CC BY
71
Clinical & Experimental Allergy. - 2013. - Vol. 43. - P.1160-1170.
31. Almqvist C., Cnattingius S., Lichtenstein P. The Impact of Birth Mode of Delivery on Childhood Asthma and Allergic Diseases-a Sibling Study // Clin Exp Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P.1369-1376.
32. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary // Eur. Respir. J. - 2008. - Vol. 31. - P.143-178.
33. Bacharier L.B., Philips B.R., Bloomberg G.R., et al. Severe intermittent wheezing in preschool children: a distinct phenotype // J. Allergy Clin. Immunol. - 2007. - Vol. 119. - P. 604-610.
34. Brunekreef B., Von Mutius E., Wong G. Exposure to cats and dogs, and symptoms of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema // Epidemiology. - 2012. Vol. 23. - P.742.
35. Burke Н., Leonardi-Bee J. Prenatal and Passive Smoke Exposure and Incidence of Asthma and Wheeze: Systematic Review and Meta-analysis // Pediatrics journal. - 2012. - Vol. 129. №4. - P.2011-2012.
36. Garcia-Marcos L., Castro-Rodriguez J.A., Suarez-Varela M.M., et al. A different pattern of risk factors for atopic and non-atopic wheezing in 9-12 year old children // Pediatr. AllegyImmunol. - 2005. - Vol. 16. - P.471-477.
37. Gauderman W.J., Avol B., Lurmann F., et al. Childhood asthma and exposure to traffic and nitrogen dioxide // Epidemiology. - 2005. - Vol. 16. №6. - P.737-743.
38. Gent J.F, Kezik J.M., Hill M.E., et al. Household molds and dust allergens: exposure, sensitivity and the incidence of asthma //
Environmental research. - 2012. - Vol. 118. - P.86-93.
39. Kim B.J., Seo J.H., Jung Y.H. Air Pollution Interacts With Past Episodes of Bronchiolitis in the Development of Asthma // Allergy. - 2013. - Vol. 68. №4. - P.517-523.
40. Lowe A.J., Olsson D., Braback L., et al. Pollen exposure in pregnancy and infancy and risk of asthma hospitalization
- a register based cohort study // Allergy, Asthma & Clinical Immunology. - 2012. - Vol. 8. - P.1-7.
41. Neuman A., Hohmann C., Orsini N., et al. Maternal Smoking in Pregnancy and Asthma in Preschool Children: a Pooled Analysis of 8 Birth Cohorts // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - Vol. 186. №10. - P.1037-1043.
42. Newson R.B., Shaheen S.O., Chinn S., et al. Paracetamol sales and atopic disease in children and adults: an ecological analysis // Eur. Respir. J. - 2000- Vol. 16. - P.817-823.
43. Mortensen L.J., Kreiner-Moller E., Hakonarson H., et al. The PCDH1-gene and asthma in early childhood // European Respiratory Journal. - 2014. - Vol. 43. №3. - P.792-800.
44. Padoan R., Bassoti A., Seia M., et al. Negative sweat test in hypertrypsinaemic infants with cystic fibrosis carrying rare CFTR mutations // Eur. J. of Pediatr. - 2002. - Vol. 161. - P.212-215.
45. Permaul P., Hoffman E., Fu C. Allergens in Urban Schools and Homes of Children With Asthma // Pediatr Allergy Immunol.
- 2012. - Vol. 23. - P.543-549.
46. Yavuz S.T., Hacimidioglu B., Arslan M. P46 - Neck circumference may be related with severe asthma in children // Clin. Transl. Allergy. - 2014. - Vol. 4. №1. - P.101.
Информация об авторах:
Ильенкова Наталья Анатольевна - заведующий кафедрой детских болезней с курсом последипломного образования,
д.м.н., профессор, 660022, г.Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1,тел. (391) 2640961, e-mail: ilenк[email protected]; Черепанова Ирина Викторовна - аспирант кафедры, e-mail: [email protected]; Мазур Юлия Евгеньевна - аспирант
кафедры, e-mail: [email protected]
Information About the Authors:
Ilyenkovа Natalia A. - The Head of the Department of children's diseases with a course of postgraduate education, MD, PhD, DSc, Professor, Russia, 660022, Krasnoyarsk, Partizan Zheleznyak Str., 1, phone (391) 2640961, e-mail: ilenк[email protected]; Cherepanova Irina Victorovna - postgraduate student of the Department of children's diseases, e-mail: [email protected]; Mazur Julia Evgenevna - postgraduate student of the Department of children's diseases, e-mail: [email protected]
оригинальные исследования
© КАРАСЕВ В.Е., ДОЛГИХ В.Т., РЕЗНИКОВ A.C., ЛЕОНОВ О.В. - 2015 УДК: 616
гормонотерапия как профилактика рецидивов фиброаденом после вакуумной аспирации
Владимир Евгеньевич Карасев1,2, Владимир Терентьевич Долгих1, Александр Семенович Резников2, Олег Владимирович Леонов2 ('Омский государственный медицинский университет, ректор - д.м.н., проф. А.И. Новиков, кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, зав. - д.м.н., проф. В.Т. Долгих; 2Клинический онкологический диспансер, гл. врач - к.м.н. Д.М. Вьюшков)
Резюме. Обследовано и пролечено 101 женщина в возрасте от 18 до 35 лет с фиброаденомами молочных желез. В сравнительном аспекте проанализирована эффективность оперативного лечения пациенток методом секторальной резекции молочной железы и методом вакуумного аспирационного удаления новообразований аппаратом Еп-сог, а также влияние последующей заместительной гормонотерапии на уровень концентрации онкомаркеров, гормональный фон и вероятность повторного развития патологии. Отмечено, что при использовании аппарата Еп-сог удается, помимо тотального удаления доброкачественной опухоли, добиться высокого косметического эффекта и минимизировать ранние и поздние послеоперационные осложнения. Выявлена значимость включения монофазных низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов в комплексную схему терапии фиброаденом молочной железы. Установлена исключительная роль дисгормональных явлений в исходном развитии, про-грессировании и появлении повторных фиброаденом молочной железы после фиброаденомэктомии.
