CC BY
96УДК: 615.324
ГРАНАТ И ПЕРСПЕКТИВЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КОСТЕЙ И СУСТАВОВ
ТУКСАНОВА ЗЕБИНИСО ИЗАТУЛЛАЕВНА
ассистент кафедры народной медицины и профессиональных болезней Бухарского Государственного медицинского института. ORCID Ю 0000-0002-5448-4835.
АННОТАЦИЯ
Водные экстракты граната обладают противовоспалительной и противоболевой активностью. Результаты экспериментального исследования показали, что этанольный экстракт цветков граната оказывает потенциальное противовоспалительное действие, модулируя синтез нескольких медиаторов и цитокинов, участвующих в воспалительном процессе. Полифенолы граната непосредственно подавляют воспалительные реакции макрофагов и способствуют переключению М1 на М2 в фенотипе макрофагов. Пуникалагин граната оказывает антиостеопоротическое воздействие посредством подавления активации сигнального пути ядерного фактора (^-А В) и митоген-активированной протеинкиназы (МАРК). Экспериментальное исследование показало, что потребление масла косточек граната (5% диеты) значительно улучшило минеральную плотность костей и предотвратило нарушение трабекулярной микроархитектуры у мышей с овариэктомией. Экстракты граната оказывают противовоспалительное воздействие при экспериментальных артритах. Гоанатовый сок оказывает противовоспалительное и хондропротективное воздействие. Пуникалагин может быть одним из природных терапевтических соединений для облегчения прогресса ревматоидного артрита посредством подавления воспаления и миграции фиброблас-
топодобных синовиоцитов через модулирующие пути NF-aB. Результаты рандомизированного плацебо контролируемого исследования показали, что экстракт граната облегчает активность заболевания и улучшает некоторые биомаркеры воспаления и окислительного стресса в крови у пациентов с ревматоидным артритом. Клиническое исследование показало, что потребление гранатового сока может улучшить физическую функцию и жесткость, уменьшить активность ферментов распада хряща и повысить антиоксидантный статус у пациентов с остеоартритом коленного сустава.
Ключевые слова: гранат, фитотерапия, Punica granatum L., пуникалагин, химический состав граната, антиостеопороти-ческие свойства пуникалагина, антиартритические свойства граната, противовоспалительные свойства частей граната.
POMEGRANATE AND PROSPECTS FOR ITS USE IN BONE AND
JOINT DISEASES
TUKSANOVA ZEBINISOIZATULLAEVNA
Assistant, Department of Traditional Medicine and Occupational Diseases, Bukhara State Medical Institute.
ORCID ID 0000-0002-5448-4835.
ABSTRACT
Aqueous extracts of pomegranate have anti-inflammatory and antisalt activity. The results of the experimental study showed that ethanol extract of pomegranate flowers has a potential anti-inflammatory effect by modulating the synthesis of several mediators and cytokines involved in the inflammatory process. Pomegranate polyphenols directly suppress macrophage inflammatory responses and promote M1 to M2 switching in the macrophage phenotype. Punicalagine pomegranate exerts anti-osteoporotic effects by suppressing the activation of the nuclear factor
signaling pathway (NF- A B) and mitogen-activated protein kinase (MAPK). An experimental study found that consumption of pomegranate bone oil (5% of the diet) significantly improved bone mineral density and prevented disruption of trabecular microarchitecture in mice with ovariectomy. Pomegranate extracts have anti-inflammatory effects in experimental arthritis. Pomegranate juice has anti-inflammatory and chondroprotective effects. Punicalagin may be one of the natural therapeutic compounds to facilitate the progress of rheumatoid arthritis through the suppression of inflammation and migration of fibroblast-like synoviocytes through NF- aB modulating pathways. Results from a randomized placebo controlled trial showed that pomegranate extract alleviates disease activity and improves some biomarkers of inflammation and oxidative stress in the blood in patients with rheumatoid arthritis. A clinical trial has shown that consuming pomegranate juice can improve physical function and stiffness, reduce the activity of cartilage breakdown enzymes, and increase antioxidant status in patients with knee osteoarthritis.
Key words: pomegranate, herbal medicine, Punica granatum L., punicalagine, chemical composition of pomegranate, anti-osteoporotic properties of punicalagine, anti-arthritic properties of pomegranate, antiinflammatory properties of pomegranate parts.
АНОР ВА УНИНГ СУЯК ВА БУГИМ КАСАЛЛИКЛАРИДА ИШЛАТИЛИШ ИСТИКБОЛЛАРИ
ТУКСАНОВА ЗЕБИНИСО ИЗАТУЛЛАЕВНА
Халц табобати ва касб касалликлари кафедраси ассистенти, Бухоро давлат тиббиёт институти.
ORCID ID 0000-0002-5448-4835.
АННОТАЦИЯ
Анорнинг сувли экстракти яллигланиш ва огрицца царши таъсирларга эга. Экспериментал тадцицотлар натижалари анор
гулларининг этанолли экстракти яллигланиш жараёнларида иштирок этувчи бир нечта медиатор ва цитокинларнинг синтезланишини фаоллаштириши сабабли яллигланишга царши таъсир курсатишини тасдицлади. Анорнинг полифеноллари макрофагларнинг яллигланиш реакцияларини блоклайди, уларнинг М1 дан М2 утишига йул цуймайди. Анорнинг пуникалагини ядровий омил (NF-Á B) ва митоген-активирловчи протеинкиназанининг (MAPK) активациясини сундириш йули билан антиостеопоротик таъсир курсатади. Экспериментал тадцицотлар анор донаги ёгини истеъмол цилиш овариэктомия цилинган сичцонлар суягининг минерал зичлигини яхшилаганлиги, трабекуляр микроархитектура бузилиши олдини олганлигини курсатди. Анор экстрактлари экспериментал артритларда яллигланишга царши таъсирини курсатди. Анор шарбатининг яллигланишга царши ва хондропротектив таъсирлари бор. Пуникалагин ревматоид артрит жараёни кечишини фибробластга ухшаш синовио-цитларнинг NF-aB йуллари орцали миграциясини блоклаш орцали секинлаштирадиган табиий терапевтик бирикма цисобланади. Рандомизирланган тадцицотлар анорнинг экстракти ревма-тоидли артритли беморларда касаллик активлигини камай-тириши, цондаги айрим яллигланиш ва оксидланувчи стресс биомаркерларини яхшилашини курсатди. Клиник тадцицотлар анор шарбати тизза бугими остеоартрити билан огриган беморларда емирилаётган тогайни мустацкамлашини, антиоксидант статусини кутаришини курсатди.
