CC BY
347
ДИСКУССИЯ
Для корреспонденции
Коденцова Вера Митрофановна - доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией витаминов и минеральных веществ ФГБУ «НИИ питания» РАМН Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский проезд, д. 2/14 Телефон: (495) 698-53-30 E-mail: [email protected]
В.М. Коденцова
Градации уровней потребления витаминов: возможные риски при чрезмерном потреблении
Gradation in the level of vitamin consumption: possible risk of excessive consumption
V.M. Kodentsova
ФГБУ «НИИ питания» РАМН, Москва
Institute of Nutrition of Russian Academy of Sciences, Moscow
На основании данных литературы охарактеризовано соотношение между уровнями потребления некоторых витаминов и минеральных веществ [рекомендуемое суточное потребление < верхний допустимый уровень потребления в составе биологически активных добавок (БАД) к пище < верхний допустимый (приемлемый) уровень потребления (UL) < верхний безопасный уровень (предел) потребления < лечебные дозы]. Для витамина А и в-каротина регламентируемый в Российской Федерации верхний допустимый уровень потребления в составе БАД к пище совпадает с а рекомендуемый уровень суточного потребления соответствует максимальному уровню потребления за счет БАД к пище и/или витаминно-минеральных комплексов (ВМК). За исключением витамина А и в-каротина, регламентируемый в Российской Федерации верхний допустимый уровень потребления витаминов лежит в области безопасного потребления, т.е. существенно ниже верхнего безопасного уровня потребления. Для витамина А и в-каротина существует потенциальный риск избыточного потребления. По результатам метаанализа длительное потребление витаминов-антиоксидантов как изолированно, так и в сочетании с двумя другими или витамином С в высоких дозах [более 800 мкг ретиноловых эквивалентов (РЭ) витамина А, 9,6 мг в-каротина, 15 мг токофероловых эквивалентов (ТЭ) витамина Е] не только не оказывает ожидаемого превентивного действия, но и может быть небезопасным, приводя к непредсказуемым последствиям для здоровья, особенно у полноценно питающихся лиц, лиц из группы риска по развитию онкологических заболеваний (курильщики, лица, контактирующие с асбестом), в определенных условиях (атмосфера с высоким содержанием кислорода, гипероксия, кислородная терапия). Предполагаемые механизмы такого действия могут быть обусловлены проявлением прооксидантного действия при приеме в высоких дозах, смещением равновесия с другими важными природными антиоксидантами, их вытеснением (замещением), вмешательством в естественные защитные механизмы. Единственной популяционной группой, которая требует пристального внимания, являются спортсмены, применяющие в своем питании в чрезвычайно высоких дозах витамины-антиоксиданты А, С, Е как индивидуально, так и в комбинациях. Суммируя, следует отметить, что прием физио-
ДИСКУССИЯ
логических доз витаминов, близких к потребности организма человека, а также включение в рацион обогащенных пищевых продуктов не только не представляет никакой угрозы здоровью, но и принесет несомненную пользу, восполнив существующий недостаток витаминов в питании. Ключевые слова: витамины, антиоксиданты, дозы, уровень потребления, допустимый уровень потребления, безопасность
The ratio between the levels of consumption of certain vitamins and minerals [recommended daily allowance for labelling purposes < maximum supplement levels < tolerable upper intake level (UL) < safe level (limit) of consumption < therapeutic dose] has been characterized. Vitamin A and beta-carotene maximum supplement levels coincides with UL, and recommended daily allowance for these micronutrients coincides with the maximal level of consumption through dietary supplements and/or multivitamins. Except for vitamin A and beta-carotene recommended daily allowance for other vitamins adopted in Russia are considerably lower than the upper safe level of consumption. For vitamin A and beta-carotene there is a potential risk for excess consumption. According to the literature data (meta-analysis) prolonged intake of high doses of antioxidant vitamins (above the RDA) both alone and in combination with two other vitamins or vitamin C [>800 ^g (R.E.) of vitamin A, >9,6 mg of beta-carotene, >15 mg (T.E.) of vitamin E] do not possess preventive effects and may be harmful with unwanted consequences to health, especially in well-nourished populations, persons having risk of lung cancer (smokers, workers exposed to asbestos), in certain conditions (in the atmosphere with high oxygen content, hyperoxia, oxygen therapy). Proposed mechanisms of such action may be due to the manifestation of prooxidant action when taken in high doses, shifting balance with other important natural antioxidants, their displacement (substitution), interference with the natural defense mechanisms. Athletes are the population group that requires attention as used antioxidant vitamins A, C, E, both individually and in combination in extremely high doses. In summary, it should be noted that intake of physiological doses which are equivalent to the needs of the human organism, as well as diet inclusion of fortified foods not only pose no threat to health, but will bring undoubted benefits, filling the existing lack of vitamins in the ration.
Key words: vitamins, antioxidants, dose, recommended daily allowance, maximum supplement levels, tolerable upper intake level, safe level
Витамины - это компоненты пищи, они не относятся к лекарственным средствам. Витамины применяют как специфические средства для предупреждения и лечения гипо- и авитаминозов, вызванных дефицитом этих микронутриентов в питании. Вместе с тем в отношении витаминов существует определенная путаница, в первую очередь обусловленная использованием в питании разных доз витаминов, а также их применением в качестве неспецифических средств при лечении некоторых заболеваний. Чтобы разобраться в этом вопросе, целесообразно обратиться к схеме (рис. 1), позволяющей наглядно понять смысл дефиниций и доз, используемых в отношении витаминов. Согласно этой схеме, как недостаточное, так и избыточное потребление микронутриен-та может вызывать нежелательные последствия.