Ключевые слова: фиброаденомы молочной железы, рецидивы, вакуумная аспирация опухоли; комбинированные оральные контрацептивы.
hormonotherapy as prevenyion of fibroadenomas relapses AFTER vacuum ASpiRATION
V.E. Karasjov1,2, V.T. Dolgikh1, A.S. Reznikov2, O.V. Leonov2 ('Omsk State Medical University; 2Clinical Oncological Centre, Russia)
Summary. 101 women at the age of 18±35 with fibroadenoma of breast were examined and treated. The effectiveness of the two methods of surgical treatment of the patients (sectoral resection of the mammary gland and the method of vacuum aspiration removal of the neoplasms with En-cor apparatus) was analyzed and the results of the above-mentioned methods were compared. The influence of the subsequent replacement hormonotherapy on the level of the concentration of tumor markers, hormonal background and the likelihood of recurrence of pathology were considered as well. It is observed that when the En-cor apparatus is used not only the total removal of the benign tumor is secured, but a high cosmetic effect is achieved and both the early and the late postoperative complications are minimized. Significance of the inclusion of low-dose monophasic combined oral contraceptives in the complex scheme of the fibroadenoma of breast therapy is revealed. The exclusive role of dishormonal phenomena in the incipient development, progression and re-emergence of the fibroadenoma of breast after adenomammectomy is established.
Key words: fibroadenoma of breast, relapses, vacuum aspiration of a tumor, combined oral contraceptives.
Фиброаденома молочной железы - заболевание, которое возникает в среднем у каждой десятой женщины в течение жизни. Во Франции около десяти тысяч фиброаденом молочной железы обнаруживают каждый год. В США ежегодно выполняется ок. 800 тыс. биопсий, которые проводятся у женщин с подозрением на фиброаденому [3,12,13]. Нарушения гормонального фона женщины, в частности, избыточный уровень эстрогенов, пролактина и дефицит прогестерона, играют главную роль в патогенезе фиброаденомы молочной железы. К числу многочисленных факторов, которые первоначально провоцируют возникновение данной патологии, специалисты также относят заболевания яичников, щитовидной железы, надпочечников и гипофиза; сахарный диабет, заболевания печени, ожирение, а также гинекологические болезни и нарушения менструального цикла [8,9].
Тактика комплексного лечения больных фиброаденомами молочной железы определяется двумя ключевыми факторами. Во-первых, максимально вероятным отсутствием клинически значимого эффекта от консервативной терапии и, во-вторых, относительно редкой частотой озлокачествления опухоли. Следует заметить, что в практической медицине, несмотря на множество исследований об эффективности консервативной монотерапии, большинство пациенток с фиброаденомами молочных желез лечатся хирургическим удалением новообразования [2,4]. Однако чем более массивному оперативному вмешательству подвергся человек, тем большим стрессом это сопровождается [5,11]. В исследовании с участием исключительно женщин (коим является, проведенное нами, исследование), помимо непосредственного физического фактора, необходимо учитывать и психотравмирующее влияние рубцовой ткани на столь эстетически значимом для женщин органе как молочная железа. Естественно, наличие более обезображивающего рубца после секторальной резекции в сравнении с рубцом после аспирационной фи-броаденомэктомии приводило к более значимым психическим изменениям [10].
Цель исследования - оценить эффективность вакуумной аспирации фиброаденом молочной железы и монофазных комбинированных оральных контрацептивов для профилактики рецидивов.
Материалы и методы
Обследовано и пролечено 101 женщина с доброкачественными новообразованиями (фиброаденомами) молочных желез в многопрофильном центре современной медицины «Евромед» г. Омска с 2009 по 2013 гг. Объемные образования, послужившие поводом для обращения за медицинской помощью, у всех пациенток были выявлены впервые.
Критерии включения: женщины в возрасте от 18 до 35 лет с новообразованиями молочных желез (гипер-
плазия молочных желез, дисплазия II и III степени), подтвержденными цитологически и гистологически, максимальный размер опухоли не более 20 мм; отсутствие на всем протяжении исследования факторов, существенно влиявших на гормональный фон; отсутствие у обследуемых клинических, лабораторных и инструментальных признаков острых заболеваний, обострения или декомпенсации хронических воспалительных заболеваний дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной и других систем на момент обследования и за две недели до его начала, а также добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии исключения: женщины в возрасте старше 35 и моложе 18 лет; женщины с некомпенсированной сопутствующей терапевтической, гинекологической и/ или хирургической патологией со стороны почек, печени, сердца, желудочно-кишечного тракта, легких и других органов и систем, патологией системы гемостаза; отказ от участия в исследовании, в том числе нарушение лечебно-охранительного режима в послеоперационном периоде; отсутствие визуализации объемного образования при ультразвуковом исследовании; наличие локальных скоплений микрокальцификатов, видимых при ультразвуковом и/или иных методах исследования; злокачественный характер новообразований молочной железы, возможность ранней малигнизации; наличие гнойного воспаления в молочной железе, беременность, роды и лактация, прекратившаяся менее чем за один год до включения женщины в проводимое исследование.