Калит сузлар: анор, фитотерапия, Púnica granatum L., пуникалагин, анорнинг кимёвий таркиби, пуникалагиннинг антиостеопоротик хусусиятлари, анорнинг антиартритик хусусиятлари, анор цисмларининг яллигланишга царши хусусиятлари.
Punica granatum L. Это знаменитое плодовое дерево. Гранат выращивается в садах, огородах по всей территории Центральной Азии. Он встречается и в диком виде в долинах горных рек. С глубокой древности гранат известен как пищевое растение. Его плоды используют в вино водочной и кондитерской промышленности. Отличные вкусовые качества граната стали причиной, что его называют «райскими» плодами. Известны десятки сортов граната с различными вкусовыми качествами. С глубокой древности его используют как лечебное средство. Его применяли также как краситель для окраски тканей. Растение популярно и в современной народной и научной медицине. Гранатовые корки применяют для дубления кожи, а плоды являются сырьем для добычи лимонной кислоты - [7].
Химический состав растения: Сок и мякоть плодов граната содержат до 20% сахаров, органические кислоты, до 6% лимонной и яблочной кислоты - [3; 1; 15]. В гранатовом соке большое количество солей Mn, P, Mg, Si, Cr, Ca, Cu, витаминов С, Bi, В2, Вб, В15 - [30]. В соке диких и кислых сортов содержание сахаров ниже, а кислот более 10%. В гранатовом соке содержится до 2% белков, аминокислоты, до 12% крахмала, до 22% целлюлозы, полисахариды, антоцианы - [16; б].
Листья, кора плодов содержат урсоловую кислоту; алкалоиды -псевдопельтьерин, изопельтьерин; тритерпеноиды; стероиды; смолы и большое количество дубильных веществ (до 25%). Все части растения богаты полисахаридами - [64; 10].
Всего в экстракте шелухи граната обнаружено 50 полифенолов, в том числе 35 гидролизуемых танинов и 15 флавоноидов -гексагидроксидифеноил-валонеоил-глюкозид (HHDP-валонейл-глю-козид), галлоил-О-пуникалин, рутин, гиперозид, кверцимеритрин, кемпферол-7-О-рамно-глюкозид, лютеолин-3 '-пуникалин и др. - [17].
Кожура граната содержит значительное количество фенольных соединений, таких как гидролизуемые дубильные вещества (пуникалин, пуникалагин, эллагиновая кислота и галловая кислота), флавоноиды (антоцианы и катехины) и питательные вещества - [32; 80; 48; 59]. Также определены флавоноиды - антоцианы, такие как пеларгонидин, дельфинидин, цианидин; их производные и антоксантины - катехин, эпикатехин и кверцетин; дубильные вещества - эллагитанины и производные эллагиновой кислоты -пуникалагин, пуникалин; фенольные кислоты - хлорогеновая, кофеиновая, сирингиновая, синапиновая, п-кумаровая, феруловая, эллагиновая, галловая и коричная кислоты - [72].
Из цедры выделен алкалоид пунигратан - [56].
Из перикарпа граната выделены два олигомера эллагитаннина, гранетрины А и В, сложный эфир глюкозы неолиньяна, помегралиньян, эллагитанины включают олигомеры, такие как оенотеин В, эвкалбанин В и эвкарпанин Т1 - [44].
В коре граната определяются большое количество дубильных веществ, гумараин - [76; 11]. В кожуре и пехикарпии граната определены в-ситостерол-3-О-глюкозид, в - ситостерол, урсоловая кислота, корозоловая кислота, азиатская кислота и арджуноловая кислота - [14; 13; 75; 9].
В семенах до 20% жирного масла, состоящего в основном (40%) из линолевой, пальмитиновой (16%), олеиновой кислот, также содержит жирные кислоты, триглицериды, стероиды, лигнины, фенольные кислоты, фитостеролы, такие как в-ситостерол, кампестерол, стигмастерол и а-, в-, у-, б-токоферолы, белки - [85; 4; 5; 12]. Также определены гликопиранозиды, О-метилэллагик, фенетил рутинозид, икаризид Э1 и даукостерол - [78; 2], пропановая кислота, бензолдикарбоновая кислота, метоксипропионовая кислота и метиламин - [21].
Масло косточек граната богат фенолами, но беден пигментами, содержит стеролы - р-ситостерин (77,94%), Д5-avenasterol (7,45%) и кампестерин (6,35%) - [23].
Масло семян содержит 272 мг% витамина Е, октадеканиевую и эикосаноидную кислоты - [31]. Масло семян граната в основном состоит из пуниковой кислоты, полиненасыщенной жирной кислоты, также известной как омега-5 (А-5) - [70; 87].
Водные экстракты граната обладают противовоспалительной и противоболевой активностью - [24; 58; 39]. 2-метил-пуран-4-ван-3-0-Р^-глюкапиранозид, выделенный из листьев гранатника обладает выраженными противовоспалительными свойствами - [25]. Противовоспалительные свойства граната связывают с ингибированием воспалительных цитокинов - [69]. Экстракты кожуры, цветков граната и масло его семян обладают противовоспалительными свойствами -[42].
Результаты экспериментального исследования показали, что этанольный экстракт цветков граната оказывает потенциальное противовоспалительное действие, модулируя синтез нескольких медиаторов и цитокинов, участвующих в воспалительном процессе -[84]. Р. дгапаШт оказывает противовоспалительное воздействие благодаря эллагиновой, галловой кислотам и пуникалагину - [26].