На основании научных данных по изучению физиологической потребности устанавливаются
42
норма физиологической потребности в том или ином витамине и рекомендуемая норма потребления (РНП). В разных источниках литературы и нормативной документации можно встретить различные определения. Все эти определения не противоречат, а как бы дополняют и уточняют друг друга. Норма физиологических потребностей -усредненная величина необходимого поступления пищевых и биологически активных веществ (витаминов), обеспечивающая оптимальную реализацию физиолого-биохимических процессов, закрепленных в генотипе человека.
Рекомендуемая норма потребления (норма физиологических потребностей) - величина суточного потребления витамина (M+2SD), достаточная для удовлетворения физиологических потребностей не менее чем 97,5% населения с учетом возраста, пола, физиологического состояния и физической активности. Совершенно очевидно,
В.М. Коденцова
что размер рекомендуемого потребления полностью покрывает потребность в витамине любого человека.
Недостаточная величина потребления - величина, ниже которой у большинства здоровых людей через определенный отрезок времени будут возникать симптомы недостаточности, выявляемые клинически, функционально или биохимическими методами.
Верхний допустимый уровень потребления -
наибольший уровень суточного потребления витаминов, который не представляет опасности развития неблагоприятных воздействий на показатели состояния здоровья практически у всех лиц из общей популяции.
Верхний предел безопасного потребления -величина потребления пищевых веществ, которая безопасна для большинства здоровых людей и выше которой у части людей через какое-либо время могут проявляться побочные явления и симптомы токсичности [38].
U-образная зависимость многих физиологических показателей от дозы принимаемого витамина (соответственно обратная ей куполообразная зависимость от уровня витамина в крови) характерна для всех витаминов. В литературе описаны многочисленные примеры. Так, не только пониженное, но и повышенное потребление витамина А (более 1500 мкг РЭ) может выступать фактором риска развития остеопороза. В ходе наблюдения в течение 13 лет подобная зависимость общей смертности от уровня основной транспортной формы витамина D - гидрокси-витамина D [25(OH)D] в сыворотке крови была выявлена у 1194 мужчин с исходным возрастом, превышающим 71 год [30]. Аналогичная куполообразная зависимость подвижности сперматозоидов от концентрации аскорбиновой кислоты описана для спермоплазмы мужчин [23].
Комиссия по диетическим продуктам, питанию и аллергии Комитета по продовольствию Европейского ведомства по безопасности пищевых продуктов (Committee on Food Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies of European Food Safety Authority) на основе тщательного изучения данных, касающихся витаминов и минеральных веществ, установила верхний допустимый уровень их потребления (Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals) [37].
В табл. 1 представлены эти величины в сравнении с нормами физиологической потребности, верхним допустимым уровнем потребления в составе БАД к пище и специализированных пищевых продуктах и лечебными дозами. Важно подчеркнуть при этом, что химическая структура микронутриента может иметь большое влияние на его биодоступность и должна учитываться при установлении UL [28, 38]. Впечатляющим примером
РНП
ВДУП ВПБП
Риск доза микронутриента в рационе Риск
недостаточного избыточного
потребления потребления
Рис. 1. Теоретическое представление неблагоприятного влияния на здоровье как недостаточного, так и избыточного потребления микронутриентов [38]
NOAEL - уровень, не вызывающий неблагоприятного влияния; LOAEL (верхний предел безопасного потребления - ВПБП) -наименьший уровень потребления, оказывающий неблагоприятный эффект; UL (tolerable upper Intake level) - приемлемый верхний уровень потребления или ВДУП - верхний допустимый уровень потребления; RLV (reference labelling values) -величина для расчета при маркировке пищевого продукта, РНП - рекомендуемая норма потребления или RDA (recommended daily allowance for labelling purposes) - рекомендуемая суточная норма потребления.
могут служить две формы ниацина - никотиновая кислота и никотинамид. Различия в их допустимом уровне потребления достигают 90-кратного размера.
Для витаминов группы В (В!, В2, В6, В12, никотинамид, биотин, пантотеновая кислота) безопасные дозы при длительном приеме превышают физиологические нормы потребления в 50-1500 раз. В то же время известно, что системы всасывания большинства этих витаминов в желудочно-кишечном тракте имеют ограниченную мощность, в связи с этим при превышении физиологической потребности их усвоение существенно снижается. Кроме того, в литературе отсутствуют данные, убедительно подтверждающие дополнительный полезный эффект при приеме водорастворимых витаминов в дозах, существенно превышающих физиологическую потребность.
В отечественной литературе по витаминологии наряду с вышеперечисленными величинами используются и другие градации уровней потребления витаминов, в частности физиологические (пищевые) и лечебные. Близкие к физиологической потребности или рекомендуемому суточному потреблению профилактические (физиологические) дозы предназначены для обеспечения (достижения) соответствия потребления витаминов физиологической потребности организма в этих микронутриентах. Именно такие дозы используют для предотвращения гиповитаминозов. Содержащиеся в обогащенных пищевых продуктах и ВМК количества витаминов относятся именно к физиологическим дозам.
