CC BY
268
УДК [612.6:612.616.2:612.616.31]:574.2
ГОРМОНОПОДОБНЫЕ КСЕНОБИОТИКИ И ИХ РОЛЬ В ПАТОЛОГИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ЧЕЛОВЕКА*
© 2006 г. А. И. Никитин
Балтийский институт репродуктологии человека, г. Санкт-Петербург
В течение миллионов лет живые организмы имели дело лишь со «знакомыми» сигналами» среды, поскольку основой, на которой в эволюции формировались их функциональные связи с внешним миром, а также между органами и клетками самих организмов, были химические и физические факторы определенного состава и уровня. Они строго соответствовали специфическим земным условиям: химическому составу морской воды и атмосферных газов, колебаниям температуры, освещенности, атмосферного давления, уровню естественной радиации и т. п. Параллельно на этой же основе формировались механизмы обезвреживания (элиминации) и выведения из организма чуждых ему веществ. Все это обеспечивало эффективное функционирование и воспроизводство, а также адаптацию организмов к изменениям условий обитания, обусловленным флуктуациями климатических (метеорологических) и других подобных факторов, изменением состава пищи и т. п. С появлением человека, оказавшегося способным к «преобразующим воздействиям» на природу, ситуация стала изменяться. К середине ХХ века «антропогенное давление» на биосферу приобрело глобальный характер, следствием чего стало массивное поступление во внешнюю среду промышленных, сельскохозяйственных и бытовых отходов. Обусловленные этим изменения физических и химических параметров среды обитания, адаптация к которым не была выработана в процессе эволюции, стали представлять реальную угрозу здоровью человека. Следует особо выделить последствия неблагоприятных средовых воздействий на репродуктивную систему, так как нарушения репродуктивной функции касаются здоровья не только существующих, но и будущих поколений.
Гормоноподобные ксенобиотики. Среди антропогенных факторов в последнее время специально выделяют группу так называемых репродуктивных токсикантов, и прежде всего гормоноподобных ксенобиотиков (ГПК). Наиболее «знаменитые» из них — ДДТ и его метаболиты, другие пестициды (инсектициды): дильдрин, гептахлор, тамоксифен, гексахлоран, метоксихлор, ряд фосфорорганических соединений, некоторые фунгициды, группа полихлорированных бифенилов (ПХБ), диоксины, причисляемые к классу супертоксикантов, входящие в состав изделий из полимеров пластификаторы типа фталатов, соединения группы алкил- и нонилфенолов, дифенилэфиры и др. Многие из ГПК, особенно относящиеся к группе хлорорганических соединений, характеризуются высокой устойчивостью к химической, физической и фотодеградации. Они десятилетиями сохраняются во внешней среде, распространяясь с водой и воздушными массами на огромные расстояния. Их обнару-
* Начало. Окончание в № 2 за 2006 год.
Обобщены и проанализированы данные литературы, касающиеся существенного ухудшения за последние десятилетия основных показателей репродуктивной функции человека. Показано, что в значительной степени это связано с влиянием ксенобиотиков, обладающих гормоноподобными свойствами. Особенно неблагоприятным оказалось их влияние на мужскую репродуктивную систему, что выразилось в падении активности сперматогенеза, явлениях демаскулизации и феминизации.
На основе клинических и экспериментальных исследований и наблюдений над дикими животными показано, что реализация вредного действия репродуктивных токсикантов осуществляется в основном через влияние на дифференцирующуюся репродуктивную систему внутриутробного плода, что выражается, помимо ухудшения показателей сперматогенеза, ростом частоты пороков развития органов половой системы и опухолей яичка.
Во второй части статьи (№ 2 за 2006 год) будут рассмотрены некоторые аспекты предупреждения вредного влияния факторов среды на репродуктивную систему человека. Ключевые слова: репродуктивная система человека, антропогенные факторы, гормоноподобные ксенобиотики, сперматогенез, экологический риск.
живают (в том числе в организме животных и людей) в местах, где они никогда не производились и не применялись, например в Арктике [46]*.
Рис. 1. Структурные формулы естественных половых стероидов (эстрадиол, тестостерон), синтетического аналога эстрадиола — диэтилстильбэстрола, фитоэстрогена куместрола, пестицидов: ДДТ, метоксихлора, метаболита метоксихлора — гидроксифе-нилтрихлорэтана, фенолового красного, бутилбензилфталата (объяснение в тексте)
Особая роль ГПК в нарушениях репродуктивной функции обусловлена обнаружившейся у них способностью связываться со специфическими рецепторами половых стероидов. Последнее обусловлено тем, что, подобно стероидным гормонам, многие из ГПК являются по своей структуре фенолами или содержат «эквивалент фенола» [68] (рис.1). Поэтому, «маскируясь» под естественные половые гормоны, они приобрели способность «вмешиваться» в регуляцию репродуктивной функции, вызывая изменения
* Список литературы — в завершающей части статьи.