Мета анализ показал, что прием граната достоверно понижает СРБ, ^-6 и TNF-a у взрослых - [77].
Пуникалагин, эллагитаннин, выделенный из граната, обладает противовоспалительными и антиоксидантными свойствами - [83]. Пуникалагин может ингибировать воспаление, вызванное липопо-лисахаридами, и это может быть потенциальным выбором для лечения воспалительных заболеваний - [84]. Пуникалагин оказывает терапевтическое воздействие на хронические заболевания,
связанные с воспалением, посредством регуляции NF-kB, MAPK, IL-6/JAK/STAT3 и PI3K/Akt/mTOR сигнальных путей - [81].
Результаты исследования показали, что пуникалагин играет важную роль в ослаблении индуцированных липополисахаридами воспалительных реакций в RAW264.7 макрофагах - [27].
Полисахариды кожуры граната индуцировали в RAW264.7 мышиных макрофагах высвобождение значительного количества медиаторов воспаления, включая оксид азота, IL-1ß, TNF-a, IL-6 и ILIO - [19].
Результаты экспериментального исследования показали, что экстракт гранатового листа может быть использован в качестве противовоспалительного препарата, который подавляет уровни TNF-a при остром воспалении - [52].
Метаанализ данных из 5 проспективных исследований не показал значительного влияния гранатового сока на уровни СРБ в плазме, и этот эффект не зависел от продолжительности приема добавок - [62].
Полифенолы граната непосредственно подавляют воспалительные реакции макрофагов и способствуют переключению M1 на M2 в фенотипе макрофагов - [18].
Полярные соединения из масла гранатовых косточек обладают синергетической цитотоксической, противовоспалительной и антиоксидантной активностью - [29].
Гранат, пуникалагин оказывают антиноцицептивный эффект в спинном мозге без двигательного дефицита, проявляя терапевтический потенциал для невропатической и воспалительной боли -[60; 41].
В низких концентрациях P. granatum оказывает спазмогенное воздействие посредством участия холинергических и гистаминерги-ческих рецепторов - [22].
Эллагиновая кислота оказывает антиноцицептивное действие, которое опосредуется опиоидергическими и азотно-оксидно-циклическими монофосфатными (NO-cGMP) путями - [51].
Все части растения, в том числе и его сок, стимулируют процессы костеобразования - [47; 53].
Экстракты фруктов и семян граната предупреждают развитие остеопороза у мышей, при искусственно вызванном менопаузальном синдроме - [54].
Исследования показали повышенную скорость деградации и значительное улучшение пролиферации клеток и прикрепления клеток для каркасов, изготовленных из поликапролактона - экстракт кожуры граната, в качестве перспективного кандидата для применения для регенерации кости при переломах - [61].
Пуникалагин оказывает антиостеопоротическое воздействие посредством подавления активации сигнального пути ядерного фактора (ЫР-Л В) и митоген-активированной протеинкиназы (МАРК) -[79].
Экспериментальные исследования показали, что нет было заметного различия в фармакологической эффективности между алендронатом и водного экстракта семян граната, при лечении вторичного, вызванного приемом гликокортикоидов остеопороза -[89].
Экспериментальные исследования показали, что экстракт кожуры граната может быть эффективным в предотвращении потери кости, связанной с овариэктомией у мышей - [67; 74].
Гранат способствует пролиферации и дифференцировке костных клеток в первичных остеобластах, что может быть связано с повышением экспрессии Runx2 остеогенного гена - [71].
Исследования показали, что в течение 67 дней прием масла косточек граната не мог полностью предотвратить остеопороти-
ческие эффекты, вызванные овариэктомией в позвоночном столбе крыс - [63].
Пуникалагин улучшает патологическое воспаление путем ингибирования поляризации фенотипа макрофагов M1 и пироптоза и имеет большой потенциал в качестве терапевтического лечения ревматоидного артрита человека - [35; 8].
Экспериментальное исследование показало, что потребление масла косточек граната (5% диеты) значительно улучшило минеральную плотность костей и предотвратило нарушение трабекулярной микроархитектуры у мышей с овариэктомией - [73].
Полученные из граната полифенолы, пуникалагин и эллагиновая кислота ингибируют процесс деградацию протео-гликанов и коллагена II типа коллагеназной MMP-13 in vitro, предупреждают разрушение хряща является при артритах - [45].
Экстракты граната оказывают противовоспалительное воздействие при экспериментальных артритах - [57]. Гранатовый сок оказывает противовоспалительное и хондропротективное воздействие - [69; 40].
Систематический обзор показал, что исследования на людях, животных и in vitro показали положительное влияние граната на клинические симптомы, воспалительные и окислительные факторы при ревматоидном артрите. Гранат способен справляться с его осложнениями, уменьшая воспаление и окислительный стресс - [49].
Пуникалагин активное вещество, экстрагированное из кожуры граната ингибирует воспаление суставов, повреждение хряща и системное разрушение костей у мышей при модели коллаген-индуцированного артрита - [35].
Пуникалагин может быть одним из природных терапевтических соединений для облегчения прогресса ревматоидного артрита
посредством подавления воспаления и миграции фибробласто-подобных синовиоцитов через модулирующие пути NF-aB - [43].
Пуникалин также оказал благоприятное влияние на IL-10- и TNF-a-стимулированные хондроциты и хрящевые нарушения обмена веществ посредством сохранения транскрипционной активности FOXO3 - [86].
Исследования показали, что кожура граната может использован в качестве профилактического лечения остеоартритов - [66; 38].
Растительный препарат, состоящий из экстрактов прополиса, кожуры граната и экстрактов винограда Aglianico (PPP) (4:1:1), оказывает терапевтическое воздействие при модели мышиного коллаген-индуцированного артрита посредством понижения уровня цитокинов IL-17, IL-1b и IL-17-триггеринг в сыворотке - [55].