Применение метода рандомизации (в данном исследовании использовалась простая рандомизация с использованием таблицы случайных цифр) позволило обеспечить равномерное распределение больных по группам. В основную группу (I) вошло 48 женщин (в возрасте 26,5±3,8 лет) с доброкачественными образованиями молочных желез, операции которым были выполнены методом вакуумного удаления этих новообразований аппаратом En-cor (производство США) под ультразвуковым контролем. Тактика ведения оперативного вмешательства у женщин, включенных в исследование, соответствовала стандартам, принятым в Российской Федерации [3,7]. Учитывая дизайн исследования, в послеоперационном периоде 26 женщинам данной группы назначали монофазные комбинированные оральные контрацептивы с действующим веществом этинилэстрадиол в дозе 20 мкг на протяжении 6 месяцев (подгруппа I2), начиная с первого дня следующего после операции м2 енструального цикла, а 22 женщинам
Таблица 1
Распределение пациенток на подгруппы в зависимости от приёма монофазных комбинированных оральных контрацептивов
Прием КОК Группа I (n=48) Группа II (n=37)
Не принимали КОК Подгруппа I, (n=22) Подгруппа II, (n=19)
Принимали КОК Подгруппа I2 (n=26) Подгруппа II2 (n=18)
гормонотерапию не проводили (подгруппа (табл. 1).
В группу сравнения (II) было включено 37 женщин (в возрасте 26,2±3,8 лет) с доброкачественными опухолями молочной железы, операции у которых были выполнены по стандартной методике - секторальной резекции молочной железы [3,7]. Аналогично основной группе, в группе сравнения в раннем послеоперационном периоде, начиная с первого дня нового (следующего после операции) менструального цикла, 18 женщин принимали идентичные монофазные комплексные оральные контрацептивы с действующим веществом этинилэстрадиол в дозе 20 мкг, также на протяжении 6 месяцев, а 19 женщин гормонотерапию не получали. Выбор группы препарата, длительности приема и дозы действующего вещества был обусловлен максимальным протективным эффектом в отношении развития большинства форм доброкачественных новообразований молочных желез [6]. Таким образом, группы I и II в зависимости от наличия или отсутствия приема комбинированных оральных контрацептивов были разделены каждая на две подгруппы.
Длительность наблюдения за пациентками составляла в среднем 2,5 года. В качестве двух контрольных точек были выбраны день обращения и 6-й месяц после проведенной операции по удалению фиброаденомы. С интервалом в 1 год после первичного обращения всем пациенткам без исключения проводился осмотр, пальпация молочной железы, а также ультразвуковое исследование с целью определения наличия/отсутствия рецидива и/или вновь появившихся фиброаденом. В силу временной длительности проведенного исследования максимальный период наблюдения составил 3,2 года, а минимальный - 2,1 года.
Согласно принятым стандартам - рецидивом считается появление новообразования в том же месте или в зоне ранее выполненного оперативного вмешательства. Вновь возникшие фиброаденомы - это новообразования, появившиеся в молочной железе, за исключением области ранее проведенной операции по поводу той же очаговой патологии [3,7]. В связи с тем, что в ходе проведенного наблюдения были выявлены случаи развития новых фиброаденом после оперативного вмешательства, а также для достоверности исследования и однородности сформированных групп нами были вынесено 16 пациенток за пределы групп I-III.
Больше всего - 7 случаев вновь возникших фиброаденом молочной железы наблюдалось у пациенток, которым после секторальной резекции не проводилась гормональная терапия. В когорте пациенток, которым после секторальной резекции молочной железы по поводу фиброаденомы проводилась терапия комбинированными оральными контрацептивами, у 4 было отмечено развитие доброкачественных новообразований. В первой и второй подгруппах основной группы в трех и двух случаях соответственно были выявлены вновь появившиеся фиброаденомы.
Контрольная группа (III группа) была представлена 22 практически здоровыми женщинами в возрасте от 18 до 35 лет без какой-либо патологии молочных желез и декомпенсированного течения имеющегося хронического заболевания. В группе контроля однократно, как правило, в один день, на базе отделений маммологии и лабораторной диагностики многопрофильного центра современной медицины «Евромед» выполняли лабораторные, физикальные и ультразвуковые исследования молочных желез. В исследование включались и сравнивались те же показатели, что и у пациентов основной группы и группы сравнения.
Ультразвуковое исследование до операции и с интервалом в полгода в послеоперационном периоде выполняли всем женщинам на аппаратах Voluson E8 (General Electric Medical Systems, США), PRO FOCUS BK (Швеция), HITACHI ASCENDENS (HITACHI, Япония) линейными датчиками частотой 5-12 МГц. Ультразвуковое исследование молочных желез в ран-
нем послеоперационном периоде проводили только тем пациенткам, у которых после перенесенной операции наблюдались признаки гематомы. Оценивали наличие ограниченного скопления жидкости в зоне операции, его размеры и динамику. Если гематома была достаточно выраженной, проводили аспирацию геморрагического содержимого.
Для диагностики, оценки эффективности лечения и динамического наблюдения пациенток с доброкачественными новообразованиями молочных желез использовали клинические, лабораторные, молекулярно-генетические и инструментальные методы исследования. С целью исключения влияния генетических факторов на возникновение, развитие и исход новообразований молочных желез у всех женщин с помощью полимеразной цепной реакции определяли наличие генов BRCA 1 и BRCA 2 (breast cancer). Согласно полученным результатам, ни у одной женщины, принимавшей участие в исследовании, подобных генов выявлено не было.
