CC BY
26
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Гормональные биомаркеры стресса и когнитивные функции больных ВИЧ-инфекцией с опиоидной зависимостью
Ветрова М.В.1, Палаткин В.Я.1, Проценко Е.А.1, Боровская В.Г.1, Ирхина М.Д.1, Белова О.Г.1, Тюсова О.В.1, Блохина Е.А.1, Бушара Н.М.1, Ярославцева Т.С.1, Холодная А.Н.1, Лиознов Д.А.1, 2, Крупицкий Е.М.1, 3, Звартау Э.Э.1
- Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
! Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт гриппа имени А.А. Смородинцева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197376, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
! Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 192019, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Цель - изучение влияния стресса при проведении детоксикационной терапии на когнитивное функционирование в период становления терапевтической ремиссии у больных ВИЧ-инфекцией с опиоидной зависимостью.
Материал и методы. В проспективное когортное исследование включены больные ВИЧ-инфекцией с синдромом зависимости от опиоидов (n=41), поступившие в наркологический стационар для купирования синдрома отмены опиоидов. Сбор данных проведен на 4 временных точках: 0-й визит - день поступления (0-й день); 1-й визит - пик синдрома отмены (3-5-й день); 2-й визит - день купирования синдрома отмены (10-14-й день); 3-й визит - ранняя терапевтическая ремиссия (21-40-й день). Использованы экспериментально-психологические и клинико-психопатологические методы, а также лабораторно определена концентрация кортизола, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) в плазме.
Результаты. В течение периода наблюдения выявлены гиперкортизолемия и снижение концентрации ДГЭА-С в плазме. Выраженность когнитивных нарушений значимо снижалась через 3 нед после терапии синдрома отмены (p<0,05). В регрессионной модели выявлено, что повышенное соотношение кортизол/ ДГЭА у больных ВИЧ-инфекцией в период синдрома отмены опиоидов связано с более выраженным когнитивным дефицитом в раннем периоде становления ремиссии [коэффициент наклона (95% доверительный интервал) = -1,2 (-2; -0,4)].
Заключение. Данные подтверждают, что когнитивные нарушения, включая снижение скорости обработки информации, обучение и память, сохраняются у больных ВИЧ-инфекцией спустя несколько недель после детоксикационной терапии. Результаты исследования свидетельствуют о дисфункции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, активированной при прекращении употребления опиоидов и развитии синдрома отмены. Можно сделать вывод о возможной вовлеченности нейроэндокринной системы в развитие когнитивных нарушений у ВИЧ-инфицированных на фоне синдрома отмены опиоидов.
Финансирование. Научная работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 20-1500049, 2020 г.).
Ключевые слова:
ВИЧ-инфекция; когнитивное функционирование; опиоиды; наркомания; стресс;
дегидроэпианд-
ростерон-
сульфат
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э., Блохина Е.А.; сбор и обработка материала -Ветрова М.В., Палаткин В.Я., Тюсова О.В., Проценко Е.А., Боровская В.Г., Ирхина М.Д., Белова О. Г.; статистическая обработка -Ветрова М.В.; написание текста - Ветрова М.В., Палаткин В.Я., Проценко Е.А., Боровская В.Г., Ирхина М.Д., Белова О. Г.; редактирование - Тюсова О.В., Блохина Е.А., Холодная А. Н., Лиознов Д.А., Крупицкий Е.М.
Для цитирования: Ветрова М.В., Палаткин В.Я., Проценко Е.А., Боровская В.Г., Ирхина М.Д., Белова О.Г., Тюсова О.В., Блохина Е.А., Бушара Н.М., Ярославцева Т.С., Холодная А.Н., Лиознов Д.А., Крупицкий Е.М., Звартау Э.Э. Гормональные биомаркеры стресса и когнитивные функции больных ВИЧ-инфекцией с опиоидной зависимостью // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 112-119. 001: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-112-119 Статья поступила в редакцию 09.12.2021. Принята в печать 30.08.2022.
Stress hormone biomarkers and cognitive functions among HIV-positive patients with opioid use disorder
Vetrova M.V.1, Palatkin V.Ya.1, Protsenko E.A.1, Borovskaya V.G.1, Irkhina M.D.1, Belova O.G.1, Toussova O.V.1, Blokhina E.A.1, Bushara N.M.1, Yaroslavtseva T.S.1, Kholodnaia A.N.1, Lioznov D.A12, Krupitsky E M.1,3, Zvartau E.E.1
1 Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russian Federation, 197089, St. Petersburg, Russian Federation
2 Smorodintsev Research Institute of Influenza of the Ministry of Health of the Russian Federation, 197376, St. Petersburg, Russian Federation
3 V.M. Bekhterev National Medical Research Center of Psychiatry and Neurology of the Ministry of Healthcare of Russian Federation, 192019, St. Petersburg, Russian Federation
Aim - to investigate the role of the detoxification-associated stress on cognitive functions during early remission among HIV-positive patients with opioid use disorder.