Комбинация коллагена, наногидроксиапатита и растительных экстрактов семян винограда, кожуры граната и кожуры джабутикабы предлагает многообещающую стратегию разработки новых биоматериалов для регенерации костной ткани - [33].
Экспериментальное исследование показало, что сбор, состоящей из сухого порошка гранатового концентрата, Eucommiae Cortex и Achyranthis Radix 5:4:1 (г/г) оказывает мощное анти-остеоартритическое воздействие на хирургически индуцированной модели остеоартрита кролика - [28].
Эксперименты на животных показали, что гранатовая цедра, обогащенная биоактивными соединениями, такими как фенолы и флаваноиды, обладает сильной антиоксидантной активностью, оказывает терапевтическое воздействие при ревматоидном артрите - [46].
Антиартритный потенциал бутанольной фракции экстракта Punica granatum может быть обусловлен присутствием активных
фитокомпонентов, таких как флавоноиды, ириоидные гликозиды и фенольные соединения - [34].
Систематический обзор показал убедительные доказательства эффективности граната при остеоартритах - [65; 50].
Экспериментальные исследования выявили хондропротектор-ные эффекты перорального потребления экстракта ягод граната в модели посттравматического остеоартрита - [20].
Результаты рандомизированного плацебо контролируемого исследования показали, что экстракт граната облегчает активность заболевания и улучшает некоторые биомаркеры воспаления и окислительного стресса в крови у пациентов с ревматоидным артритом - [36].
Клиническое исследование показало, что потребление гранатового сока может улучшить физическую функцию и жесткость, уменьшить активность ферментов распада хряща и повысить антиоксидантный статус у пациентов с остеоартритом коленного сустава - [37].
Список литературы:
1. Асланова М.С., Набиев А.А. Физико-химические показатели и аминокислотный состав плодов новых сортов граната // Вестник Российской сельскохозяйственной науки 2017, 2. 34-36.
2. Бабаниязов О.К., Убайдуллаев К.А. Получение масел из гранатовых косточек (Púnica Granatum L.), изучение физико-химических свойств и определение жирнокислотного состава - // Science Time 2019, 4(64), 51-56.
3. Бобоев И.А., Шарипов З., Гулов С.М. Биохимические особенности плодов граната (Púnica Granatum L.) и хурмы кавказской (Diospyros Lotus L.) в разных условиях Таджикистана - //Кишоварз 2012, 3, 12-13.
4. Горяинов С.В., Хомик А.С., Калабин Г.А., Вандышев В.В., Абрамович Р.А. Жирнокислотный состав семян Púnica Granatum L. из отходов от получения гранатового сока - // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия: Экология и безопасность жизнедеятельности 2012, 1, 10-15.
5. Доброхотов Д.А., Нестерова О.В., Погосян Р.А. Количественная оценка содержания липидного комплекса в семенах и жоме плодов граната обыкновенного (Púnica Granatum L.) / Фундаментальные и прикладные исследования науки XXI века. Шаг в будущее - Сборник научных статей по итогам международной научно-практической конференции. 2017, 168-170.
6. Елисеева Л.Г., Гришина Е.В. Анализ состава антоцианов в гранатах различного регионального происхождения //Товаровед продовольственных товаров 2017, 2, 6-9.
7. Кароматов И.Д. Простые лекарственные средства Бухара
2012.
8. Кароматов И.Д. Фитотерапия - руководство для врачей том 1 Бухара 2018.
9. Кароматов И.Д., Бабаджанова З.Х., Абдулхаков И.У., Зухуров С.Э. Лечебное и профилактическое значение граната. Обзор древней и современной литературы - //Вестник «ТИНБО» 2014, 2, 6670.
10. Кароматов И.Д., Рахматова Д.Б., Вафоева Ш.Ш. Химический состав граната - как перспективного лекарственного средства //Биология и интегративная медицина 2022, 2(55), 117-190
11. Надвидова З.С., Недилько О.В. Сравнительное изучение химического состава коры и Плодов Púnica Granatum L. - / Проблемы и перспективы развития экспериментальной науки - сборник статей Международной научно-практической конференции. Уфа 2019, 137139.
12. Новрузов Э.Н., Зейналова А.М. Биологическая активность и терапевтическое действие гранатового масла - // Растительные ресурсы 2019, 55, 2, 186-194.
13. Окатьева В.Е., Мальцева Е.М. Влияние концентрации этанола на антиоксидантную активность извлечений из перикарпия плода граната обыкновенного (Púnica Granatum L.) // Международный студенческий научный вестник 2018, 4-4, 678-680.
14. Погосян Р.А., Нестерова О.В., Доброхотов Д.А. Фитохимическое изучение водного извлечения из кожуры плодов граната (pericarpium granati) - // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств 2016, 2(12), 40-44.
15. Саминов Х.Н.У., Ибрагимов А.А., Назаров О.М. Исследование фитохимических компонентов Púnica Granátum сорта "каюм" произрастающей в Узбекистане - /'Universum: химия и биология 2021, 1-1(79), 57-60.
16. Шахматов Е.Г., Макарова Е.Н., Михайлова Е.А., Шубаков А.А., Оводов Ю.С. Полисахариды плодов. Часть I. Общая химическая характеристика полисахаридов плодов граната (Púnica Granatum L.) -// Бутлеровские сообщения 2013, 34, 3, 116-121.
17. Abdulla R., Mansur S., Lai H., Ubul A., Sun G., Huang G., Aisa H.A. Qualitative Analysis of Polyphenols in Macroporous Resin Pretreated Pomegranate Husk Extract by HPLC-QTOF-MS. //Phytochem. Anal. 2017, Sep., 28(5), 465-473. doi: 10.1002/pca.2695.
18. Aharoni S., Lati Y., Aviram M., Fuhrman B. Pomegranate juice polyphenols induce a phenotypic switch in macrophage polarization favoring a M2 anti-inflammatory state. //Biofactors. 2015, Jan-Feb., 41(1), 44-51. doi: 10.1002/biof.1199.