строго регламентированного характера прямых и обратных связей между гипоталамусом, гипофизом и гонадами, а также гормонозависимыми структурами других органов. Это чревато нарушениями ключе -вых процессов онтогенеза половой системы, в т. ч. формирования нейроэндокринных центров головного мозга, «включения» механизмов, стимулирующих рост и созревание гамет, овуляцию, циклическую и прегравидарную трансформацию слизистой матки и т. д. Поэтому репродуктивные токсиканты называют также эндокринными деструкторами. В связи со сказанным можно утверждать, что появление в биосфере Земли гормоноподобных ксенобиотиков принципиально изменило «экологическую ситуацию» на планете.
Начало современного этапа анализа действия ГПК на репродуктивную систему. Впервые неблагоприятные для живой природы последствия поступления во внешнюю среду промышленных загрязнителей и сельскохозяйственных ядохимикатов в наиболее концентрированном виде проявились в регионе Великих озер (США, Канада) в 50—70-х годах ХХ века. В воде озер, а также в водорослях, растениях, организме рыб и других животных, обитавших в этом районе, были обнаружены различные представители хлорорганических соединений, относящихся к группе эндокринных деструкторов: большие количества ДДТ и его метаболита ДДЭ, а также дильдрин, мирекс, ПХБ, ряд тяжелых металлов (ртуть, свинец), радионуклиды и др. [51]. Одним из первых проявлений неблагоприятного влияния репродуктивных токсикантов стало резкое снижение численности или даже исчезновение ряда видов диких животных региона. Наблюдения за этим процессом показали, что вредные влияния на их организм явились результатом не столько прямого токсического действия агента на жизненно важные органы, сколько главным образом длительного действия «малых» (нелетальных) доз загрязнителей, вызывающих «репродуктивные эффекты», и прежде всего снижение или прекращение воспроизводства.
Поскольку население региона в значительной степени обеспечивало себя озерной водой и рыбой, а также сельскохозяйственными продуктами, выращенными на землях этого района, по «пищевой цепочке» загрязнители биосферы стали поступать в организм людей. Они были обнаружены в сыворотке крови, грудном молоке, жидкости фолликулов яичников и сперме [66]. Сложившаяся ситуация знаменовала новое на Земле явление — экологический кризис. С изучения его причин начался современный этап анализа эффектов, связанных с антропогенными воздействиями, в т. ч. на репродуктивную систему. Благодаря проведению аналогичных исследований в других местах Земли удалось получить большое количество новых данных и сделать ряд принципиальных выводов, касающихся характера и механизма действия ГПК.
ГПК и репродуктивные эффекты у человека.
Как выяснилось, большинство ГПК проявляют эстрогенное и антиандрогенное действие. По образному выражению R. H. Sharpe, N. E. Skakkebaek [89], современный человек «обитает в виртуальном море эстрогенов». Поэтому увеличение «ноши» ГПК во внешней среде сказалось прежде всего на мужских организмах. Это выразилось в появлении признаков «истощения» репродуктивной системы современных мужчин с «главной мировой сенсацией ХХ века» [44]
— прогрессивным снижением объема эякулята и концентрации сперматозоидов в нем и, соответственно, — увеличением частоты «мужского» бесплодия. Впервые в конце 70-х годов прошедшего столетия R. S. Dougherty и соавт. [47], W H. James [63] установили, что у мужчин США за период 1930—1980 годов средняя концентрация сперматозоидов в 1 мл эякулята снизилась более чем в 2 раза — со 140 до 60 млн. Наибольший интерес вызвал проведенный Е. Carlsen и соавт. [40] анализ параметров спермо-грамм почти 15 000 мужчин разных стран Европы за период 1938—1990 годов. Авторы установили, что показатель средней концентрации сперматозоидов уменьшился за это время со 113 до 66 млн/мл, на 0,7 мл уменьшился объем эякулята. Обнаруженная тенденция была подтверждена многими исследователями. Так, анализ 14 538 спермограмм мужчин, проведенный по стандартам ВОЗ в центрах по лечению бесплодия Франции (причиной бесплодия были изменения только у жен), показал, что за 8 лет (1989—1997) концентрация сперматозоидов достоверно снизилась с 85,6 до 66,6 млн/мл, уменьшились также показатель подвижности спермиев (с 52,2 до 45,3 %) и содержание нормальных морфологических форм половых клеток (с 61,7 до 51,9 %) [45]. Сходные данные (за 20-летний период), были получены при изучении спермограмм кандидатов в доноры спермы в Бельгии [87]. При этом было отмечено, что до 1980 года субнормальные характеристики спермограммы обнаруживались лишь у 5 % обследованных, а в последующие десятилетия — уже у 40 %. «Отсев» кандидатов в доноры как «неперспективных» увеличился за 17 лет с 13 до 54 %. Согласно расчетам «скорость» падения концентрации спермиев в эякуляте мужчин Европы составляет примерно 2 % в год.
