНЦА к МПО в сыворотке крови, в то время как при ГПА выявляются АНЦА к ПР-3. Синдром Гудпасчера, системная красная волчанка и другие иммуноком-плексные заболевания были исключены с помощью проведения серологического скрининга с применением стандартной иммунологической панели.
Если рассматривать представленное наблюдение в общем, то описанная клиническая картина с поражением верхних дыхательных путей, легких и почек делает его классическим случаем ГПА. Однако в клиническую картину не укладывается наличие эритроцитарных слепков в моче, так как для гломерулонефритов в рамках васкулитов характерно появление измененных (т.е. выщелоченных) эритроцитов в моче, а не неизмененных эритроцитов в виде эритроцитарных цилиндров, как в данном случае. Как правило, о почечном уровне поражения свидетельствуют выщелоченные (измененные) эритроциты в осадке мочи. Наряду с этим диагностически важным является тот факт, что наличие эритроцитарных слепков, так же как и
наличие измененных эритроцитов в моче, указывает на гломерулярный уровень поражения мочевыделительной системы. Опираясь на клиническую картину и данные серологического исследования, мы можем говорить о подтвержденном диагнозе ГПА.
Пациент направлен к ревматологу для дальнейшего обследования и лечения. Промежуточным этапом в терапии являлся прием предни-золона 30 мг, назначенного при выписке. На основании рекомендаций по лечению АНЦА-ас-социированных системных васкулитов, представленных в 2021 г. ACR/Vasculitis Foundation (Фонд васкулитов), где ритуксимаб указан в качестве препарата первой линии как альтернатива циклофосфану при первично-прогрессирующей или персистирующей форме ГПА, планируется коррекция терапии с применением препаратов моноклональных антител (ритуксимаб) [13]. Эффективность применения этого препарата при ГПА продемонстрирована в двух крупных рандомизированных клинических исследованиях - RAVE-ITN и RITUXVAS [14, 15].
Заключение
Мы надеемся, что данная статья будет полезна медицинскому сообществу для диагностики легочных васкулитов. Следует также отметить, что, с учетом развития медицины и появления новых научных данных, для максимально эффективной помощи пациенту необходим мульти-дисциплинарный подход с участием врачей разных специальностей, прежде всего пульмонологов и ревматологов, так как протоколы терапевтической тактики пульмонологов и ревматологов различные.
Список литературы
1. Drooger JC, Dees A, Swaak AJ. ANCA-positive patients: the influence of PR3 and MPO antibodies on survival rate and the association with clinical and laboratory characteristics. The Open Rheumatology Journal 2009 Mar;3:14-7.
2. Allard-Chamard, Liang P. Antineutrophil cytoplasmic antibodies testing and interpretation. Clinics in Laboratory Medicine 2019 Dec;39(4):539-52.
3. Crisford H, Sapey E, Stockley RA. Proteinase 3; a potential target in chronic obstructive pulmonary disease and other chronic inflammatory diseases. Respiratory Research 2018 Sep;19(1):180.
4. Almouhawis HA, Leao JC, Fedele S, Porter SR. Wegener's granulomatosis: a review of clinical features and an update in diagnosis and treatment. Journal of Oral Pathology & Medicine 2013 Aug;42(7):507-16.
5. Csernok E, Lamprecht P, Gross WL. Diagnostic significance of ANCA in vasculitis. Nature Clinical Practice. Rheumatology 2006 Apr;2(4):174-5.
6. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, Flores-Suarez LF, Gross WL, Guillevin L, Hagen EC, Hoffman GS, Jayne DR, Kallenberg CG, Lamprecht P, Lang-
ford CA, Luqmani RA, Mahr AD, Matteson EL, Merkel PA, Ozen S, Pusey CD, Rasmussen N, Rees AJ, Scott DG, Specks U, Stone JH, Takahashi K, Watts RA. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference nomenclature of vascu-litides. Arthritis & Rheumatism 2013 Jan;65(1):1-11.
7. Greco A, Marinelli C, Fusconi M, Macri GF, Gallo A, De Virgilio A, Zambetti G, de Vincentiis M. Clinic manifestations in granulomatosis with polyangiitis. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 2016 Jun;29(2):151-9.
8. Трухан Д.И., Багишева Н.В., Голошубина В.В., Коншу Н.В. Дифференциальный диагноз мочевого синдрома: эритроци-турия. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований 2017;2-1:28-32.
9. Rizzoni G, Braggion F, Zacchello G. Evaluation of gomerular and nonglomerular hematuria by phase contrast microscopy. The Journal of Pediatrics 1983 Sep;103(3):370-1.
10. Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Suppiah R, Craven A, Judge A, Khalid S, Hutchings A, Watts RA, Merkel PA, Luqmani RA; DCVAS Investigators. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for granulomatosis with polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022 Mar;81(3):315-20.
11. Grayson P, Ponte C, Suppiah R, Robson JC, Craven A, Judge A, Khalid S, Hutchings A, Luqmani RA, Watts RA, Merkel PA; DCVAS Study Group. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for eosinophilic granulomato-sis with polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022 Mar;81(3):309-14.
12. Suppiah R, Robson JC, Grayson PC, Ponte C, Craven A, Khalid S, Judge A, Hutchings A, Merkel PA, Luqmani RA, Watts RA; DCVAS Investigators. 2022 American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology classification criteria for microscopic polyangiitis. Annals of the Rheumatic Diseases 2022 Mar;81(3):321-6.
13. Chung SA, Langford CA, Maz M, Abril A, Gorelik M, Guy-att G, Archer AM, Conn DL, Full KA, Grayson PC, Ibarra MF, Imundo LF, Kim S, Merkel PA, Rhee RL, Seo P, Stone JH, Sule S, Sundel RP, Vitobaldi OI, Warner A, Byram K, Dua AB, Husainat N, James KE, Kalot MA, Lin YC, Springer JM, Turgunbaev M, Villa-Forte A, Turner AS, Mustafa RA. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation guideline for the management of antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.) 2021 Aug;73(8):1366-83.
14. Stone JH, Merkel PA, Spiera R, Seo P, Langford CA, Hoffman GS, Kallenberg CG, St Clair EW, Turkiewicz A, Tchao NK, Webber L, Ding L, Sejismundo LP, Mieras K, Weitzenkamp D, Ikle D, Seyfert-Margolis V, Mueller M, Brunetta P, Allen NB, Fervenza FC, Geetha D, Keogh KA, Kissin EY, Monach PA, Peikert T, Stegeman C, Ytterberg SR, Specks U; RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. The New England Journal of Medicine 2010 Jul;363(3):221-32.
15. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, Luqmani R, Morgan MD, Peh CA, Savage CO, Segelmark M, Tesar V, van Paassen P, Walsh D, Walsh M, Westman K, Jayne DR; European Vas-culitis Study Group. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. The New England Journal of Medicine 2010 Jul;363(3):211-20.
Granulomatosis with Polyangiitis: a Clinical Example of a Classic Course
A.S. Mikhailova, E.Kh. Anaev, A.S. Belevskiy, and E.V. Mayantseva
Pulmonary vasculitis and other immune-mediated lung diseases are on the border of interaction between pulmonologist and rheumatologist. The treatment of these diseases involves glucocorticoids and immunosuppressants. However, genetically engineered biological drugs have recently taken a special place. The treatment protocols in pulmonol-ogy and rheumatology are different, which leads to the problem of multidisciplinary approach to diagnosis and management of this disease group. The article presents a case report of a patient with no previous history of respiratory diseases, admitted to the hospital with multifocal lesions in both lungs. The disease onset was characterized by nasal ulceration and episodes of hematuria. Systemic disease should be always suspected if several systems are involved in the pathological process. The differential diagnosis should include ANCA-associated vasculitis (AAV) (ANCA - anti-neutrophil cytoplasmic antibody) and connective tissue diseases. Immunoscreening was used to verify the diagnosis, revealing an elevated level of proteinase 3 (PR3) antibodies. Based on the clinical picture (classic triad of nasal cavity lesion, lung nodules with foci of destruction on chest computed tomography scan, and abnormal urine sediment) and results of serologic test (elevated PR3 level in serum typical for AAV), granulomatosis with polyangiitis was diagnosed. The patient was referred to rheumatologist for further treatment.
Key words: granulomatosis with polyangiitis, granulomatous vasculitis, Wegener granulomatosis, destruction, diagnosis, clinical example.
Журналы издательства "Атмосфера
ПРАКТИЧЕСКАЯ О ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"Прйктическйя пульмонология"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук. Журнал выходит 3 раза в год. Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38959
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 3 раза в год. Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38945
Подписку на журналы издательства "Атмосфера" можно оформить через подписные агентства ^ "Книга-Сервис" или "Урал-пресс", редакционную подписку на любой журнал издательства
можно оформить на сайте http://atm-press.ru
Г
Практическая пульмонология | 2022 | № 2
http://atm-press.ru
46