19. Ahmadi Gavlighi H., Tabarsa M., You S., Surayot U., Ghaderi-Ghahfarokhi M. Extraction, characterization and immunomodulatory property of pectic polysaccharide from pomegranate peels: Enzymatic vs conventional approach. //Int. J. Biol. Macromol. 2018, Sep., 116, 698-706. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.05.083.
20. Akhtar N., Khan N.M., Ashruf O.S., Haqqi T.M. Inhibition of cartilage degradation and suppression of PGE2 and MMPs expression by pomegranate fruit extract in a model of posttraumatic osteoarthritis. //Nutrition. 2017, Jan., 33, 1-13. doi: 10.1016/j.nut.2016.08.004.
21. Al-Huqail A.A., Elgaaly G.A., Ibrahim M.M. Identification of bioactive phytochemical from two Punica species using GC-MS and estimation of antioxidant activity of seed extracts. //Saudi J. Biol. Sci. 2018, Nov., 25(7), 1420-1428. doi: 10.1016/j.sjbs.2015.11.009.
22. Ali N., Jamil A., Shah S.W., Shah I., Ahmed G. Spasmogenic and spasmolytic activity of rind of Punica granatum Linn. //BMC Complement. Altern. Med. 2017, Feb 7, 17(1), 97. doi: 10.1186/s12906-017-1616-4.
23. Amri Z., Lazreg-Aref H., Mekni M., El-Gharbi S., Dabbaghi O., Mechri B., Hammami M. Oil Characterization and Lipids Class Composition of Pomegranate Seeds. //Biomed. Res. Int. 2017, 2017:2037341. doi: 10.1155/2017/2037341.
24. Bachoual R., Talmoudi W., Boussetta T., Braut F., El-Benna J. An aqueous pomegranate peel extract inhibits neutrophil myeloperoxidase in vitro and attenuates lung inflammation in mice - //Food Chem. Toxicol. 2011, Jun., 49(6), 1224-1228.
25. Balwani S., Nandi D., Jaisankar P., Ghosh B. 2-Methyl-pyran-4-one-3-O-p-D-glucopyranoside isolated from leaves of Punica granatum inhibits the TNFa-induced cell adhesion molecules expression by blocking nuclear transcription factor-KB (NF-kB) - //Biochimie 2011, May, 93(5), 921-930.
26. BenSaad L.A., Kim K.H., Quah C.C., Kim W.R., Shahimi M. Antiinflammatory potential of ellagic acid, gallic acid and punicalagin A&B isolated from Punica granatum. //BMC Complement. Altern. Med. 2017, Jan 14, 17(1), 47. doi: 10.1186/s12906-017-1555-0.
27. Cao Y., Chen J., Ren G., Zhang Y., Tan X., Yang L. Punicalagin Prevents Inflammation in LPS-Induced RAW264.7 Macrophages by
Inhibiting FoxO3a/Autophagy Signaling Pathway. //Nutrients. 2019, Nov 15, 11(11), 2794. doi: 10.3390/nu11112794.
28. Choi B.R., Kang S.J., Kim J.L., Lee Y.J., Ku S.K. Anti-Osteoarthritic Effects of a Mixture of Dried Pomegranate Concentrate Powder, Eucommiae Cortex, and Achyranthis Radix 5:4:1 (g/g) in a Surgically Induced Osteoarthritic Rabbit Model. //Nutrients. 2020, Mar 22, 12(3), 852. doi: 10.3390/nu12030852.
29. Costantini S., Rusolo F., De Vito V., Moccia S., Picariello G., Capone F., Guerriero E., Castello G., Volpe M.G. Potential antiinflammatory effects of the hydrophilic fraction of pomegranate (Punica granatum L.) seed oil on breast cancer cell lines. //Molecules. 2014, Jun 24, 19(6), 8644-8660. doi: 10.3390/molecules19068644.
30. Dumlu M.U., Gurkan E. Elemental and nutritional analysis of Punica granatum from Turkey - //J. Med. Food. 2007, Jun., 10(2), 392395.
31. Fatope M.O., Al Burtomani S.K., Takeda Y. Monoacylglycerol from Punica granatum seed oil - //J. Agric. Food Chem. 2002, Jan 16, 50(2), 357-360.
32. Fazio A., lacopetta D., La Torre C., Ceramella J., Muia N., Catalano A., Carocci A., Sinicropi M.S. Finding solutions for agricultural wastes: antioxidant and antitumor properties of pomegranate Akko peel extracts and p-glucan recovery. //Food Funct. 2018, Dec 13, 9(12), 66186631. doi: 10.1039/c8fo01394b.
33. Garcia C.F., Marangon C.A., Massimino L.C., Klingbeil M.F.G., Martins V.C.A., Plepis A.M.G. Development of collagen/nanohydroxyapatite scaffolds containing plant extract intended for bone regeneration. //Mater. Sci. Eng. C Mater. Biol. Appl. 2021, Apr., 123, 111955. doi: 10.1016/j.msec.2021.111955.
34. Gautam R.K., Sharma S., Sharma K., Gupta G. Evaluation of Antiarthritic Activity of Butanol Fraction of Punica granatum Linn. Rind Extract Against Freund's Complete Adjuvant-Induced Arthritis in Rats. //J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2018, 37(1), 53-62. doi: 10.1615/JEnvi ron PatholToxicolOncol .2018025137.
35. Ge G., Bai J., Wang Q., Liang X., Tao H., Chen H., Wei M., Niu J., Yang H., Xu Y., Hao Y., Xue Y., Geng D. Punicalagin ameliorates collagen-induced arthritis by downregulating M1 macrophage and pyroptosis via NF-kB signaling pathway. //Sci. China Life Sci. 2022, Mar., 65(3), 588-603. doi: 10.1007/s11427-020-1939-1.