Все это послужило основанием для заключения об общем ухудшении сперматогенной функции мужчин за последние 50 лет. Именно этим объясняется постепенное изменение (в сторону уменьшения) количественных параметров «нормальной» спермо-граммы, публикуемых в соответствующих медицинских руководствах разных стран, в т. ч. руководствах, издаваемых ВОЗ. Так, нормативный показатель минимальной концентрации сперматозоидов с 60 млн/мл (50 — 70-е годы XX века) снизился до 20 млн/мл к настоящему времени.
Однако в ряде работ описанная тенденция не была подтверждена. Справедливо отмечалось, что для кор-
ректных выводов необходимо учитывать этническую принадлежность обследуемых, климатогеографические особенности местности проживания, особенности контингента обследуемых (доноры, инфертильные или плодовитые мужчины), длительность воздержания перед исследованием, колебания показателей эякулята, связанные с физиологическими биоритмами и др. Поэтому Sh. Swan и соавт. [95] провели «реанализ» данных группы E. Carlsen [40], наиболее репрезентативных из вышеперечисленных. Кроме пересчета результатов они исключили малочисленные группы, а также группы, обследовавшиеся в связи с бесплодием. Был изучен также дополнительный материал последующих лет (до 1996 г.). В результате выводы группы E. Carlsen были полностью подтверждены. Более того, на основании полученных результатов Sh. Swan и соавт. пришли к выводу об усилении за последние годы тенденции к снижению количественных и качественных параметров спермы человека. Графически сводные данные трех групп исследователей, касающиеся динамики показателей спермограммы человека в XX веке, изображены на рис. 2.
Годы
Рис. 2. Динамика показателя концентрации сперматозоидов у мужчин разных стран по данным: 1 — R. Dougherty и соавт. [46] и W James [63]; 2 — E. Carlsen и соавт. [40] и 3 — Sh. Swan и соавт. [94]
В пользу связи ухудшения показателей сперматогенеза и роста частоты других патологических состояний репродуктивной системы мужчин с влиянием антропогенных загрязнителей свидетельствуют данные о том, что описанные тенденции имеют место преимущественно у мужчин промышленно развитых стран Европы и Америки и менее характерны для мужчин Азии и Африки [78, 94]. Об этом же говорит анализ результатов исследования сперматогенной функции по разным регионам. Наиболее выраженным уменьшение концентрации спермиев было у мужчин, проживающих в промышленно развитых районах. Так, при исследовании в связи с бесплодием биоптатов яичек у рабочих, контактировавших на производстве с нематоцидом дибромхлорпропаном, были выявлены: снижение количества стволовых
сперматогенных клеток, дегенерация сперматогоний, уменьшение числа спермиев в эякуляте (до 200 тыс. в мл), снижение их подвижности и увеличение количества морфологически аномальных форм [93]. Согласно исследованиям Sh. Swan и соавт. [96], R. Hauser и соавт. [59], степень снижения показателей концентрации и подвижности сперматозоидов у мужчин, в т. ч. рабочих сельскохозяйственных ферм, прямо коррелировала с содержанием в крови или сперме обследуемых ПХБ, арахлора, атразина, ДДЭ и других токсикантов. Одновременно в крови этих мужчин было выявлено повышенное содержание ЛГ и ФСГ, свидетельствующее о развитии состояния гипогонадизма.
Следует отметить, что фертильность мужчины носит в определенной степени «пороговый» характер — при снижении концентрации спермиев ниже определенного уровня (согласно данным ВОЗ, в настоящее время он составляет 20 млн/мл) фертильность резко падает. Результатом продолжающегося ухудшения сперматогенеза у людей стало значительное уменьшение так называемого «запаса прочности»
— величины концентрации спермиев, превышающей нижний пороговый уровень. Сейчас общая средняя концентрация сперматозоидов у человека превышает пороговый уровень в 3—4 раза. В то же время у самцов других млекопитающих, в частности лабораторных грызунов, эта разница составляет сотни и тысячи раз [102]. В случае сохранения тенденции к продолжению ухудшения показателей сперматогенеза человечество может перешагнуть порог, за которым проблема мужской инфертильности примет характер глобальной катастрофы, и библейские предсказания «конца света» приобретут реальность.