Содержание в сыворотке крови гипофизарных (пролактин, фолликулостимулирующий и лютеинизи-рующий) и половых гормонов (прогестерон, эстрадиол, 17-гидроксипрогестерон, общий тестостерон, андро-стендион) проводили с помощью стандартных наборов реактивов иммунохимическим методом (анализатор Cobase 601, Roche Diagnostics, Франция) на 5-12-й день менструального цикла, учитывая циркадные ритмы гормональной секреции. На иммунохимическом анализаторе определяли в крови концентрацию онкомар-кёров: углеродный антиген 15-3 (CA 15-3) и раковый эмбриональный антиген (РЭА).
Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica-6. Нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду оценивали с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм (а). Для определения формы распределения показателей использовали метод построения гистограмм и частотного анализа. Данные, не подчинявшиеся закону нормального (гауссовского) распределения, представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25 и 75 перцентили). При сравнении количественных признаков двух совокупностей не связанных выборок, подчиняющихся закону нормального распределения, использовали t-критерий Стьюдента. Критерий Манна-Уитни применяли, если сравниваемые совокупности несвязанных выборок не подчинялись закону нормального распределения. Критерий Вилкоксона использовался при сравнении двух связанных выборок. При сравнении качественных признаков применялся х2. Критический уровень значимости статистических гипотез в данном исследовании принимался равным 0,05, так как при этом вероятность различия составляла более 95%.
Клинические и инструментальные исследования выполняли в соответствии с этическими стандартами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. От всех больных было получено информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты и обсуждение
Частота вновь возникших фиброаденом молочной железы представлена на рисунке 1. Видно, что наибольшее количество случаев вновь возникших фиброаденом молочной железы наблюдалось у пациенток, которым после секторальной резекции не проводилась гормональная терапия. Реже всего (2 случая) развитие новых фиброаденом наблюдалось у пациенток, которым после удаления фиброаденомы вакуумаспирационным методом была проведена гормонотерапия. Наименьшее различие по частоте развития новых фиброаденом на-
Рис. 1. Частота развития новых фиброаденом молочной железы в исследуемых группах.
блюдалось между первой подгруппой группы I и второй подгруппой группы II. Необходимо обратить особое внимание на тот факт, что между всеми подгруппами наблюдались значимые различия по приведенным показателям.
Таким образом, анализ частоты развития новых фиброаденом у пролеченных женщин позволяет заключить следующее: проведение фиброаденомэктомии с помощью вакуумной экстракции, а также послеоперационная гормональная терапия благоприятным образом сказываются на частоте развития в отдаленном периоде времени новых фиброаденом молочной железы, уменьшая вероятность их
возникно- Уровень мужских половых гормонов в крови исследуемых женщин через полгода
вения более после фиброаденомэктомии (Ме, LQ;HQ)
углеводного антигенов в подгруппе 111 был в 1,92 и в 2,81 раза соответственно выше, чем в подгруппе 11. Сравнение концентрации он-комаркеров между подгруппами 12 и II не выявило значимых различий, одн2ако б2ыла отмечена тенденция увеличения показателей во второй подгруппе в среднем на 15-20%.
Необходимо отметить, что вне зависимости от наличия или отсутствия новых фиброаденом молочной железы минимальный уровень онкомаркеров наблюдался в группах, в которых в послеоперационном периоде назначали гормональную терапию. Этот факт, подтверждает укрепившееся мнение [2] о протективном эффекте неконтрацептивного приема комбинированных оральных контрацептивов в разрезе профилактики и лечения патологии молочных желез.
Изменение фона мужских половых гормонов в крови женщин после проведения фиброаденомэктомии с развитием и без развития новых фиброаденом молочной железы не носило столь однонаправленного характера, как при анализе изменений концентрации онкомарке-ров (табл. 3). Так у женщин, которым после вакуумной экстракции новообразования молочных желез гормонотерапию не проводили, развитие новых фиброаденом происходило на фоне более низкой концентрации свободного тестостерона и андростендиона (на 8,11%
Таблица 3
Показатель Без развития новых фиброаденом Развитие новых фиброаденом после операции
Группа I Группа II Группа I Группа II
Подгруппа I, (п=22) Подгруппа 12 (п=26) Подгруппа II, (п=,9) Подгруппа II, (п=,8) Подгруппа I, (п=3) Подгруппа I. (п=2) Подгруппа II, (п=7) Подгруппа Щ (п=4)
Свободный тестостерон, пмоль/л 9,37 (6,42; ,,,48) 8,27 (6,28; 9,40) 7,78 (6,33; 8,93) 5,65" (4,56; 6,,6) 8,6, (6,,8; 8,62) 7,42 (6,,3; 8,,2) 9,87*" (9,,2; ,,,0,) 7,59* (6,4,; 7,96)
Андростендион, нмоль/л 9,76 (6,53; ,0,55) 8,32 (5,6,; 9,7,) 8,34 (5,94; 8,86) 8,94 (8,32; 9,34) 9,3, (8,57; 9,74) 7,,5 (6,02; 8,25) 8,34 (6,7,; 9,75) 8,96" (8,28; 9,53)
Тестостерон общий, нмоль/л ,,20 (0,89; ,,36) ,,3, (,,0; ,,39) 0,75 (0,33; ,,22) 0,94 (0,75; ,,22) ,,2, (,,,9; ,,32) ,,35 (,,,2; ,,46) ,,27 (1,11; ,,54) 0,85 (0,56; ,,,2)
чем в 2 раза.
В связи с тем, что исходные данные у всех 16 женщин, характеризующие оперативное вмеша-
Примечание: * - р<0,05 между показателями соответствующих подгрупп при сравнении групп без и с развитием новых тельство, фиброаденом; " - р<0,05 между показателями соответствующих подгрупп при сравнении групп I и II.