43
ДИСКУССИЯ
Таблица 1. Градации уровней потребления некоторых витаминов и минеральных веществ для взрослых
Микронутриент Рекомендуемая норма потребления [9] или адекватный уровень потребления [2] ВДУП [2] UL [38, 20] Лечебные дозы [7]
Витамин А, мкг РЭ 900 3000 900 (3000 МЕ) (50 000-100 000 МЕ)
р-Каротин, мг 5 10 10 -
Витамин Э, мкг 10 (400 МЕ) 15 (600 МЕ) 50 (2000 МЕ) 3000-100 000 МЕ
Витамин Е, мг ТЭ 15 150 300 50-300
Витамин В6, мг 2 6 25 20-60
Фолиевая кислота, мг 0,4 0,6 0,8 5
Никотиновая кислота, мг - - 10 -
Никотинамид, мг 20 60 900 (12,5 мг/кг массы тела) 40-150
Кальций, мг 1000 2500 2500 -
Йод, мкг 150 300 600 -
Цинк, мг 12 25 25 -
Медь, мг 1 3 5 -
Селен, мкг 55-75 150 250 -
Молибден, мкг 70 600 600 -
Бор, мг 2 6 10 -
Фтор, мг 4 6 7 -
#
Лечебные или терапевтические дозы витаминов превышают потребность организма в 10-100 раз [7]. Витаминотерапия наряду с быстрой ликвидацией авитаминозов и гиповитаминозов оказывает положительный эффект при некоторых патологических процессах. Как следует из табл. 1, лечебные дозы превосходят верхний допустимый уровень потребления в составе БАД к пище и иь. Вследствие этого прием витаминов в лекарственных дозах может приводить к нежелательным побочным эффектам. Именно поэтому витамины в терапевтических дозах принимают только по назначению и под наблюдением врача.
Поступая в чрезмерно высоких концентрациях, микронутриенты начинают вести себя как ксенобиотики: наряду со специфическим транспортом посредством переносчиков в кишечнике начинает происходить пассивный транспорт, в результате их метаболизм осуществляется уже не только с помощью специфических ферментов, обладающих высоким сродством, но и ферментов с низким сродством к микронутриентам. Токсичность высоких доз микронутриентов имеет место при уровне потребления, который насыщает переносчики, осуществляющие гомеостатический контроль, и, следовательно, судьба и последствия поступления сверхвысоких доз микронутриентов начинают напоминать воздействие ксенобиотиков. Опосредованные специфическим связыванием с определенными белками (ферментами) физиологические процессы имеют большее значение для микроэлементов, а не для чужеродных соединений, и поэтому априори можно предположить, что вариабельность, связанная с токсичностью микро-нутриентов, может быть не ниже, чем вызванная ксенобиотиками [34].
Избыточное потребление витаминов-антиоксидантов
В последнее время все чаще не только от журналистов («черный» пиар [1]), но и медицинских работников можно услышать о вреде дополнительного приема синтетических витаминов. Не разобравшись в сути вопроса, они выхватывают из контекста отдельные фразы и даже их обрывки и преподносят в виде сенсации. Удивительно, что такое же мнение можно встретить и в научной литературе [18].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что при потреблении рационов с высоким содержанием р-каротина снижается частота онкологических заболеваний. Среди лиц со сниженным уровнем р-каротина в крови повышается заболеваемость раком. У курильщиков концентрация р-каротина обычно более низкая [36]. Примерами положительного действия р-каротина являются его антиоксидантные свойства, влияние на иммунную систему (увеличение активности естественных клеток-киллеров), улучшение функции легких. Доклинические токсикологические исследования на грызунах показали, что потребление этого соединения в высоких дозах до 100 мг/сут в течение всей жизни не оказывает мутагенного, канцерогенного действия, а также не влияет на репродуктивную функцию [10]. На основе этих данных было сделано предположение о том, что р-каротин в больших дозах безопасен и даже может быть полезен в предотвращении отдельных видов рака. Первые исследования действительно подтверждали это положение. Так, при приеме 20 тыс. женщин по 50 мг р-каротина через день в течение 2 лет не было обнаружено никакого
44
В.М. Коденцова
негативного влияния на здоровье по сравнению с группой женщин, получавших плацебо [25, 14]. Исследования, проведенные в провинции Китая, в которой обнаруживается высокая заболеваемость раком пищевода, продемонстрировали снижение смертности среди лиц, получавших в течение 4-5 лет по 5 мг р-каротина, 30 мг витамина Е и 50 мкг селена [12]. Однако дальнейшие исследования обнаружили, что не все так просто.
В то время как многие эпидемиологические исследования по фактическому питанию свидетельствуют, что повышенное потребление р-каротина в составе рациона ассоциируется со сниженным риском развития рака легких, интервенционные исследования с использованием высокой дозы р-каротина обнаружили, наоборот, повышенный риск рака легких у курильщиков и работников, подвергающихся воздействию асбеста. Плацебо-контролируемое исследование с участием около 30 000 мужчин - заядлых курильщиков в возрасте 50-69 лет показало, что изолированный прием в течение 5-8 лет по 50 мг витамина Е или 20 мг р-каротина, или сочетанный прием этих двух микронутриентов сопровождался достоверным увеличением заболеваемости раком легких на 16-18% и смертности на 8% по сравнению с показателями у лиц, получавших плацебо [36]. В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, в ходе которого подвергавшиеся воздействию асбеста курильщики и бывшие курильщики в течение 5 лет получали по 20 мг р-каротина в сочетании с 25 000 МЕ витамина А, было обнаружено увеличение случаев рака легкого на 28%, общей смертности на 17%, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 26% по сравнению с показателями в группе лиц, получавшей плацебо [32]. Исследование было остановлено. В литературе возникли дебаты, и только для токсикологов, руководствующихся принципом Парацельса «доза делает яд», это не показалось столь удивительным [36].