Особую опасность представляют последствия действия эндокринных деструкторов в пренатальном онтогенезе. У мужских организмов они проявляются в виде явлений феминизации при действии фактора во внутриутробном периоде и во время полового созревания или (у половозрелых особей) в виде демаскулинизации (нарушения сперматогенеза, гипо-гонадизм, гормональные изменения). О возможном феминизирующем эффекте ГПК свидетельствуют данные о росте у потомства мужского пола врожденных пороков «феминизирующего типа» — криптор-хизма и гипоспадии. Хотя считается, что этот порок имеет мультифакториальную природу, его учащение в последней четверти ХХ века, преимущественно в индустриально развитых странах, позволяет связать это явление с антиандрогенным действием ГПК на плод через организм матери. Появились данные о связи «пестицидной нагрузки» и влияния других вредных факторов на организм отцов с возникновением крипторхизма и гипоспадии у потомства [82, 100]. Интересно отметить, что в странах с менее развитой промышленностью и невысокими доходами населения учащения гипоспадии не происходит или оно незначительно. Появление крипторхизма
и гипоспадии отмечено также у домашних и диких животных, в частности у пантер [49]. Следует отметить, что гипоспадия ранее у животных не регистрировалась. К явлениям «феминизации» следует отнести также уменьшение индекса соотношения полов новорожденных (со сдвигом в сторону плодов женского пола) у потомства родителей, занятых на работах с вредными условиями труда, контингентов населения, подвергшихся массированному действию химических токсикантов и разного рода природных и техногенных катастроф [64].
Касаясь влияния ГПК на репродуктивную систему женского организма, следует отметить, что на примере ряда химических агентов была показана (в клинике и эксперименте) их способность проникать в различные ткани организма женщины. В цервикальной слизи, фолликулярной жидкости яичников, грудном молоке и амниотической жидкости были обнаружены такие ядохимикаты, как ДДТ, ДДЭ, гептахлор, хлордан, гексахлорбензол, ПХБ, дильдрин, карбоматы и др. [7, 54, 66].
Одним из проявлений нарушения репродуктивной функции под влиянием вредных производственных факторов являются нарушения менструального цикла и снижение фертильности. Рост частоты бесплодия в условиях действия (как правило, комплексного) вредных производственных факторов отмечен многими исследователями. Так, по данным В. А. Сухановой и соавт. [30], частота инфертильности у работниц нефтехимической промышленности была в 2 раза выше, чем в контрольной группе. Сходные результаты были получены E. M. Smith и соавт. [92] при обследовании работниц, контактировавших с органическими растворителями и пестицидами. Четырехкратное учащение бесплодия было выявлено у работниц, имевших контакт с бензином и хлорированными углеводородами [25]. С. Коррик и соавт. [20] обследовали в г. Серпухове две группы женщин: фертильных и страдающих бесплодием. Оказалось, что у последних концентрация в крови ПХБ и ДДЭ была достоверно выше по сравнению с фертильными.
Поскольку характерным для работниц вредных производств является нарушение функции гипота-ламо-гипофизарной системы, у них чаще возникают осложнения беременности, патологическое течение родов и повышенная частота патологии плода и новорожденного. Частота спонтанных абортов, гестозов, преждевременных родов, мертворожде-ний была увеличена в 1,5—2,5 раза у работниц, занятых на предприятиях химического синтеза, производстве токсиканта 2,4-Д; работниц, занятых в газонефтеперерабатывающей промышленности, производства резиновых изделий, текстильного и шинного производств и др. [9, 12]. Наблюдение за здоровьем работниц сельского хозяйства в условиях интенсивного использования различных типов хлор-, фосфор- и ртутьсодержащих пестицидов, показало, что по сравнению с контрольными группами жен-
щин беременность у них в 3 раза чаще осложняется токсикозом, чаще наблюдаются преждевременные роды, гипотрофия плода, мертворождаемость [34, 28]. Важным фактором, приводящим к преждевременному прерыванию беременности, патологии плода и новорожденного у женщин-работниц, является развитие у них плацентарной недостаточности [16].
ГПК, депонирующиеся в жировой и других тканях материнского организма, во время беременности, особенно на ее поздних стадиях, когда требуются большие количества энергетического и пластического материалов для обеспечения роста плода, активно высвобождаются в кровяное русло. Преодолевая плацентарный барьер, они поступают к плоду. При этом, а также в процессе грудного вскармливания отмечается своеобразное явление «детоксикации» организма матери и, соответственно, интоксикации организма плода (новорожденного) [85]. На этапах органогенеза действие ГПК реализуется путем влияния на фундаментальные процессы, обеспечивающие дифференциацию тканей и органов: пролиферацию, миграцию и ассоциацию клеток. Результатом их нарушения может быть возникновение как видимых (грубых) пороков, так и тканевых дисплазий, отрицательно сказывающихся на формировании органов, в т. ч. половой системы.