уровень он-
комаркеров
и гормональный фон, не имели значимых отличий от данных в группах I и II, нами были проанализированы и приведены в данном разделе только показатели в по-
и 4,61% соответственно) и идентичном уровне общего тестостерона при сравнении с аналогичной по терапии подгруппой, в которой повторного развития фиброаденом не наблюдалось. Схожая картина наблюдалась и
Таблица 2 ^ сравне-
Уровень онкомаркеров в крови исследуемых женщин через полгода нии резуль
после фиброаденомэктомии (Ме, LQ;HQ)
татов женщин, которым после вакуумной экстракции фиброаденомы назначалась гормональ-
Примечание: * - р<0,05 между показателями соответствующих подгрупп при сравнении групп без и с развитием новых Ёая терапия. фиброаденом; " - р<0,05 между показателями соответствующих подгрупп при сравнении групп I и II. Также как и
в подгруп-
Показатель Без развития новых фиброаденом Развитие новых фиброаденом после операции
Группа I Группа II Группа I Группа II
Подгруппа I, (п=22) Подгруппа !7 (п=26) Подгруппа II, (п=,9) Подгруппа И7 (п=,8) Подгруппа I, (п=3) Подгруппа I, (п=2) Подгруппа II, (п=7) Подгруппа "7 (п=4)
РЭА, нг/мл ,,03 (0,69; ,,20) 0,99 (0,79; ,,2,) ,,98" (,,5,; 2,45) (0,89; ,,52) ,,47* (,,2,; 5,Л) ,,3,* (,,2,; ,,42) 2,9,* (2Л2; 5,68) 2,37* (,,92; 4,63)
СА ,5-3, Е/мл 8,48 (6,77; Л) 7,90 (6,5; Л,^) 23,85" (,9,44; 34,62) 9Л2 (7,94; 9,84) 40,5,* (34,93; 45,43) 40,62* (33Л5; 46,2,) 40Л9* (32,25; 44,67) 33,40* (29,24; 37,67)
слеоперационном периоде. При анализе уровня онко-маркеров (табл. 2) было выявлено значимое увеличение концентрации раково-эмбрионального антигена и углеводного антигена 15-3 в крови женщин, у которых наблюдалось развитие новых фиброаденом. При этом, если увеличение уровня раково-эмбрионального антигена в среднем составляло 50%, то концентрация углеводного антигена 15-3 возрастала минимум в 2 раза.
При сравнении показателей групп I и II было выявлено статистически значимое различие между подгруппами, не принимавшими комбинированные оральные контрацептивы. Так уровень раковоэмбрионального и
пе в подгруппе ^ было выявлено развитие новых фиброаденом молочной железы на фоне более низкого уровня (в сравнении с подгруппой без повторного развития фиброаденом) свободного тестостерона и андростендиона (на 10,28% и 14,06% соответственно) и практически идентичном уровне общего тестостерона (разница между показателями составляла 3,05%). Вместе с тем, нельзя не отметить тот факт, что при приеме комбинированных оральных контрацептивов для развития новых фиброаденом молочной железы потребовалось более значительное снижение уровня мужских половых гормонов,
нежели в случае отсутствия гормонотерапии.
Противоположная закономерность наблюдалась у пациенток, фиброаденомэктомию которым проводили секторальным методом. Так у женщин подгруппы 111 развитие новых фиброаденом молочной железы, в от-1 личие от группы I, наблюдалось на фоне увеличения концентрации свободного (р<0,05) и общего тестостерона (рост составил соответственно 26,86% и 69,33% по отношению к уровню гормонов у женщин без повторного развития фиброаденом) и неизменной концентрации андростендиона.
В подгруппе 112 развитие новых фиброаденом молочной железы проис2ходило на фоне статистически значимого роста концентрации свободного тестостерона на 34,3%, неизмененного уровня андростендиона и снижения на 9,57% концентрации общего тестостерона (при сравнении с когортой женщин аналогичной группы, но без повторного развития фиброаденом молочной железы).
фактором, способствующим появлению новых новообразований молочной железы после фиброаденомэкто-мии [1]. Не столь значительные изменения протектив-ных для молочной железы гормонов (прежде всего, прогестерона) на фоне выраженной гиперпролактинемии и роста концентрации эстрадиола, уже не приводили к существенным изменениям в соотношении эстрадиол/ прогестерон (рис. 2), что, в конечном итоге способствовало развитию новых фиброаденом молочной железы.
Необходимо отметить, что прием комбинированных оральных контрацептивов у женщин с повторным развитием фиброаденом молочной железы способствовал замедлению роста концентрации эстрадиола на 2,46% в группе I и на 32,03% в группе II, снижению концентрации лютеинизирующего гормона на 27,7% и 35,4% соответственно.