В определенной мере разъяснило ситуацию недавно появившееся исследование Бжилако-вич и соавт., в котором на основе метаанализа 53 рандомизированных исследований с низким риском систематических ошибок (241 883 участника в возрасте от 18 до 103 лет, из них 54,6% составили женщины) было установлено, что потребление витамина А в дозе, превышающей 800 мкг, р-каротина в дозе более 9,6 мг и витамина Е в дозе свыше 15 мг РЭ достоверно увеличивало смертность от всех причин [38]. При этом витамины принимали как изолированно, так и в сочетании с двумя другими или витамином С. С целью обеспечить некоторое научно обоснованное понимание этого кажущегося парадокса был проведен симпозиум общества
токсикологов [31]. Попытаемся разобраться в полученных результатах с привлечением доводов, приведенных в ходе дискуссий другими авторами.
Европейской ассоциацией производителей БАД к пище и пищевых добавок (The European Responsible Nutrition Alliance (ERNA) совместно с Институтом медицины США (US Institute of Medicine) разработана система оценки безопасности витаминов и микроэлементов [39]. В ее основе (см. рис. 1) лежат рекомендуемые величины суточного потребления (RDA), UL и уровень потребления, не приводящий к появлению побочных эффектов (NOAEL). Диапазоны между UL и NOAEL, а также NOAEL и LOAEL (минимальный уровень потребления, приводящий к побочным эффектам) могут быть охарактеризованы фактором неопределенности UF, значения которого требуют научного обоснования на основе анализа результатов потребления и применения витаминов.
Сравнение данных обзорной статьи [36] с величинами UL показывает, что используемые дозы витаминов в подавляющем большинстве исследований, обнаруживших отрицательное действие витаминов и p-каротина, были очень большие (табл. 2). Продолжительность приема составляла от 2 мес до 12 лет (медиана 2 года). В половине наблюдений, о чем свидетельствует медиана, дозы p-каротина и витамина Е существенно превышали РНП (RDA). Доза каротиноида в большинстве исследований превышала разрешенный в Российской Федерации уровень его потребления в составе БАД к пище, а в ряде случаев и UL, и даже NOAEL. Доза дополнительно принимаемого витамина Е в половине исследований превысила UL.
Как отмечает Бжилакович и соавт., рацион североамериканцев полностью обеспечивает рекомендуемое суточное потребление витаминов А, С и p-каротина, а дефицит витамина Е у них практически никогда не обнаруживается [21]. Ежедневное потребление 5 и более фруктов и/или овощей может обеспечить поступление 3-6 мг или даже 8 мг этого каротиноида. Анализ показывает, что p-каротин человек получает из его природных источников (2-5 мг/сут), БАД к пище, ВМК и обогащенных пищевых продуктов (1-2 мг/день). В зависимости от сезона года и рациона человек может получить от 3-7 мг до 10 мг в день. Разница между уровнями, которые могут приносить пользу для здоровья (до 10 мг/сут, в основном из природных источников) и дозами, которые могут вызывать нежелательные побочные эффекты (у курильщиков 20 мг/сут), очень мала [38]. Применение высоких доз p-каротина дало основание сделать вывод о том, что дополнительное потребление витами-нов-антиоксидантов в чрезмерно высоких дозах не оказывает превентивного действия и может
45
ДИСКУССИЯ
Таблица 2. Дозы витаминов, используемые для анализа взаимосвязи между уровнем потребления витаминов и общей смертностью
Витамин Рекомендуемый уровень потребления (для мужчин / для женщин) Верхний допустимый уровень потребления Используемые дозы
РНП, РФ ИРА, США РФ* иь [38, 34] США** диапазон медиана
Р-Каротин, мг 5 9,6/9,6 15 10 36 1,2-50 19,5
А, мкг 900 900/700 3000 3000 3000 400-60000 800
Е, мг ТЭ 15 15/15 100 300 1000 10-5000 350
Примечание. * - в составе БАД к пище и специализированных пищевых продуктах; ** - верхний предел безопасного потребления; ТЭ - токофероловый эквивалент.
#
быть небезопасным, приводя к непредсказуемым последствиям для здоровья, особенно у полноценно питающихся лиц [36]. Одновременно, по мнению Бжилакович и соавт. [38], полученные данные продемонстрировали, как образ жизни может увеличить влияние факторов риска рака при приеме больших доз р-каротина у лиц из группы риска по этому заболеванию.
В качестве возможных механизмов обнаруженного феномена приводятся следующие рассуждения. Окислительный стресс - это дисбаланс между действием прооксидантов и антиоксидантов. При оценке безопасности добавок антиоксидантного действия важно понимать, что процесс окислительного стресса приводит не только к неблагоприятным последствиям, так как генерация активных метаболитов кислорода является естественной и может быть полезным процессом (трансдукция сигнала посредством модуляции киназ или фосфа-таз и активация фактора транскрипции, пролиферации и апоптоза клеток). Существуют ситуации, когда прооксидантный эффект и окислительный стресс оказывают благотворное воздействие на организм, активируя иммунную систему.