Отмечено, что в России частота врожденных пороков развития (ВПР) особенно высока в промышленно развитых регионах и сельскохозяйственных областях с интенсивной «пестицидной нагрузкой». Л. И. Комарова [19] одной из первых отметила, что у женщин, в грудном молоке которых определяется ДДТ, дети рождаются с малым весом и у них чаще, чем в контроле, выявляются пороки развития. По данным Г. Ф. Андреевой и соавт. [4], в Саратовской области за период 1959—1995 годов произошел 7-кратный (!) рост ВПР, в Курске частота пороков за период 1988—1992-х выросла в 1,5 раза [11]. По данным В. А. Елиной [13], у работниц нефтехимического производства частота ВПР более чем в 5 раз превышала этот показатель в контрольной группе. Учащение частоты ВПР (до 10—20 раз!) у сельских жителей Узбекистана, постоянно контактировавших с гексахлораном, отметили М. С. Хамидов [34], Б. Ф. Мазорчук [22] и др.
Особый интерес представляют данные, касающиеся последствий действия репродуктивных токсикантов до зачатия. Во Динь Винь и соавт. [9] было изучено влияние острого и хронического воздействия гербицида 2,4-Д, содержащего примесь диоксинов, на самок крыс до наступления беременности. При острой затравке препарат вводился в преовулятор-ном периоде в дозах 10 и 50 мг/кг, при хронической
— в течение 2 месяцев в дозе 1 и 12 мг/кг. Было показано, что и острое, и хроническое воздействие обладают гонадо- и гаметотоксическим эффектом, проявляющимся в снижении уровня секреции эст-радиола, отсутствии его преовуляторного подъема,
удлинении фаз диэструс и метэструс эстрального цикла, появлении ановуляторных циклов и снижении фертильности. При остром воздействии отмечены задержка мейотических преобразований ооцитов на стадии метафаза 1 и увеличение числа яйцеклеток с числовыми хромосомными аберрациями. Это свидетельствовало о мутагенном действии препарата. И при острой, и при хронической затравке наблюдалось увеличение частоты эмбриональной гибели в пред- и постимплантационном периодах (доминантные летали). Тератологические исследования показали наличие у плодов гидронефроза, гидроцефалии, аплазии яичек и почек. Авторы считают, что наиболее «уязвимыми» для повреждающих факторов женские половые клетки становятся в периовуляторном периоде полового цикла, совпадающем у человека и большинства млекопитающих с заключительными этапами гаметогенеза. Ведущим в механизме наблюдающихся при этом расстройств является нарушение процессов регуляции созревания ооцитов и овуляции. Учитывая данные по действию на созревание и оплодотворение ооцитов других токсикантов, периовуляторный период полового цикла следует рассматривать как один из критических этапов онтогенеза. В практическом плане это предполагает необходимость его особой «охраны» и исключения в это время контакта женщины, планирующей беременность, с репродуктивными токсикантами.
Следует также особо выделить проблему так называемого трансплацентарного карциногенеза. Как уже говорилось, агенты, обладающие тератогенными свойствами, при действии на плод после окончания органогенеза могут индуцировать появление у потомства опухолей, в т. ч. новообразований органов репродуктивной системы. Согласно мировой статистике, количество опухолевых заболеваний у детей значительно увеличилось во второй половине ХХ века. Так, по данным Национального регистра в США, в конце ХХ века злокачественные опухоли в качестве причины смерти детей 5—14 лет вышли на второе место [77]. Яркий пример трансплацентарного канцерогенеза у человека — возникновение карцином влагалища у девочек и молодых женщин, матери которых принимали во время беременности диэтилстильбэстрол. Имеются сведения о связи рака молочной железы у молодых женщин и рака яичка у молодых мужчин с действием вредных факторов в период внутриутробного развития [97]. Установлено, что указанные новообразования характерны для населения промышленно развитых стран и стран, в сельском хозяйстве которых активно используются пестициды и гербициды. В частности, прослежена корреляция возникновения опухолей вышеназванных локализаций у потомства с содержанием хлороргани-ческих соединений в организме матери [58].
Результатом длительного действия на организм женщины химических факторов может быть возникновение так называемого «синдрома прежде-
временного истощения яичников» (преждевременной менопаузы) [17].
О механизмах действия некоторых ГПК на репродуктивную систему. Среди уже упоминавшихся репродуктивных токсикантов целесообразно более подробно остановиться в качестве примера на механизмах и характере действия таких агентов, как ДДТ, метоксихлор, полихлорированные бифенилы, диоксины, полимеры и пластификаторы.