Одним из самых важных женских половых гормонов, контролирующих митотическую активность структур молочной железы, является прогестерон [2]. Его содер-
Таблица 4
Уровень женских половых гормонов в крови исследуемых женщин через полгода после фиброаденомэктомии (Ме, LQ;HQ)
Показатель Без развития новых фиброаденом Развитие новых фиброаденом после операции
Группа I Группа II Группа I Группа II
Подгруппа 11 (п=22) Подгруппа 12 (п=26) Подгруппа 111 (п=19) Подгруппа 112 (п=18) Подгруппа ^ (п=3) Подгруппа I, (п=2) Подгруппа И1 (п=7) Подгруппа II. (п=4)
17-ОН прогестерон, нм/л 2,09 (1,77; 2,72) 1,78 (1,44; 2,65) 2,34 (1,71; 2,91) 2,17 (1,90; 2,34) 8,61* (6,18; 8,62) 2,73* (2,69; 3,01) 2,73" (1,98; 2,98) 1,49" (1,23; 2,33)
Прогестерон, нмоль/л 3,07 (2,31; 3,18) 3,79 (3,56; 4,16) 2,34 (1,98; 2,64) 2,64" (2,09; 3,04) 0,59* (0,47; 1,40) 4,32* (4,21; 4,36) 0,43* (0,41; 0,50) 1,30" (0,41; 2,72)
Пролактин, МЕ/л 258,5 (222,4; 283,6) 230,2 (191,9; 292,4) 311,2" (297,4; 311,8) 298,9 (248,9; 320,8) 694,3* (640,3; 724,9) 715,2* (694,2; 723,1) 742,1* (633,4; 792,1) 579,8*" (469,9; 647,9)
ФСГ, МЕ/л 7,16 (5,77; 8,34) 7,17 (6,83; 9,07) 8,39 (6,57; 9,38) 8,95 (7,03; 10,12) 6,93 (5,80; 7,22) 7,41 (6,92; 7,68) 9,67" (8,01; 10,25) 10,10" (9,32; 10,33)
ЛГ, МЕ/л 4,71 (3,18; 7,76) 5,37 (4,44; 8,99) 9,85" (8,68; 15,32) 7,96 (6,94; 10,05) 3,61 (3,48; 5,44) 2,61* (2,12; 2,76) 8,24*" (6,92; 10,42) 5,32" (3,27; 7,69)
Эстрадиол, пмоль/л 230,48 (189,2; 360,9) 195,87 (136,9; 259,5) 547,8" (387,2; 595,7) 296,2 (225,1; 316,7) 752,6* (719,9; 819,7) 734,1* (712,4; 745,6) 916,3*" (852,3; 999,8) 622,8*" (463,8; 708,4)
Примечания: * - р<0,05 между показателями соответствующих подгрупп при сравнении групп без и с развитием новых фиброаденом; " - р<0,05 между показателями соответствующих подгрупп при сравнении групп I и II.
Сравнение показателей групп I и II позволило отметить наличие тенденции к уменьшению уровня мужских половых гормонов после фиброаденомэктомии секторальным методом. В целом, уровень мужских половых гормонов через полгода после проведения секторальной фиброаденомэктомии был на 15-25% ниже, чем у женщин группы I. Исключением являлся только уровень андростендиона, который в подгруппе П2 был на 7,45% выше, чем в подгруппе
Таким образом, можно отметить, что если уровень концентрации онкомаркеров у женщин с повторным и без повторного развития фиброаденом молочной железы зависел в равной степени как от приема комбинированных оральных контрацептивов, так и от метода фи-броаденомэктомии, то фон мужских половых гормонов этих же женщин находился в большей зависимости от наличия/отсутствия гормональной терапии.
Согласно устоявшемуся мнению - наиболее частой причиной развития доброкачественных новообразований молочных желез является нарушение соотношения в крови эстрогенов, прогестерона и пролактина [1]. Результаты анализа полученных данных (табл. 4) наглядно подтверждают упомянутый тезис. Более того, сравнение результатов обследования женщин с повторным и без повторного развития фиброаденом молочной железы позволяет утверждать о значимой роли дисгор-мональных явлений (особенно это касается форм, резистентных к гормональной терапии) в возникновении новых фиброаденом даже после перенесенной операции по их удалению. Так, у женщин с повторным развитием фиброаденом молочной железы было отмечено более чем двукратное увеличение концентрации эстрадиола и пролактина, что, бесспорно, являлось существенным
жание у женщин с повторным развитием фиброаденом снижалось более чем в 2 раза по сравнению с показателями женщин, у которых не наблюдалось возникновение новых фиброаденом. Исключением являлись женщины, которым после вакуумной фиброаденомэктомии проводилась гормональная терапия. Концентрация прогестерона у этих женщин была даже выше на 13,98%, чем в аналогичной группе без повторного развития фиброаденом. Однако, этот рост концентрации прогестерона на фоне более существенного увеличения содержания эстрадиола, не смог существенным образом изменить ключевой показатель - отношение эстрадиол/прогесте-рон (рис. 2).
Анализ результатов, полученных у женщин групп I и II, прежде всего, обращает внимание на статистически значимое увеличение в подгруппе П1 концентрации эстрадиола, пролактина и лютеинизи1 рующего гормона соответственно в 2,38 раза, на 20,4% и в 2,09 раза на фоне тенденции к уменьшению уровня прогестерона на 23,78% по отношению к подгруппе Прием гормональных препаратов в подгруппе П2 способствовал, с одной стороны, меньшему росту к2онцентрации эстрадиола, пролактина и лютеинизирующего гормона, с другой - вызывал увеличение концентрации прогестерона. Оптимальное соотношение (в плане протекции молочной железы) женских половых гормонов после оперативного вмешательства наблюдалось в подгруппе В ней на фоне минимальных, среди обследуемых женщин, значений эстрадиола и пролактина отмечалась максимальная концентрация прогестерона. Такой гормональный фон, безусловно, являлся одной из причин отсутствия рецидивов и новых случаев развития фиброаденом молочной железы в данной подгруппе.
Эстрадиол / Прогестерон
Контроль(п=)
Подгруппа 2 (п=4)
Подгруппа 1 (п=7)
Подгруппа 2 (п=2) Подгруппа 1 (п=3)
Подгруппа 2 {п=18)
Подгруппа 1(п=19)
Подгруппа 2 (п=26) Подгруппа 1 (п=22)
О 500 1000 1500 2000
Рис. 2. Соотношение концентрации эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови исследуемых женщин.