36. Ghavipour M., Sotoudeh G., Tavakoli E., Mowla K., Hasanzadeh J., Mazloom Z. Pomegranate extract alleviates disease activity and some blood biomarkers of inflammation and oxidative stress in Rheumatoid Arthritis patients. //Eur. J. Clin. Nutr. 2017, Jan., 71(1), 92-96. doi: 10.1038/ejcn.2016.151.
37. Ghoochani N., Karandish M., Mowla K., Haghighizadeh M.H., Jalali M.T. The effect of pomegranate juice on clinical signs, matrix metalloproteinases and antioxidant status in patients with knee osteoarthritis. //J. Sci. Food Agric. 2016, Oct., 96(13), 4377-4381. doi: 10.1002/jsfa.7647.
38. Govoni M., Danesi F. Do Pomegranate Hydrolyzable Tannins and Their Derived Metabolites Provide Relief in Osteoarthritis? Findings from a Scoping Review. //Molecules. 2022, Feb 3, 27(3), 1033. doi: 10.3390/molecules27031033.
39. Guerrero-Solano J.A., Bautista M., Velázquez-González C., De la O-Arciniega M., González-Olivares L.G., Fernández-Moya M., Jaramillo-Morales O.A. Antinociceptive Synergism of Pomegranate Peel Extract and Acetylsalicylic Acid in an Animal Pain Model. //Molecules. 2021, Sep 7, 26(18), 5434. doi: 10.3390/molecules26185434.
40. Hadipour-Jahromy M., Mozaffari-Kermani R. Chondroprotective effects of pomegranate juice on monoiodoacetate-induced osteoarthritis of the knee joint of mice - //Phytother. Res. 2010, Feb., 24(2), 182-185.
41. Haranishi Y., Hara K., Terada T. Analgesic potency of intrathecally administered punicalagin in rat neuropathic and inflammatory pain models. //J. Nat. Med. 2022, Jan., 76(1), 314-320. doi: 10.1007/s11418-021 -01576-0.
42. Harzallah A., Hammami M., Kçpczynska M.A., Hislop D.C., Arch J.R., Cawthorne M.A., Zaibi M.S. Comparison of potential preventive effects of pomegranate flower, peel and seed oil on insulin resistance and inflammation in high-fat and high-sucrose diet-induced obesity mice model. //Arch. Physiol. Biochem. 2016, 122(2), 75-87. doi: 10.3109/13813455.2016.1148053.
43. Huang M., Wu K., Zeng S., Liu W., Cui T., Chen Z., Lin L., Chen D., Ouyang H. Punicalagin Inhibited Inflammation and Migration of Fibroblast-Like Synoviocytes Through NF-kB Pathway in the Experimental Study of Rheumatoid Arthritis. //J. Inflamm. Res. 2021, May 12, 14, 19011913. doi: 10.2147/JIR.S302929.
44. Ito H., Li P., Koreishi M., Nagatomo A., Nishida N., Yoshida T. Ellagitannin oligomers and a neolignan from pomegranate arils and their inhibitory effects on the formation of advanced glycation end products. //Food. Chem. 2014, 152, 323-330. doi: 10.1016/j.foodchem.2013.11.160.
45. Jean-Gilles D., Li L., Vaidyanathan V.G., King R., Cho B., Worthen D.R., Chichester C.O. 3rd, Seeram N.P. Inhibitory effects of polyphenol punicalagin on type-II collagen degradation in vitro and inflammation in vivo. //Chem. Biol. Interact. 2013, Sep 25, 205(2), 90-99. doi: 10.1016/j.cbi.2013.06.018.
46. Karwasra R., Singh S., Sharma D., Sharma S., Sharma N., Khanna K. Pomegranate supplementation attenuates inflammation, joint dysfunction via inhibition of NF-kB signaling pathway in experimental
models of rheumatoid arthritis. //J. Food Biochem. 2019, Aug., 43(8), e12959. doi: 10.1111/jfbc.12959.
47. Kim Y.H., Choi E.M. Stimulation of osteoblastic differentiation and inhibition of interleukin-6 and nitric oxide in MC3T3-E1 cells by pomegranate ethanol extract - //Phytother. Res. 2009, May, 23(5), 737739.
48. Magangana T.P., Makunga N.P., Fawole O.A., Opara U.L. Processing Factors Affecting the Phytochemical and Nutritional Properties of Pomegranate (Punica granatum L.) Peel Waste: A Review. //Molecules. 2020, Oct 14, 25(20), 4690. doi: 10.3390/molecules25204690.
49. Malek Mahdavi A., Javadivala Z. Systematic review of the effects of pomegranate (Punica granatum) on osteoarthritis. //Health Promot. Perspect. 2021, Dec 19, 11(4), 411-425. doi: 10.34172/hpp.2021.51.
50. Malek Mahdavi A., Seyedsadjadi N., Javadivala Z. Potential effects of pomegranate (Punica granatum) on rheumatoid arthritis: A systematic review. //Int. J. Clin. Pract. 2021, Aug., 75(8), e13999. doi: 10.1111/ijcp. 13999.
51. Mansouri M.T., Farbood Y., Naghizadeh B., Shabani S., Mirshekar M.A., Sarkaki A. Beneficial effects of ellagic acid against animal models of scopolamine- and diazepam-induced cognitive impairments. //Pharm. Biol. 2016, Oct., 54(10), 1947-53. doi: 10.3109/13880209.2015.1137601.
52. Marques L.C., Pinheiro A.J., Araujo J.G., de Oliveira R.A., Silva S.N., Abreu I.C., de Sousa E.M., Fernandes E.S., Luchessi A.D., Silbiger V.N., Nicolete R., Lima-Neto L.G. Anti-Inflammatory Effects of a Pomegranate Leaf Extract in LPS-Induced Peritonitis. //Planta Med. 2016, Nov., 82(17), 1463-1467. doi: 10.1055/s-0042-108856.
53. Monsefi M., Parvin F., Talaei-Khozani T. Effects of pomegranate extracts on cartilage, bone and mesenchymal cells of mouse fetuses - //Br. J. Nutr. 2012, Mar., 107(5), 683-690.