Material and methods. Prospective cohort study among HIV-positive patients with opioid use disorder (n=41) who admitted at the hospital for detoxification due to opioid withdrawal syndrome. Participants were assessed at four visits: Visit 0 - at hospital admission (Day 0); Visit 1 - the peak of withdrawal (Days 3-5); Visit 2 - at the end of detoxification therapy (Day 10-14) and Visit 3 - early remission (Days 21-40). We applied experimental psychological and clinical psychopathological methods, also laboratory assessment of plasma cortisol, dehydroepiandrosterone (DHEA) and dehydroepiandrosterone-sulfate (DHEA-S) levels was conducted.
Results. The level of cortisol in plasma was elevated while DHEA-S level was decreased during whole period of observation. The intensity of cognitive impairment were gradually decreased over 3 weeks after detoxification compared to withdrawal treatment period (p<0.05). In regression model we found that increased ratio of cortisol to DHEA during withdrawal was associated with severe cognitive deficits during remission [regression coefficient (95% CI) = -1.2 (-2; -0.4)].
Conclusion. Our funding shown that cognitive impairment, including decreased information proceeding speed, learning and memory in HIV-positive patients remain during several weeks after opioid detoxification treatment. The study results suggested the hypothalamic pituitary adrenal system dysfunction which activated by the cessation of opioid use and withdrawal. We conclude that the neuroendocrine system was involved in the development of cognitive impairment in HIV-positive patients during opioid withdrawal syndrome.
Funding. The research is financially supported by the research grant from Russian Science Foundation, #20-15-00049, 2020. Conflict of interest. The authors declare that there is no conflict of interest.
Contribution. The concept and design of the study - Krupitsky E.M., Zvartau E.E., Blokhina E.A.; collection and processing of material - Vetrova M.V., Palatkin V.Ya., Toussova O.V., Protsenko E.A., Borovskaya V.G., Irkhina M.D., Belova O.G.; statistical processing - Vetrova M.V.; writing the text - Vetrova M.V., Palatkin V.Ya., Protsenko E.A., Borovskaya V.G., Irkhina M.D., Belova O.G.; editors - Toussova O.V., Blokhina E.A., Kholodnaia A.N., Lioznov D.A., Krupitsky E.M.
For citation: Vetrova M.V., Palatkin V.Ya., Protsenko E.A., Borovskaya V.G., Irkhina M.D., Belova O.G., Toussova O.V., Blokhina E.A., Bushara N.M., Yaroslavtseva T.S., Kholodnaia A.N., Lioznov D.A., Krupitsky E M., Zvartau E.E. Stress hormone biomarkers and cognitive functions among HIV-positive patients with opioid use disorder. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (3): 112-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-112-119 Received 09.12.2021. Accepted 30.08.2022.
Keywords:
HIV; cognition; opioid; substance use disorder; stress;
dehydroepiandrosterone
Потребители инъекционных наркотиков (ПИН) относятся к группе пациентов с высоким риском заражения возбудителями инфекционных заболеваний, в том числе вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Распространенность ВИЧ-инфекции среди ПИН остается высо-
кой, варьируя в разных регионах РФ от 48,1% в Красноярске до 75,2% в Кемерово [1]. Несмотря на снижение обращаемости в медицинские учреждения пациентов с синдромом зависимости от опиоидов [2], проблема опиоидной наркомании остается актуальной для здравоохранения в России.
В исследовании в Санкт-Петербурге показано, что среди пациентов с наркологической патологией, поступивших на лечение в инфекционный стационар в 2014 и 2016 гг., зависимость от опиоидов выявлена у 50% [3].
Согласно исследованиям, посвященным изучению нарушений когнитивных функций у больных ВИЧ-инфекцией и наркоманией, наличие 2 патологических состояний, вероятно, усиливает негативное действие ВИЧ и опиоидов на центральную нервную систему (ЦНС) и, следовательно, ассоциировано с более существенными нарушениями когнитивных функций. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции в сочетании с употреблением психоактивных веществ (ПАВ) постепенно развивается выраженный интел-лектуально-мнестический синдром [4]. Поэтому не теряют актуальность вопросы нейроиммунологического механизма развития когнитивных нарушений и роли хронического употребления ПАВ в снижении когнитивных функций у больных ВИЧ-инфекцией.