Действие р-каротина зависит от концентрации кислорода и/или наличия в его микроокружении других окислителей, вследствие чего это соединение может проявлять то антиоксидантные, то прооксидантные свойства [13]. При давлении кислорода в атмосфере 150 мм рт.ст. антиокси-дантные свойства а-токоферола в 40-50 раз больше, чем у р-каротина. При давлении 15 торр (примерно соответствует уровню кислорода в живых тканях) эффективность р-каротина увеличивается на 40%, т.е. его антиоксидантная активность повышается. В 100% кислороде р-каротин из антиокислителя превращается в окислитель. Таким образом, прием р-каротина может быть противопоказан лицам в условиях высокого содержания кислорода в атмосфере, при гипероксии, кислородной терапии, реперфузионном повреждении и, по всей видимости, при воздействии других окислителей (курение) [13].
Данных рандомизированных исследований, подтверждающих, что потребление витамина Е в высоких дозах приносит пользу, снижая риск
отдельных заболеваний, нет, наоборот, многочисленные долгосрочные клинические испытания и результаты метаанализа свидетельствуют о том, что существует повышенный риск смертности при приеме его чрезмерно высокой дозы, особенно у лиц, обеспеченных этим витамином [27, 11]. Предполагаемые причины увеличения смертности при приеме высоких доз витамина Е также могут быть обусловлены проявлением его про-оксидантного действия, смещением равновесия с другими важными антиоксидантами, их вытеснением (замещением), вмешательством витамина Е в естественные защитные механизмы (апоптоз, повреждение эссенциальных липидов) и конкуренцией при абсорбции в желудочно-кишечном тракте с другими важными пищевыми веществами [36]. Следует также иметь в виду, что природные источники этого витамина содержат наряду с а-токоферолом у- и р-токоферолы. Имеются доказательства того, что прием очень высоких доз р-каротина и витамина Е может повысить выживание раковых клеток у пациентов, которые лечатся от рака [24], увеличить риск сердечнососудистых заболеваний у курящих женщин [32]. Вместе с тем прием низких доз витамина Е, особенно лицами с недостаточностью этого витамина, ассоциируется с более низкой смертностью [36].
Способность аскорбиновой кислоты выступать в качестве проокислителя также известна достаточно давно [19].
На основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что вклад образа жизни (курение) и экологических факторов (воздействие асбеста), наличие других окислителей и канцерогенов может усилить вероятность неблагоприятных исходов при использовании чрезмерных доз витаминов-антиоксидантов, особенно используемых в комбинациях.
Представленные в данном разделе данные касаются очень высоких доз витаминов и не имеют отношения к тем дозам, которые обычно содержатся в БАД к пище и ВМК, прошедших государственную регистрацию в Российской Федерации. Следует еще раз напомнить, что прием витаминов предназначен для восполнения их недостаточного потребления (поступления) с рационом.
46
В.М. Коденцова
Из сказанного совершенно очевидно, что принцип «кашу маслом не испортишь» не распространяется на витамины. Ведь не зря работают целые институты и международные организации, устанавливающие рекомендуемые нормы и безопасные уровни их потребления. Потребитель должен знать и понимать, что витамины безопасны в физиологических (профилактических) дозах. В 2008 г. в Центры токсикологии в США поступило более 69 000 телефонных звонков с жалобами, связанными с острой передозировкой витаминов или минеральных добавок. Обращения по поводу передозировки именно этих микронутриентов заняли 15-е место среди жалоб по поводу всех веществ у взрослых и 7-е место у детей [36]. К счастью, смертельных случаев, связанных с передозировкой витаминов и минеральных веществ, не зафиксировано.
Возможные риски превышения уровня безопасного приема витаминов
Для большинства витаминов риск превышения уровня безопасного применения может быть охарактеризован количественно на основании величин UL, RDA (см. рис. 1) и данных реального потребления в той или иной возрастной или гендерной группе. По рекомендации национальных комитетов (комиссий) RDA часто заменяется референтными величинами (RLV). Традиционно значения RDA или RLV определяют как количество витаминов, достаточное для предотвращения развития болезней дефицита у подавляющего большинства популяции.
При оценке безопасности микронутриентов принимают во внимание все источники их поступления с рационом [39]. К ним относятся пища, вода (для минеральных веществ), обогащенные пищевые продукты, БАД к пище и/или ВМК. Для расчетов показателей безопасности выбирают группу населения (обычно это взрослые мужчины) с наибольшим потреблением нутриентов (Mean Highest Intake from Food - МН1), так как именно эта популяционная группа имеет максимальный риск превышения UL (данные, относящиеся к 97,5% популяции). На основании этих параметров был вычислен популяционный индекс безопасности (PSI): PSI = (UL - (MHI + IW))/RLV, в котором
показатель IW отражает потребление нутриентов с питьевой водой.
С развитием системы мониторинга потребления витаминов индекс безопасности может подвергаться пересмотру, прежде всего в связи с превышением UL. Величины PSI для витаминов составили: никотинамид - 52,8; витамин Е - 23,2; витамин С - 22,0; витамин В6 - 21,9; витамин D - 8,1; молибден - 7,4; селен - 3,6; фосфор - 2,1; железо - 1,5; йод - 1,1; медь - 0,8; кальций - 0,6; цинк - 0,4; витамин А (ретинол) - 1,2. Приведенные характеристики отражают индекс безопасности самих микронутриентов, а не риски развития побочных эффектов. Чем ниже этот индекс (менее 1,5), тем выше вероятность превышения UL [39].
Исходя из величин индекса безопасности PSI, витамины были распределены на 3 категории в зависимости от степени риска превышения UL (табл. 3).
К категории I (А) были отнесены витамины группы В, для которых в связи крайне низкой токсичностью верхний допустимый уровень потребления не установлен.