Дихлордифенилтрихлорметан, или ДДТ, первоначально использовался как высокоэффективное инсектицидное средство, уничтожающее, в частности, разносчика малярии комара Anopheles. В 40—70-е годы ХХ века ДДТ стали применять в качестве сельскохозяйственного ядохимиката. Его производство достигло огромных размеров и распространения в странах практически всех континентов. Подсчитано, что всего в биосферу Земли было внесено более 5 млн тонн ДДТ, что составляет примерно 1 кг на каждого жителя планеты [33]. Однако вскоре появились сведения о том, что этот токсикант, накапливающийся в нарастающих количествах в почве, растениях и тканях животных и человека, представляет большую опасность для живых организмов. Было установлено, что у мужчин с повышенным содержанием в сыворотке крови ДДТ (ДДЭ) снижена функциональная активность сперматозоидов [59, 96]. У женщин увеличена частота преждевременных родов, а новорожденные имеют низкий вес, у рожениц сокращены сроки лактации, у потомства чаще наблюдаются ВПР [18, 73]. Рост частоты врожденных пороков отмечен и у потомства мужчин, подвергавшихся длительному воздействию ДДТ по антималярийной программе в Мексике [84]. Получены данные о корреляции содержания в сыворотке крови женщин ДДЭ с высоким (в 4 раза больше, чем в популяции) риском возникновения рака молочной железы [101].
В эксперименте установлено, что в основе репродуктивной токсичности ДДТ (ДДЭ) лежат антиандро-генные свойства, особенно выраженные у ДДЭ. Они обусловлены способностью токсикантов связываться с андрогенными рецепторами и активно конкурировать с тестостероном, ингибируя транскрипцию соответствующих генов [69]. Поэтому влияние ДДТ и его метаболитов наиболее выражено при действии на самцов. Так, при даче молодым петушкам корма, содержащего ДДТ, отмечалось замедление формирования и уменьшение веса семенников, снижение концентрации тестостерона в сыворотке крови, недостаточная выраженность тес-тостеронзависимых половых признаков — гребешка и бородки [39]. При скармливании рыбы из загрязненных ДДТ водоемов дельфинам белухам у их потомства обнаруживались признаки гермафродитизма [43]. Гистологическое исследование гонад ювенильных самцов крыс, получавших ДДТ с 4-го по 23-й день жизни, показало увеличение частоты дегенеративных изменений сперматогенных клеток и уменьшение количества клеток Лейдига. У половозрелого потомства была
снижена фертильность [72]. Снижение фертильности и эмбриотоксический эффект (гибель зародышей на пред- и постимплантационных стадиях развития) при введении ДДТ с кормом самкам крыс наблюдали Н. Jonssоn и соавт. [67].
Репродуктивная токсичность ДДТ и его метаболитов может быть связана также с выявляющимися у этих соединений в определенных условиях эстрогенными, антиэстрогенными и антипрогестагенными свойствами. В частности, у женского потомства обработанных ДДТ самок крыс выявлялись признаки преждевременного полового созревания: раннее открытие влагалища, увеличение веса матки и т. д. [3].
Начиная с 70-х годов прошлого века началось сокращение, а затем и прекращение производства ДДТ. Однако в связи с тем, что период полураспада ксенобиотика во внешней среде составляет около 60 лет, его циркуляция в биосфере продолжается. Подсчитано, что к началу XXI века деградации подверглись только 50 % ДДТ, произведенного в 1940 году. Кроме того, не все страны присоединились к вышеупомянутым запретам и использование токсиканта в определенных объемах продолжалось. В 1995 году в мире было произведено более 30 тыс. тонн ДДТ, в некоторых странах его применяют (в основном для борьбы с малярией) до сих пор.
Рис. 3. Структурные формулы тиреоидных гормонов и различных типов ПХБ
Метоксихлор (МКХ) — соединение хлорорга-нического ряда, широко использующееся (в т. ч. в России) в настоящее время в качестве пестицида (инсектицида). МКХ был введен в практику как альтернатива ДДТ, которому он близок по химической структуре (рис. 3). Несмотря на заявление производителей об отсутствии у МКХ свойств, присущих ДДТ, стали появляться сообщения о выявлении у него качеств репродуктивного токсиканта. МКХ способен связываться как с андрогенными, так и эстрогенными рецепторами. Показано, что его введение здоровым самкам хомячков вызывает овариальную дисфункцию и уменьшение секреции ФСГ, а кастрированным — изменения, свойственные эструсу. Эстрогеноподобное влияние МКХ оказывал и на неполовозрелых самок крыс: отмечалось преждевременное открытие влагалища, постоянный эструс, соответствующие эстрогенному влиянию изменения в матке и влагалище [55]. Согласно данным Н. S. Ва1 [37], введение МКХ в течение 14—70 дней взрослым самкам и самцам крыс приводило к дегенеративным изменениям фолликулов яичников, нарушениям гистологической структуры семенников и дегенерации сперматогоний.
При даче МКХ беременным крысам и мышам отмечено увеличение скорости продвижения зародышей по яйцеводу, снижение плодовитости, отставание плодов в развитии [57]. У мужского потомства выявлено уменьшение веса яичек и снижение концентрации сперматозоидов, у женского — изменение полового поведения [3, 55]. Введение МКХ новорожденным самцам мышей в дозе 0,05—1,0 мг/дн. приводило в течение первых дней жизни к различным нарушениям: у самцов — падению содержания тестостерона в сыворотке крови, задержке формирования семенных пузырьков, вентральной простаты и купферо-вых желез; у самок — нарушению формирования фолликулярного аппарата яичников, в дальнейшем
— бесплодию [42]. Это свидетельствовало о наличии у МКХ антиандрогенных свойств, которые, как выяснилось, в большей степени свойственны его метаболиту — гидроксифенилтрихлорэтану.