Изучение влияния эндокринной системы на снижение когнитивных функций и развитие аддиктивных расстройств является одним из перспективных направлений психонейро-эндокринологии и психонейрофизиологии в связи с модулирующим эффектом гормонов стресса, в частности кортизола и дегидроэпиандростерона (ДГЭА), на ЦНС [5]. При увеличении концентрации кортизола происходит атрофия нейронов гиппокампа [6] в связи с нейротоксическим эффектом глюко-кортикоидов. В ранее опубликованных работах установлено негативное влияние глюкокортикоидов на долговременную память [7], в то время как выявлено положительное действие на память другого стероида, ДГЭА [8]. Нейростероид ДГЭА оказывает нейропротективный эффект, защищая нейроны головного мозга от глюкокортикоид-индуцированной нейротоксич-ности посредством супрессии провоспалительных цитокинов [9]. Таким образом, ДГЭА может рассматриваться как антагонист кортизола, а соотношение показателей кортизола и ДГЭА - как важный маркер гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой (ГГН) активности, «анаболического баланса» и аллостаза, характеризующего устойчивость организма к различным патологическим изменениям.
Известно, что глюкокортикоиды участвуют в регуляции иммунных и воспалительных процессов. На ранних стадиях ВИЧ-инфекции часто выявляется гиперкортизолемия, однако есть данные о повышении кортизола у людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВС), вне зависимости от стадии заболевания [10]. Из-за замещения синтеза адренокортикотропных гормонов синтезом глюкокортикоидов у ЛЖВС наблюдается снижение ДГЭА и его сульфата [11]. У больных ВИЧ-инфекцией ранее продемонстрирована положительная корреляция количества Сй4+-лимфоцитов с концентрацией ДГЭА в плазме крови, а также отрицательная или отсутствие корреляции с концентрацией кортизола [10, 11]. Однако в настоящее время механизм действия гормонов ГГН оси на когнитивные функции у больных ВИЧ-инфекцией недостаточно изучен. В связи с вышесказанным важным направлением для исследования является изучение вовлеченности гормонов ГГН оси в патофизиологические процессы развития когнитивных нарушений у ЛЖВС с синдромом зависимости от опиоидов.
Цель исследования - изучение роли биомаркеров стресса в нарушении когнитивных функций у больных ВИЧ-инфекцией в процессе детоксикационной терапии синдрома отмены опиоидов и в периоде становления терапевтической ремиссии.
Материал и методы
Проспективное когортное исследование было проведено на базе СПб ГБУЗ «Городская наркологическая больница» и ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. Всего в исследование были включены 82 ВИЧ-позитивных пациента с диагнозом «психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением опиоидов, синдром зависимости и синдром отмены», согласно критериям МКБ-10 (F11.2 и F11.30) с показаниями для проведения детоксикационной терапии (ДТ), не принимающие, с их слов, антиретровирусную терапию. Другими критериями включения были возраст 18 лет и старше; для женщин детородного периода - отрицательный тест на беременность и использование надежных методов контрацепции.
Критерии исключения из исследования: коморбидное психотическое расстройство; мысли суицидального характера или агрессивное поведение; острое судорожное состояние; выраженные когнитивные расстройства, проявляющиеся неспособностью участника дать информированное согласие на участие. Все участники, включенные в исследование, подписали форму информированного согласия. Исследование соответствует этическим стандартам Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) и одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России (№ 160 от 24.02.2014).
За период наблюдения (февраль 2015 г. - июль 2016 г.) было проведено 4 оценочных визита: 0-й - визит включения (1-й день ДТ); 1-й - пик синдром отмены опиоидов (СОО) спустя 3-7 дней; 2-й - момент перехода в постабстинентное состояние (спустя 7-14 дней); 3-й - становление терапевтической ремиссии (СТР) спустя 21-40 дней. На 0-м визите с помощью структурированного клинического интервью проводили сбор социально-демографических и клинико-анамнестических данных. Для оценки тяжести СОО применяли Клиническую шкалу оценки синдрома отмены опиоидов (КШОС) [12]. На 1, 2 и 3-м визитах осуществляли забор венозной крови в утренние часы. Методом иммуно-ферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем («Стероид ИФА-ДГЭА» и «Стероид ИФА-ДГЭА-Сульфат», OOO «Алкор-Био», Санкт-Петербург, Россия) определяли концентрацию стероидных гормонов - кортизола, ДГЭА и дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) в плазме крови (OOO «Алкор-Био», Санкт-Петербург, Россия).