Для некоторых микронутриентов (витамин А, железо, йод, медь, кальций, цинк) существует потенциальный риск избыточного потребления и необходима специальная стратегия для недопущения риска возникновения побочных эффектов и осложнений.
Предложенная категоризация витаминов в принципе совпадает с другими, предложенными для использования при обогащении пищевых продуктов. В частности во всех градациях витамин А отнесен к микронутриентам, для которых существует потенциальный риск избыточного потребления [16, 29, 33, 35].
На основе количественного расчета риска избыточного потребления микронутриентов, входящих в категорию С, Европейской ассоциацией производителей БАД к пище и пищевых добавок ERNA был рассчитан максимальный уровень [39] их потребления в составе БАД к пище/ВМК (Maximum Supplement Levels - MSL) (табл. 4).
Как следует из табл. 4, установленные в Российской Федерации уровни адекватного потребления микронутриентов в составе БАД к пище и специализированных пищевых продуктов согласуются и не превышают рассчитанные ERNA максимальные уровни. В то же время единого
Таблица 3. Категоризация витаминов по степени риска превышения верхнего допустимого уровня потребления [39]
Категория Риск избыточного потребления Витамины и минеральные вещества
I (А) Отсутствие риска для здоровья в диапазоне текущего потребления В1, В2, В12, К, биотин, пантотеновая кислота
II (B) Низкий риск превышения верхнего безопасного уровня потребления (иц С, Э, Е, В6, фолиевая кислота, никотинамид, фосфор, магний
III (С) Потенциальный риск избыточного потребления А, р-каротин, кальций, медь, йод, железо, марганец, цинк, фтор
47
# гшт иггл
ДИСКУССИЯ
Таблица 4. Максимальный уровень потребления (по данным учета потребления, полученным в Ирландии, Италии, Голландии и Великобритании) за счет БАД к пище и/или ВМК микронутриентов, для которых существует риск избыточного потребления (ERNA [39])
Микронутриент Максимальный уровень суточного потребления (MSL) за счет БАД и/или ВМК, рассчитанный ERNA [39] Адекватный уровень потребления в составе БАД к пище, реализуемых на территории РФ [2]
А, мкг 800-1000 900
Р-Каротин, мг 4-8 5
Кальций, мг 1000-1500 1000
Медь, мг 1-2 1
Фтор, мг 3-5 4
Йод, мкг 150-200 150
Железо, мг 14-20 10 для мужчин 18 для женщин
Марганец, мг 2 2
Цинк, мг 10-15 12
т.е. до верхнего безопасного уровня потребления (внешний многогранник) остается еще достаточно большое «свободное пространство» [22]. Это означает, что дополнительное потребление витаминов и минеральных веществ в составе прошедших государственную регистрацию ВМК безопасно при соблюдении рекомендаций по применяемой дозе и продолжительности приема. Верхний допустимый уровень потребления витамина А и р-каротина в составе БАД к пище совпадает с величиной и.. Но следует отметить, что реально большинство БАД к пище содержат более низкие их дозы.
На рис. 2 в виде звездчатой диаграммы представлено сравнение величин РНП, верхнего допустимого уровня потребления витаминов в составе БАД к пище и и..
В 1997 г. в Лиссабоне на рабочем совещании, посвященном безопасности БАД к пище, было принято, что доза действующего вещества нутри-цевтиков должна составлять не менее 50% от его рекомендуемого суточного потребления и превышать его не более чем в 3 раза. При этом исходили из того, что такие дозы позволяют ликвидировать существующий дефицит, повысить уровень потребления до оптимального, но не позволят проявиться токсичному действию.
Согласно МР 2.3.1.1915-04 «Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ» и «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного союза ЕврАзЭС, суточные дозы большинства витаминов в составе БАД к пище для взрослых могут составлять от 15 до 300% от РНП, т.е. превышать его в 3 раза, а витаминов С и Е - в 10 раз.
Суточная доза витаминов и минеральных веществ в составе БАД к пище для детей от 1,5 до 3 лет не должна превышать 50% от суточной
мнения в научной литературе не существует. По данным Федерального института оценки рисков Германии (Federal Institute for Risk Assessment), максимальный уровень потребления витаминов и минеральных веществ должен быть значительно ниже [15].
Как следует из рис. 2 и табл. 4, регламентируемый в Российской Федерации верхний допустимый уровень потребления микронутриентов в составе БАД к пище, за исключением витамина А и р-каро-тина, лежит в области безопасного потребления,
р-Каротин
-РНП -ВУ БАД ----111.
Рис. 2. Сравнение максимально разрешенного в Российской Федерации содержания витаминов в БАД к пище (ВУ БАД) и верхнего допустимого уровня потребления (и1_) витаминов
За 100% принята величина РНП (внутренний многоугольник), по осям указаны витамины.
В.М. Коденцова
Таблица 5. Дозы витаминов, используемые в питании спортсменов, в сопоставлении с верхним допустимым (приемлемым) уровнем потребления
Витамин РНП, 2008 Используемые дозы Пределы колебаний доз UL
С, мг 90 771±402 152-1500 -
Е, мг ТЭ 15 444±258 24-800 300
Р-Каротин, мг 5 29±14 4,8-50 10
физиологической потребности в указанных веществах, установленной национальным законодательством государств - членов Таможенного союза.
Суточная доза БАД к пище для детей старше 3 лет не должна превышать (в % от суточной физиологической потребности в указанных веществах, установленной национальным законодательством государств - членов Таможенного союза): для витаминов А, D, минеральных веществ (селен, медь, цинк, йод, железо) - 100%, для водорастворимых и остальных жирорастворимых витаминов - 200%.