К числу ксенобиотиков, выпуск которых прекратился к 80-м годам ХХ века, но которые, как и ДДТ, вследствие большой устойчивости во внешней среде продолжают активно циркулировать в биосфере, относятся полихлорированные бифенилы, или ПХБ. ПХБ вводили в состав смазочных и гидравлических жидкостей, содержимого огнетушителей, конденсаторов, трансформаторов и других электроприборов, многих видов клеев, пластических масс и изделий из них, изолирующих материалов проводов и т. п.
Как было установлено, ПХБ сходны по структуре с тиреоидными гормонами (см. рис. 3), поэтому они могут модифицировать действие последних посредством связывания со специфическими рецепторами этих гормонов. Последнее влияет на «тиреоидный статус» организма, вызывая гипотиреоидные состояния. При обследовании новорожденных и детей раннего возраста, родившихся у матерей, проживавших в районе озер Онтарио и Мичиган (система Великих озер) и питавшихся загрязненной ПХБ рыбой, было обнару-
жено [62] повышенное содержание в их организме ксенобиотика. Через плаценту и грудное молоко, в котором концентрация токсиканта достигала 10 мг/кг, ПХБ попадали в организм плодов и новорожденных. При наблюдении за потомством в течение 10 лет были обнаружены нарушения функции щитовидной железы в виде уменьшения секреции тироксина, снижения (по сравнению с общепопуляционными) показателей интеллектуального развития детей, их иммунного статуса и др. Эти изменения были сходны с наблюдающимися у потомства матерей с гипотиреозом. Повышенное содержание ПХБ в пищевых продуктах, крови и грудном молоке было выявлено у работниц Серпуховского конденсаторного завода [26].
ПХБ обладают слабыми эстрогенными свойствами и способностью связываться с эстрогенными рецепторами. Введение токсиканта самкам крыс в течение двух месяцев в дозе 3,3 мг/кг стимулировало рост матки у неполовозрелых животных, у половозрелых вызывало укорочение овариального цикла, падение в крови уровня эстрадиола и прогестерона, сопровождавшееся уменьшением числа фолликулов в яичниках, снижением частоты оплодотворения и имплантации зародышей. У норок доза ПХБ 11 мг/кг приводила к стерильности самок. У самцов отмечали снижение уровня тестостерона в крови [52]. Снижение продукции спермы и концентрации сперматозоидов при введении в организм крыс ПХБ наблюдали J. Chehoud и соавт. [41]. При введении арахлора беременным и лактирующим самкам крыс у мужского потомства отмечали снижение веса семенников и нарушение их гистологической структуры [70].
Получены данные о роли ПХБ в развитии эндо-метриоза и возникновении рака молочной железы. У ПХБ выявлены иммуносупрессивные и канцерогенные свойства [53, 56].
Как «фундаментальный фактор загрязнения живой и неживой природы Земли» рассматриваются в настоящее время диоксины [32]. Эти агенты не являются целевым продуктом производства, а представляют собой производные промежуточных химических реакций. Диоксины образуются при производстве гербицидов, в процессах нефтепереработки, металлургии, производства бумаги и т. п. Они выделяются в больших количествах при техногенных инцидентах, сопровождающихся горением больших объемов веществ, содержащих хлор (упаковочная пленка, изделия из полимеров, в т. ч. бутылки, оплетка кабелей и т. п.), лесных пожарах, содержатся в выхлопах автомобилей. В настоящее время возрастающим по значению источником диоксинов становятся мусоросжигающие заводы.
Особая токсичность диоксинов обусловлена их способностью к активному взаимодействию с внутриклеточными ароматическими углеводородными рецепторами (АhR), часто называемыми «диоксиновыми». Считается, что система AhR сформировалась до и независимо от появления диоксинов, однако естественный лиганд ЛЬН-рецепторов неизвестен. Комплекс лиганд-AhR транслоцируется в ядро и связывается со специфическими локусами ДНК, что приводит
к активации ряда обычно репрессированных генов, в т. ч. онкогенов. Происходят также изменения клеточного метаболизма, сопровождающиеся образованием большого количества свободных радикалов, интенсификацией процессов перекисного окисления липидов («оксидативный стресс») и накоплением в клетках токсичных веществ («метаболический хаос») [27]. Поэтому диоксины причислены к «универсальным клеточным ядам». Имеются данные о том, что они могут влиять на пролиферацию и дифференцировку клеток, включая клетки Сертоли и Лейдига, а также блокировать или стимулировать такой важный процесс, как программированная клеточная гибель (апоптоз).