На 0, 2 и 3-м визитах клинический психолог проводил нейропсихологическое тестирование для оценки когнитивных функций, нарушения которых характерны как для естественного течения ВИЧ-инфекции, так и для зависимости от ПАВ: внимание, скорость обработки информации, исполнительные функции, память, обучение, скорость движений и координация. В панель тестов [13] для оценки
Таблица 1. Основные демографические и клинико-анамнестические характеристики общей выборки (n=53)
Показатель Тест мочи на наличие опиоидов (3-й визит) Общая выборка (n=53)
отрицательный положительный
(n=41) (n=12)
Количество мужчин, абс. (%) 37 (90) 10 (83) 47 (89)
Возраст, годы* 34 (32; 36,5) 36 (34; 38,8) 34 (32,5; 37,5)
Образование (количество полных лет обучения в образовательных учреждениях)* 11 (10; 12) 11,5 (11; 14,5) 11 (10; 12)
Длительность течения ВИЧ-инфекции, годы* 10 (7; 14) 9 (5, 14,8) 10,0 (6; 14)
Вирусная нагрузка, копий/мл* 23 000 (5750; 39 000) 35 000 (16 500; 66 250) 24 000 (11 500; 44 000)
Количество СD4+-клеток* 265 (153; 339) 273 (78; 561) 265 (142; 370)
КШОС (1-й визит), баллы* 2 (1; 3) 2.5 (0; 5,8) 2 (1; 4)
* - данные представлены в виде медианы и квартилей (25; 75%); КШОС - Клиническая шкала оценки синдрома отмены опиоидов.
когнитивных функций вошли следующие: 1) краткий тест для оценки зрительно-пространственной памяти (КТЗП);
2) вербальный субтест «Шифровка» теста Векслера;
3) тест последовательных соединений (ТПС или тест Рей-тана), части А и В; 4) слуховой тест на сложение чисел в заданном темпе, т.е. попарное складывание чисел; 5) тест речевой беглости, проба 1 - животные, проба 2 - действия; 6) тест ручной умелости с применением доски с отверстиями и штырьками.
Проведение нейрокогнитивной оценки занимало примерно 45-60 мин. В качестве показателя когнитивных функций использовали общую шкальную оценку, включавшую результаты всех тестов и скорректированную по эффекту научения, где более высокий показатель характеризует менее выраженные нарушения когнитивных функций. Отдельно проанализированы результаты КТЗП, субтеста «Шифровка» и ТПС. Перечисленные тесты были выбраны для отдельного анализа в связи с наиболее частым применением данных психометрических оценок в предыдущих исследованиях когнитивных функций у пациентов с наркоманией, что позволило сравнить полученные результаты с более ранними научными работами.
Статистическую обработку данных осуществляли с применением программного пакета JMP 14.1.0 (SAS Institute Inc.). Метод описательной статистики использовали для оценки основных характеристик выборки и когнитивных и нейроэндокринологических показателей на разных временных точках исследования. При нормальном распределении признака рассчитывали среднее и стандартное отклонение, в остальных случаях определяли медиану, 1-й и 3-й квартили.
Для проверки нормальности распределений применялся тест Шапиро-Уилка. При сравнении показателей между группами использовались t-критерий Стьюдента для количественных переменных и х2 для качественных переменных. Для оценки динамики при сравнении показателей когнитивного функционирования и биомаркеров применялся критерий Вилкоксона (WiLcoxon Signed Rank test) для количественных и тест х2 по методу МакНемара для качественных переменных. Перед построением линейных регрессионных моделей прогноза использовали корреляционный тест Спир-мена для анализа линейной зависимости между переменными. В связи с ненормальностью распределения показа-
телей биомаркеров они были преобразованы посредством логарифмирования. Уровень статистической значимости различий определяли при p<0,05.
Результаты и обсуждение
В предварительный анализ были включены данные 53 пациентов, полностью завершивших все процедуры исследования. В основной анализ вошли данные участников (n=41), воздержавшихся от употребления опиоидов в период наблюдения (верифицировано анализом мочи на содержание морфина и/или метадона на 3-м визите, если участник был выписан из стационара после окончания ДТ). Промежутки времени между визитами варьировали в зависимости от состояния здоровья и особенностей течения СОО, а также доступности участников. Медиана длительности СОО (длительность между 0-м и 2-м визитом) составила 10 (Q1; Q3: 8; 12) дней. Медиана периода между окончанием ДТ и 3-м визитом составила 17 (14, 23) дней.