На потребительской этикетке БАД к пище указаны рекомендации по применению, дозы, возрастные рекомендации, противопоказания. Как правило, если суточная доза витамина превышает РНП, хотя при этом и не превышает верхний допустимый уровень потребления в составе БАД к пище (а он ниже величины иц, то продолжительность приема ограничивается 1 месяцем, а иногда и 10-14 днями. Потребитель должен внимательно читать и выполнять рекомендации по использованию ВМК.
Учитывая широкую распространенность недостаточного потребления витаминов населением [6], следует признать, что угрозы от использования витаминов в составе ВМК и обогащенных пищевых продуктов являются не реальными, а мнимыми [8]. Единственной популяционной группой, которая требует пристального внимания, являются спортсмены, применяющие в своем питании (табл. 5) витамины-антиоксиданты А, С, Е как индивидуально, так и в комбинациях, причем в чрезвычайно высоких дозах [5].
В подавляющем большинстве дозы витаминов Е и р-каротина, используемые спортсменами, превышают UL.
Учитывая, что, по мнению ряда авторов [17, 37], для проявления антиоксидантного эффекта витаминов достаточно значительно более низких доз (100-200 мг витамина Е, 200-500 мг витамина С), используемые в питании спортсменов дозы витаминов должны быть не избыточными, а адекватными для поддержания витаминного статуса организма на оптимальном уровне. Вместе с тем необходимо отметить, что в наблюдениях на добровольцах было выяснено, что прием вита-
мина С в дозах, не достигающих рекомендуемой нормы, не может в течение 1 мес ликвидировать глубокий дефицит, а его прием в дозе более 200 мг (более 222% от РНП) также нецелесообразен, так как уже такая доза обеспечивает достижение его максимальной концентрации в плазме крови, а при дальнейшем увеличении его дозы избыток витамина выводится с мочой [26]. Не исключено, что использование чрезмерных доз витаминов в питании спортсменов может привести к нежелательным отдаленным последствиям.
Подводя итог приведенным данным литературы, следует подчеркнуть, что дозы витаминов, используемые для обогащения пищевых продуктов (15-50% от величины РНП в усредненной суточной порции или на 100 ккал) и содержащиеся в суточной дозе БАД к пище, находятся в области их безопасного потребления. Теоретический расчет величин максимально возможного поступления витаминов за счет обогащенных пищевых продуктов при условной полной замены обычных продуктов и блюд на их обогащенные аналоги с максимальным содержанием микронутриентов показал, что даже в этом случае их поступление остается в зоне безопасного потребления [3]. Ранее на основании результатов многолетней оценки эффективности ВМК с различными уровнями витаминов была разработана научно обоснованная схема их использования [4]. На первом этапе для достижения оптимальной обеспеченности организма рекомендуется кратковременный прием (в течение 3-4 нед) ВМК с высокой дозой (100-300% от РНП) витаминов. Затем целесообразно перейти на постоянный поддерживающий или восполняющий недостаток в рационе витаминов прием ВМК с содержанием витаминов, составляющим 15-50% от РНП, либо включение в рацион обогащенных витаминами пищевых продуктов. В настоящее время в соответствии с Приказом Минздрава России от 21.06.2013 № 395н «Об утверждении норм лечебного питания» нормы лечебного питания при соблюдении диет включают ВМК в дозе 50-100% от физиологической нормы потребления. В свете представленных данных рекомендуемый алгоритм приема ВМК представляется обоснованным не только с точки зрения эффективности, но и безопасности.
49
ДИСКУССИЯ
Литература
#
1. Докучаева Г. Синтетические витамины: добро или зло // Отраслевое питание. - 2007. - № 3. - С. 14-16.
2. Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного союза ЕврАзЭС.
3. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Расчет возможного поступления микронутриентов при включении пищевых продуктов, обогащенных микронутриентами, в рацион детей // Вопр. дет. диетологии. - 2007. - Т. 5, № 2. -С. 22-29.
4. Коденцова В.М., Вржесинская О.А. Научно обоснованные подходы к выбору и дозированию витаминно-минераль-ных комплексов // Традиционная медицина. - 2011. -№ 5. - С. 351-357.
5. Коденцова В.М., Вржесинская О.А, Никитюк Д.Б. Витамины в питании спортсменов // Вопр. питания. - 2009. - Т. 78, № 3. - С. 67-77.
6. Коденцова В.М., Вржесинская О.А., Спиричев В.Б. Изменение обеспеченности витаминами взрослого населения Российской Федерации за период 1987-2009 гг. (к 40-летию лаборатории витаминов и минеральных веществ НИИ питания РАМН) // Вопр. питания. - 2010. -Т. 79, № 3. - С. 68-72.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. - 11-е изд. - М.: Медицина, 1988. - Т. 2. - 560 с.
8. Мойсеенок А.Г., Морозкина Т.С., Мойсеенок Е.А., Янковская Л.В. Безопасность витаминов: возможные и мнимые угрозы // Пищевые ингредиенты. Сырье и добавки. -2013. - № 1. - С. 29-32.
9. Тутельян В.А. О нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации // Вопр. питания. -2009. - Т. 78, № 1. - С. 4-15.
10. Bendich A. The safety of beta-carotene // Nutr. Cancer. -1988. - Vol. 11. - P. 207-214.
11. Belch J., MacCuish A, Campbell I. et al. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease // BMJ. - 2008. - Vol. 337. -P. a1840.