54. Mori-Okamoto J., Otawara-Hamamoto Y., Yamato H., Yoshimura H. Pomegranate extract improves a depressive state and bone properties in menopausal syndrome model ovariectomized mice -//J. Ethnopharmacol. 2004, May, 92(1), 93-101.
55. Parisi V., Vassallo A., Pisano C., Signorino G., Cardile F., Sorrentino M., Colelli F., Fucci A., D'Andrea E.L., De Tommasi N., Braca A., De Leo M. A Herbal Mixture from Propolis, Pomegranate, and Grape Pomace Endowed with Anti-Inflammatory Activity in an In Vivo Rheumatoid Arthritis Model. //Molecules. 2020, May 11, 25(9), 2255. doi: 10.3390/molecules25092255.
56. Rafiq Z., Narasimhan S., Vennila R., Vaidyanathan R. Punigratane, a novel pyrrolidine alkaloid from Punica granatum rind with putative efflux inhibition activity. //Nat. Prod. Res. 2016, Dec., 30(23), 2682-2687. doi: 10.1080/14786419.2016.1146883.
57. Rasheed Z., Akhtar N., Haqqi T.M. Pomegranate extract inhibits the interleukin-1ß-induced activation of MKK-3, p38a-MAPK and transcription factor RUNX-2 in human osteoarthritis chondrocytes -//Arthritis Res. Ther. 2010, 12(5), 195.
58. Riaz A., Khan R.A., Afroz S., Mallick N. Prophylactic and therapeutic effect of Punica granatum in trinitrobenzene sulfonic acid induced inflammation in rats. //Pak. J. Pharm. Sci. 2017, Jan., 30(1), 155162.
59. Ruan J.H., Li J., Adili G., Sun G.Y., Abuduaini M., Abdulla R., Maiwulanjiang M., Aisa H.A. Phenolic Compounds and Bioactivities from Pomegranate (Punica granatum L.) Peels. //J. Agric. Food Chem. 2022, Mar 21. doi: 10.1021/acs.jafc.1c08341.
60. Saad L.B., Hwi K.K., Quah T. Evaluation of the antinociceptive effect of the ethanolic extract of Punica granatum. //Afr. J. Tradit. Complement. Altern. Med. 2014, Apr 3, 11(3), 228-233. doi: 10.4314/ajtcam.v11i3.32.
61. Sadek K.M., Mamdouh W., Habib S.I., El Deftar M., Habib A.N.A. In Vitro Biological Evaluation of a Fabricated Polycaprolactone/Pomegranate Electrospun Scaffold for Bone Regeneration. //ACS Omega. 2021, Dec 8, 6(50), 34447-34459. doi: 10.1021/acsomega. 1 c04608.
62. Sahebkar A., Gurban C., Serban A., Andrica F., Serban M.C. Effects of supplementation with pomegranate juice on plasma C-reactive protein concentrations: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. //Phytomedicine. 2016, Oct 15, 23(11), 10951102. doi: 10.1016/j.phymed.2015.12.008.
63. Saravani M., Kazemi Mehrjerdi H., Mirshahi A., Afkhami Goli A. Protective effects of pomegranate seed oil on ovariectomized rats as a model of postmenopausal osteoporosis: A multi-detector computed tomography evaluation. //Vet. Res. Forum. 2014, Fall, 5(4), 263-267.
64. Shakhmatov E.G., Makarova E.N., Belyy V.A. Structural studies of biologically active pectin-containing polysaccharides of pomegranate Punica granatum. //Int. J. Biol. Macromol. 2019, Feb 1, 122, 29-36. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.10.146.
65. Shen C.L., Smith B.J., Lo D.F., Chyu M.C., Dunn D.M., Chen C.H., Kwun I.S. Dietary polyphenols and mechanisms of osteoarthritis. //J. Nutr. Biochem. 2012, Nov., 23(11), 1367-1377. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.04.001.
66. Shivnath N., Rawat V., Siddiqui S., Verma S., Gupta P., Rais J., Khan M.S., Arshad M. Antiosteoarthritic effect of Punica granatum L. peel extract on collagenase induced osteoarthritis rat by modulation of COL-2, MMP-3, and COX-2 expression. //Environ. Toxicol. 2020, Aug 14. doi: 10.1002/tox.23005.
67. Shuid A.N., Mohamed I.N. Pomegranate use to attenuate bone loss in major musculoskeletal diseases: an evidence-based review. //Curr. Drug Targets. 2013, Dec., 14(13), 1565-1578. doi: 10.2174/1389450114666131108155039.
68. Shukla M., Gupta K., Rasheed Z., Khan K.A., Haqqi T.M. Bioavailable constituents/metabolites of pomegranate (Punica granatum L) preferentially inhibit COX2 activity ex vivo and IL-1beta- induced PGE2 production in human chondrocytes in vitro - //J. Inflamm. (Lond). 2008, Jun 13, 5, 9.
69. Shukla M., Gupta K., Rasheed Z., Khan K.A., Haqqi T.M. Consumption of hydrolyzable tannins-rich pomegranate extract suppresses inflammation and joint damage in rheumatoid arthritis -//Nutrition 2008, Jul-Aug., 24(7-8), 733-743.
70. Siano F., Addeo F., Volpe M.G., Paolucci M., Picariello G. Oxidative Stability of Pomegranate (Punica granatum L.) Seed Oil to Simulated Gastric Conditions and Thermal Stress. //J. Agric. Food Chem. 2016, Nov 9, 64(44), 8369-8378. doi: 10.1021/acs.jafc.6b04611.
71. Siddiqui S., Arshad M. Osteogenic potential of punica granatum through matrix mineralization, cell cycle progression and runx2 gene expression in primary rat osteoblasts. //Daru. 2014, Nov 20, 22(1), 72. doi: 10.1186/s40199-014-0072-7.