Одним из ключевых параметров, отражающих гормональное влияние на функционально-структурное состояние молочной железы, является соотношение концентрации эстрадиола и прогестерона в крови. На рисунке 2 наглядно отражено, что наиболее вероятной причиной развития новых фиброаденом после фиброа-деномэктомии у исследуемых женщин явились дисгор-мональные процессы, которые проявлялись, прежде всего, доминированием эстрадиола над прогестероном. Максимальное соотношение эстрадиол-прогестерон наблюдалось у женщин с повторным развитием новых фиброаденом молочной железы в подгруппах 11, 111 и 112. Это соотношение порой достигало более чем десятикратного превосходства по отношению к показателям женщин, у которых развития новых фиброаденом в ходе исследования не наблюдалось.
Практически не имелось отличий по отношению эстрадиола к прогестерону между подгруппой 111 в когорте женщин без повторного развития фиброаденом и подгруппой 12, у женщин которой наблюдалось развитие новых фиброаденом. С одной стороны, это указывает на отсутствие стабилизации гормонального фона даже на фоне приема гормональных препаратов в подгруппе 12 и, с другой стороны - на достаточно высокий риск раз2вития новых фиброаденом у женщин, которым была проведена фиброаденомэктомия секторальным методом без последующего приема комбинированных контрацептивов. Минимальный уровень отношения
эстрадиол/прогестерон, не имеющий статистически значимых отличий от контроля, был отмечен у женщин, которым после вакуумной фиброаденомэктомии проводили заместительную гормонотерапию. Исключение же из схемы терапии гормональных препаратов, способствовало росту в подгруппе 11 отношения эстрадиол/прогестерон на 25%.
Таким образом, анализ данных, полученных при сравнении женщин всех исследуемых групп, а также отдельный анализ причин развития новых фиброаденом молочной железы после проведенной фиброаденомэктомии позволил заключить следующее. Во-первых, неотъемлемой причиной повторного развития фиброаденомы после операции является резистентные к гормональной терапии нейроэн-докринные нарушения. Во-вторых, одним из способов устранения, усиливающихся после оперативного вмешательства вследствие стресса, дис-гормональных явлений служит менее травматичная и легче психически переносимая операция вакуумной экстракции фиброаденомы молочной железы. В-третьих, существенным фактором, способствующих нормализации дисгормональных сбоев в организме женщины, является заместительная гормональная терапия комбинированными оральными контрацептивами, проводимая в послеоперационном периоде. В-четвертых, своевременное назначение гормональной терапии женщинам, перенесшим фиброаденомэктомию, позволяет в значительной степени снизить уровень содержания в крови онкомаркеров, отражающих развитие новообразования молочных желез.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Прозрачность исследования. Исследование не имело спонсорской поддержки. Исследователи несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.
Декларация о финансовых и иных взаимодействиях. Все авторы принимали участие в разработке концепции и дизайна исследования и в написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за исследование.
Работа поступила в редакцию: 14.01.2015 г.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андреева Е.Н., Хамошина М.Б. Гиперпролактинемия и заболевания молочных желез // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - №1. - С.3-6.
2. Андреева Е.Н., Хамошина М.Б., Руднева О.Д. Пролактин и молочные железы: норма и патология // Гинекологическая эндокринология. - 2012. - Т. 14. №1. - С.12-16.
3. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы. - СПб.: Наука, 2004. - 343 с.
4. Богуш Т.А., ПоповаА.С., ДудкоЕ.А.идр. Дискордантность статуса гестрогеновых рецепторов между первичным и метастатическим раком молочной железы - возможные причины и прогностическая значимость // Антибиотики и химиотерапия. - 2013. - Т. 58. №7-8. - С.40-47.
5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 432 с.
6. Подзолкова Н.М., Коренная В.В. Онкопротективные эффекты гормональных контрацептивов // Гинекология -2012. - Т. 14. №1. - С.28-33.
7. Радзинский В.Е. Молочные железы и гинекологические
заболевания - М., 2010. - 304 с.
8. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. - М.: МЕДпресс, 2012. -528 с.
9. Тонких О.С., Сотникова Л.С., Гергет О.М. и др. Комплексное обследование женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы на фоне гиперпролактинемии // Бюллетень СО РАМН. - 2013. - Т. 33. №5. - С.42-44.
10. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России. - М., 2010. - 256 с.
11. Nelson D. Horseman, Prolactin and Mammary Gland Development // J. Mammary Gland Biology and Neoplasia. -1999. - Vol. 4. №1. - P.79-89.
12. Stingl J. Estrogen and progesterone in normal mammary gland development and in cancer // Horm. Cancer. - 2011. - Vol. 2. №2. - P.85-90.
13. Yaghjyan L., Colditz G.A. Estrogens in the breast tissue: a systematic review // Cancer Causes Control. - 2011. - Vol. 22. №4. - P.529-540.