12. Blot W.J, Li J.-Y., Taylor P.R. et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/ mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population // J. Natl Cancer Inst. -1993. - Vol. 85. - P. 1483-1491.
13. Burton G.W., Ingold K.U. Beta-carotene: an unusual type of lipid antioxidant // Science - 1984. - Vol. 224. -Р. 569-573.
14. Cook N.R., Albert C.M., Gaziano J.M. et al. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in women: results from the Women's Antioxidant Cardiovas-
cular study // Arch. Intern. Med. - 2007. - Vol. 167, N 15. -P. 1610-1618.
15. Domke A, Groflklaus R., Niemann B. et al. Use of Vitamins in Foods: Toxicological and nutritional-physiological aspects. BfR, Berlin. 222 p. http://www.bfr.bund.de/cm/350/use_of_ vitamins_in_foods.pdf
16. Flynn A., Moreiras O., Stehle P. et al. Vitamins and minerals: a model for safe addition to foods // Eur. J. Nutr. - 2003. -Vol. 42, N 2. - P. 118-130.
17. FreiB., Birlouez-Aragon I., Lykkesfeldt J. Authors' perspective: What is the optimum intake of vitamin C in humans? // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2012. - Vol. 52, N 9. - P. 815-829.
18. Guallar E., Stranges S., Mulrow C. et al. Enough is enough: stop wasting money on vitamin and mineral supplements // Ann. Intern. Med. - 2013. - Vol. 159, N 12. - P. 850-851.
19. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free Radicals in Biology and Medicine. 2nd ed. - New York: Oxford University Press, 1989.
20. Hathcock J.N. Safety of Vitamin and Mineral Supplements. Safe Levels Identified by Risk Assessment. 2004 http://www. chinabiofield.com/wp-content/uploads/2013/02/Safetyofvi-tamins.pdf
21. Herbert V. The value of antioxidant supplements vs their natural counterparts // J. Am. Diet. Assoc. - 1997. - Vol. 97. -P. 375-376.
22. Kloosterman J.V., Mccann M.T, Hoekstra J. et al. Vitamins and minerals: issues associated with too low and too high population intakes food // Nutr. Res. - 2012. - Vol. 56: 10.3402/fnr.v56i0.5728 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/pmc3321245/
23. Kodentsova V.M., Vrzhesinskaya O.A., Spirichev V.B. Male fertility: a possible role of vitamins // yKp. 6moxmm. wypH. -1994. - T. 66, № 5. - C. 17-22.
24. Kristal A.R., Lippman S.M. Nutritional prevention of cancer: new directions for an increasingly complex challenge // J. Natl Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101. - P. 363-365.
25. Lee I., Cook N., Manson J. et al. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Women's Health Study // J. Natl Cancer Inst. - 1999. -Vol. 91. - P. 2102-2106.
26. Levine M., Wang Y., Padayatty S.J. et al. A new recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. -P. 9842-9846.
27. Lonn E., Bosch J., Yusuf S. et al. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial // JAMA. - 2005. - Vol. 293. -P. 1338-1347.
28. Mazo V.K., Gmoshinski I.V., Zorin S.N. New food sources of essential trace elements produced by biotechnology facilities // Biotechnol. J. - 2007. - Vol. 2, N 10. - P. 13381347.
29. Meltzer H.M, Aro A, Andersen N.L. et al. Risk analysis applied to food fortification // Public Health Nutr. - 2003. - Vol. 6, N 3. - P. 281-291.
50
В.М. Коflенцова
30. Michanlsson K., Baron J.A., Shellman G. etal. Plasma vitamin 35. D and mortality in older men: a community-based prospective cohort study // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 92,
N 4. - P. 841-848. 36.
31. Omaye S.T., Krinsky N.I., Kagan V.E. et al. Beta-carotene: friend or foe? // Fundam. Appl. Toxicol. - 1997. - Vol. 40. -
P. 163-174. 37.
32. Omenn G.S., Goodman G.E., Thornquist M.D. et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer
and cardiovascular disease // N. Engl. J. Med. - 1996. - 38. Vol. 334. - P. 1150-1155.
33. Penniston K.L., Tanumihardjo S.A. Vitamin A in dietary supplements and fortified foods: too much of a good thing? // J. Am. Diet. Assoc. - 2003. - Vol. 103, N 9. -
P. 1185-1187. 39.
34. Renwick G. Toxicology of Micronutrients: Adverse Effects and Uncertainty // J. Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 493S-501S.
Serra-Majem L., Ortega R., Aranceta J. et al. Fortified foods. Criteria for vitamin supplementation in Spain // Public Health Nutr. - 2001. - Vol. 4, N 6A. - P. 1331-1334. Soni M.G., Thurmond T.S., Miller E. et al. Safety of vitamins and minerals: controversies and perspective // Toxicol. Sci. - 2010. - Vol. 118, N 2. - P. 348-355. Takanami Y., Iwane H., Kawai Y. et al. Vitamin E supplementation and endurance exercise: are there benefits? // Sports Med. - 2000. - Vol. 29, N 2. - P. 73-83. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals // Committee on Food Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies of European Food Safety Authority. -February 2006. http://www.efsa.europa.eu/en/ndatopics/ docs/ndatolerableuil.pdf. ISBN: 92-9199-014-0 Vitamin and mineral supplements: a risk management model // ERNA. - 2004. - 25 p. http://www.erna.org/sites/ 0009/uploads/content/publications/vitamin-and-mineral-supplements.pdf
51