72. Singh B., Singh J.P., Kaur A., Singh N. Phenolic compounds as beneficial phytochemicals in pomegranate (Punica granatum L.) peel: A review. //Food Chem. 2018, Sep 30, 261, 75-86. doi: 10.1016/j.foodchem.2018.04.039.
73. Spilmont M., Léotoing L., Davicco M.J., Lebecque P., Mercier S., Miot-Noirault E., Pilet P., Rios L., Wittrant Y., Coxam V. Pomegranate seed oil prevents bone loss in a mice model of osteoporosis, through osteoblastic stimulation, osteoclastic inhibition and decreased inflammatory status. //J. Nutr. Biochem. 2013, Nov., 24(11), 1840-1848. doi: 10.1016/j.jnutbio.2013.04.005.
74. Spilmont M., Léotoing L., Davicco M.J., Lebecque P., Miot-Noirault E., Pilet P., Rios L., Wittrant Y., Coxam V. Pomegranate Peel Extract Prevents Bone Loss in a Preclinical Model of Osteoporosis and Stimulates Osteoblastic Differentiation in Vitro. //Nutrients. 2015, Nov 11, 7(11), 9265-9284. doi: 10.3390/nu7115465.
75. Sun S., Huang S., Shi Y., Shao Y., Qiu J., Sedjoah R.A., Yan Z., Ding L., Zou D., Xin Z. Extraction, isolation, characterization and antimicrobial activities of non-extractable polyphenols from pomegranate peel. //Food Chem. 2021, Jul 30, 351, 129232. doi: 10.1016/j.foodchem.2021. 129232.
76. Tantray M.A., Akbar S., Khan R., Tariq K.A., Shawl A.S. Humarain: a new dimeric gallic acid glycoside from Punica granatum L. bark - //Fitoterapia 2009, Jun., 80(4), 223-225.
77. Wang P., Zhang Q., Hou H., Liu Z., Wang L., Rasekhmagham R., Kord-Varkaneh H., Santos H.O., Yao G. The effects of pomegranate supplementation on biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction: A meta-analysis and systematic review. //Complement. Ther. Med. 2020, Mar., 49, 102358. doi: 10.1016/j.ctim.2020.102358.
78. Wang R.F., Xie W.D., Zhang Z., Xing D.M., Ding Y., Wang W., Ma C., Du L.J. Bioactive compounds from the seeds of Punica granatum (pomegranate) - //J. Nat. Prod. 2004, Dec., 67(12), 2096-2098.
79. Wang W., Bai J., Zhang W., Ge G., Wang Q., Liang X., Li N., Gu Y., Li M., Xu W., Yang H., Xu Y., Geng D., Zhou J. Protective Effects of Punicalagin on Osteoporosis by Inhibiting Osteoclastogenesis and Inflammation via the NF-kB and MAPK Pathways. //Front. Pharmacol. 2020, May 15, 11, 696. doi: 10.3389/fphar.2020.00696.
80. Xie Z., Li X., Tang R., Wang G., Lu Y., Li X., Cheng K., Li L., He Q. Reactions of polyphenols in pomegranate peel with nitrite under simulated stomach conditions. //Food Sci. Nutr. 2019, Aug 21, 7(9), 31033109. doi: 10.1002/fsn3.1173.
81. Xu J., Cao K., Liu X., Zhao L., Feng Z., Liu J. Punicalagin Regulates Signaling Pathways in Inflammation-Associated Chronic Diseases. //Antioxidants (Basel). 2021, Dec 24, 11(1), 29. doi: 10.3390/antiox11010029.
82. Xu J., Zhao Y., Aisa H.A. Anti-inflammatory effect of pomegranate flower in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated RAW264.7 macrophages. //Pharm. Biol. 2017, Dec., 55(1), 2095-2101. doi: 10.1080/13880209.2017.1357737.
83. Xu X., Guo Y., Zhao J., He S., Wang Y., Lin Y., Wang N., Liu Q. Punicalagin, a PTP1B inhibitor, induces M2c phenotype polarization via up-regulation of HO-1 in murine macrophages. //Free Radic. Biol. Med. 2017, Sep., 110, 408-420. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.06.014.
84. Xu X., Yin P., Wan C., Chong X., Liu M., Cheng P., Chen J., Liu F., Xu J. Punicalagin inhibits inflammation in LPS-induced RAW264.7 macrophages via the suppression of TLR4-mediated MAPKs and NF-kB activation. //Inflammation. 2014, Jun., 37(3), 956-965. doi: 10.1007/s10753-014-9816-2.
85. Yang H., Li M., Qi X., Lv C., Deng J., Zhao G. Identification of seven water-soluble non-storage proteins from pomegranate (Punica granatum Linn.) seeds. //Food Sci. Technol. Int. 2012, Aug., 18(4), 329338. doi: 10.1177/1082013211428008.
86. Yang L., Fan C., Shu T., Wang S. Punicalin alleviates TNF-a-and IL-1ß-induced chondrocyte dysfunction and cartilage metabolism via mediating FOXO3 signaling axis. //J. Food Biochem. 2021, May 11, e13755. doi: 10.1111/jfbc.13755.
87. Zamora-Lopez K., Noriega L.G., Estanes-Hernandez A., Escalona-Nandez I., Tobon-Cornejo S., Tovar A.R., Barbero-Becerra V.,
Perez-Monter C. Punica granatum L.-derived omega-5 nanoemulsion improves hepatic steatosis in mice fed a high fat diet by increasing fatty acid utilization in hepatocytes. //Sci. Rep. 2020, Sep 17, 10(1), 15229. doi: 10.1038/s41598-020-71878-y.
88. Zhang Y., Shao J., Wang Z., Yang T., Liu S., Liu Y., Fan X., Ye W. Aqueous extract of pomegranate seed attenuates glucocorticoid-induced bone loss and hypercalciuria in mice: A comparative study with alendronate. //Int. J. Mol. Med. 2016, Aug., 38(2), 491-498. doi: 10.3892/ijmm.2016.2622.