Высокая токсичность диоксинов для репродуктивной системы была установлена после использования американской армией во Вьетнаме в качестве дефолианта препарата «оранжевый агент», содержащего большие количества тетрахлордибензолтоксина (ТХДД) (таблица).
Частота патологии беременности, плода и новорожденного (в %) у жителей Вьетнама (провинция Шонге) в зависимости от степени зараженности местности «оранжевым агентом» [31]
Тип патологии Незара- женный район Зараженная зона без прямого действия агента Зараженная зона с прямым действием агента Патология у женщин, родившихся во время войны в зараженном районе
Спонтан-
ные аборты З5—45 48.0 65 84
Мертво-
рождения 5 — со 10 15 20
Врожден-
ные пороки 1—2 6 — 4 15 14
«Диоксиновая проблема» актуальна и для России. Исследования, проведенные недавно в городах Уфе, Чапаевске и ряде других мест, где сосредоточены предприятия по производству хлорфеноловых гербицидов, нефтепереработке и химическому синтезу, показали, что у людей этих регионов и обитающих там животных биоконцентрация ТХДД была в 10—20 раз выше, чем в других местах. В грудном молоке жительниц Уфы содержание ТХДД составило в среднем 26,9 пг/г жира. Диоксин был обнаружен практически во всех продуктах питания, особенно в большом количестве — в мясе и молоке. Параллельно проведенный анализ заболеваемости жителей показал частое появление такого специфического признака диоксинового воздействия, как хлоракнэ, у женщин — нарушения менструальной функции, повышение частоты бесплодия, 3-кратное увеличение самопроизвольных выкидышей, рост показателей перинатальной смертности, частоты пороков развития в 6 (!) раз, увеличение количества онкологических и сердечно-сосудистых заболеваний, рост иммуно-дефицитных состояний, а также сдвиг соотношения полов у новорожденных в сторону девочек [2, 12]. У мужчин выявлялась «андрогенная недостаточность»
(снижение уровня тестостерона в крови и уменьшение концентрации сперматозоидов)[10].
В эксперименте были подтверждены преимущественно антиандрогенные свойства диоксинов. У самцов крыс при введении препарата 2,4-Д, содержащего ТХДД в количестве 30 пг/кг, наблюдали олигоспер-мию, снижение продукции тестостерона, эстрадиола и тиреоидных гормонов [13]. У мужского потомства самок крыс, получавших во время беременности ТХДД, наблюдали задержку опускания яичек в мошонку, снижение их веса, нарушения гистологической структуры семенных канальцев, снижение продукции спермы, нарушения сперматогенеза с уменьшением концентрации спермиев и увеличением количества аномальных форм. Кроме того, отмечались гипоплазия предстательной железы, задержка наступления половой зрелости, нарушение полового поведения по типу бисексуальности [50]. Установлено, что при даче нетоксических доз ТХДД беременным мышам и хомякам у потомства обнаруживаются такие пороки, как расщепление твердого неба, гидронефроз, гипоспадия и др. [38]. В работе В. С. Баранова и Н. А. Чеботаря [5] показано, что введение 2,4,5-Т в преовулятор-ном периоде ведет к 7-кратному увеличению числа зародышей с хромосомными аберрациями.
Имеются данные о возможной роли диоксинов в развитии эндометриоза, заметный рост которого отмечен во многих странах с 50-х годов ХХ века. В механизме этого придается значение свойствам диоксина как эндокринного деструктора, его имму-носупрессивным свойствам и способности активировать факторы, ответственные за пролиферацию клеток [71].
(Окончание следует).
HORMONE-LIKE XENOBIOTICS AND THEIR ROLE IN PATHOLOGY OF HUMAN REPRODUCTIVE FUNCTION
A. I. Nikitin
Baltic Institute of Human Reproductology, Saint-Petersburg
The literary data concerning the significant worsening of the main indices of human reproductive function during the last decades have been generalized and analyzed. It has been shown that to a great extent it was connected with influence of xenobiotics that had hormone-like properties. Their influence on man’s reproductive system turned to be most unfavorable what expressed itself in reduction of activity of spermatogenesis, in demasculinization and feminization. On the basis of clinical and experimental studies and observations of wild animals, it has been shown that realization of reproductive toxicants’ harmful influence was done mainly through influence on the differentiating reproductive system of the intrauterine fetus what was expressed in an increase of frequency of developmental defects of the genital system’s organs and testicle tumors besides worsening of spermatogenesis’ indices. In the second part of the article (№ 2, 2006), some aspects of prevention of harmful influence of environmental factors on human reproductive system will be considered.
Key words: human reproductive system, anthropogenic factors, hormone-like xenobiotics, spermatogenesis, ecological risk.