REFERENCES
1. Andreeva E.N., Hamoshina M.B. Hyperprolactinemiya and breast disease // Effektivnaya farmakoterapiya. - 2010. - №1. -P.3-6. (in Russian)
2. Andreeva E.N., Hamoshina M.B., Rudneva O.D. Prolaktin
and mammary glans: norm and pathology // Ginekologicheskaya endokrinologiya. - 2012. - Vol. 14. №1. - P.12-16. (in Russian)
3. Bershteyn L.M. Onkoendokrinologiya. Tradition and modernity propects. - St. Petersburg: Nauka, 2004. - 343 p. (in
Russian)
4. Bogush T.A., Popova A.S., Dudko E.A., et al. Discordance of estrogen receptor status between primary and metastatic breast cancer: possible reasons and prognostic value // Antibiotiki i himioterapiya. - 2013. - Vol. 58. №7-8. - P.40-47. (in Russian)
5. Dedov I.I., Melnichenko G.A., Fadeev V.V., red. Endocrinology. - Moscow: GJEOTAR-Media, 2007. - 432 p. (in Russian)
6. Podzolkova N.M., Korennaya V.V. Onkoprotektive effects of hormonal contraceptive // Ginekologiya. - 2012. - Vol. 14. №1 -P.28-33. (in Russian)
7. Radzinskij V.E. Breast and gynecological diseases. - Moscow, 2010. - 304 p. (in Russian)
8. Serov V.N., Prilepskaya V.N., Ovyannikova T. V. Gynecological endocrinology. - Moscow: MEDpress-inform, 2012. - 258 p. (in Russian)
9. Tonkih O.S., Sotnikova L.S., Gerget O.M., et al. Complex investigation of women with benign mammary dysplasia against the background of hyperprolatinemiya // Bulletin SO RAMN. -2013. - Vol. 33. №5. - P.42-44. (in Russian)
10. Chissov V.I. Malignant neoplasmas in Russia. - Moscow, 2010. - 256 p. (in Russian)
11. Nelson D. Horseman, Prolactin and Mammary Gland Development // J. Mammary Gland Biology and Neoplasia. -1999. - Vol. 4. №1. - P.79-89.
12. Stingl J. Estrogen and progesterone in normal mammary gland development and in cancer // Horm. Cancer. - 2011. - Vol. 2. №2. - P.85-90.
13. Yaghjyan L., Colditz G.A. Estrogens in the breast tissue: a systematic review // Cancer Causes Control. - 2011. - Vol. 22. №4. - P.529-540.
Информация об авторах:
Карасев Владимир Евгеньевич - аспирант кафедры; Долгих Владимир Терентьевич - заведующий кафедрой, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ, 644099, Омск-99, Ленина, 12, кафедра патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, тел. (3812) 23-03-78, e-mail: [email protected]; Резников Александр Семенович - к.м.н., заведующий отделением Клинического онкологического диспансера; Леонов Олег Владимирович - д.м.н., заместитель главного врача
Клинического онкологического диспансера.
Information About of the Authors:
Karasyev Vladimir Evgenievich - postgraduate student; Dolgikh Vladimir Terent'evich - D.Sc. in Medicine, Honored Scientist of the
Russian Federation, Head of the Department of Pathophysiology including Clinical Pathophysiology Course; Reznikov Alexandr Semionovich - Candidate of medical sciences, Head of the Department; Leonov Oleg Vladimirovich - D.Sc. in Medicine, deputy head
physician of the Clinical oncological centre.
© ЖИГАЕВ Г.Ф., КРИВИГИНА Е.В. - 2015 УДК: 616.33 - 002.44 - 06: 616.342 - 007.4
выбор метода оперативного лечения гастродуоденальных язв при дуоденальном стазе
Геннадий Федорович Жигаев, Елена Владимировна Кривигина (Бурятский государственный университет, и.о. ректора - д.т.н., проф. Н.И. Мошкин)
Резюме. Представлены научные и практические разработки лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим нарушением дуоденальной проходимости у 47 пациентов. Подробно рассмотрены клинические проявления и диагностика моторно-эвакуаторных нарушений желудка и двенадцатиперстной кишки, патогенетические особенности хирургического вмешательства. Дана интегральная оценка качества жизни до- и после операции. Отражены новые подходы к проведению оперативного лечения язвенной болезни.
Ключевые слова: язвенная болезнь, дуоденальный стаз, дуоденоеюноанастомоз, резекция желудка.
THE CHOICE OF METHOD OF SURGICAL TREATMENT OF GASTRODUODENAL ULCERS IN DUODENAL STASIS
G.F. Zigajev, E.V. Krivigina (Buryat State University, Ulan-Ude, Russia)
Summary. We present scientific and practical developments for the treatment of gastric ulcer and duodenal ulcer in conjunction with chronic disturbance of duodenal patency in 47 patients. The clinical manifestations and diagnosis of motor-evacuation disorders of the stomach and duodenum, pathogenetic features of surgery have been considered in details. The integral assessment of quality of life before and after surgery has been shown. The new approaches to surgical treatment of peptic ulcer have been presented.
Key words: peptic ulcer, duodenal stasis, duodenojejunoanastomosis, gastric resection.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки представляет серьезную медико-социальную проблему. Несмотря на достижения в разработке современных антисекреторных препаратов, применение разнообразных способов эрадикации Helicobacter pylori, неуклонно растет количество больных с осложненным течением заболевания [3,5].
За последние десятилетия многие авторы указывают на выраженное снижение удельного веса плановых операций по поводу язвенной болезни и на значительное увеличение частоты осложненных язв, требующих срочного оперативного вмешательства [6].
Для повышения эффективности хирургического лечения и качества жизни пациентов после него, следует соблюдать принцип индивидуального выбора операции
в зависимости от особенностей течения, локализации и степени выраженности язвенного поражения гастро-дуоденальной зоны [1,8]. Одним из сопутствующих поражений, влияющих на течение язвенной болезни, является хроническое нарушение дуоденальной проходимости, которое наблюдается у 52-96% больных [2]. При такой сочетанной патологии снижается эффективность консервативного лечения, возникают условия для развития тяжелых осложнений язвенной болезни.
При оперативном вмешательстве на желудке по поводу язвенной болезни, когда игнорируют коррекцию дуоденального стаза, возникают условия для развития ранних послеоперационных осложнений (несостоятельность дуоденальной культи, синдром приводящей петли, острый панкреатит и другие) и поздних (болез-