В табл. 1 представлены основные социально-демографические и клинико-анамнестические характеристики, данные о которых получены на 1-м визите, как в общей выборке (n=53), так и со стратификацией на группы участников по результату теста мочи на наличие опиоидов на 3-м визите. Статистически значимых различий между группами не выявлено.
В табл. 2 показаны изменения когнитивных функций соответственно в течение всего периода наблюдения среди пациентов, воздержавшихся от употребления опиоидов (n=41). Выявлено, что самое низкое значение показателя теста КТЗП - на 2-м визите (что свидетельствует о более выраженном нарушении). По сравнению с 0-м визитом значимо выше оценка по шкале субтеста Векслера «Шифровка» на 3-м визите, что указывает на улучшение когнитивных функций на стадии СТР. О восстановлении когнитивных функций также свидетельствовали показатели ТПС, определяемые по значимому снижению времени, затраченного на выполнение задания частей А и В теста на 3-м визите по сравнению с результатами на предыдущих визитах (2-м и 0-м). Доля участников, потративших на выполнение ТПС более 100 с (более выраженные нарушения), была меньше всего на стадии СТР. По показателю общего балла значимые различия выявлены между 2-м и 3-м визитами.
Таблица 2. Динамика показателей когнитивного функционирования за период наблюдения (п=41)
I Показатель I 0-й визит (начало СОО) I 2-й визит (окончание СОО) I 3-й визит (через 3 нед после СОО) 1
КТЗП* 6,0 (2,5) 4,5 (2,1)** 5,4 (2,6)*
Шифровка* 5,2 (2,4) 5,4 (2,0) 6,1 (3,0)**
ТПС, часть А, с* 60,4 (23,0) 64,7 (28,5) 53,1 (25,7)**-*
ТПС, часть В, с* 129,2 (68,1) 123,1 (48) 105,3 (41,3)**,*
ТПС, часть В >100 с, абс. (%) 24,0 (58,5) 25,0 (61,0)** 18,0 (45,0)**'*
Общий балл* 6,4 (1,9) 6,0 (1,6) 6,8 (2,0)*
Примечание. СОО - синдром отмены опиоидов; КТЗП - краткий тест для оценки зрительно-пространственной памяти; «Шифровка» - вербальный субтест теста Векслера; ТПС - время выполнения теста последовательных соединений. * - данные представлены как среднее (стандартное отклонение); ** - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с визитом 0, # - статистически значимые различия по сравнению с 2-м визитом.
На всех визитах (1, 2 и 3-м) уровень кортизола превышал верхние границы референсных значений (150-660 нмоль/л, табл. 3). Средние значения ДГЭА-С находились на нижней границе нормальных значений (2,16-10,53 у женщин и 2,7011,34 мкмоль/л у мужчин) в течение всего периода наблюдения. Установлено, что по сравнению с 1-м визитом значения ДГЭА-С постепенно значимо увеличивались на 2-м и 3-м визитах. Однако, несмотря на статистическую значимость разницы между средними значениями ДГЭА-С, клинически она не значима. Индекс кортизол/ДГЭА оставался практически неизменным на протяжении всего периода наблюдения.
Отмечена слабая, но статистически значимая обратная корреляция (г=-0,30) между временем выполнения части В ТПС и уровнем ДГЭА-С; прямая корреляция (г=0,37; р=0,002) обнаружена с индексом кортизол/ДГЭА. Напомним, что более длительное выполнение ТПС указывает на более выраженные когнитивные нарушения, а именно на снижение внимания и скорости сенсомоторной координации. Индекс соотношения кортизол/ДГЭА обратно коррелировал с 2 другими когнитивными тестами, характеризующими память, КТЗП (г=-0,27; р<0,05) и тестом Векслера (г=-0,37; р<0,001), однако сила корреляции также слабая. В данных тестах более высокие значения интерпретируются как менее выраженные когнитивные нарушения. Взаимосвязи результатов данных тестов и ДГЭА-С выявить не удалось. Регрессионный анализ показал, что наиболее значимым благоприятным прогностическим фактором для выявления нарушений когнитивных функций через 3 нед после лечения СОО является более низкий индекс кортизол/ ДГЭА. В бивариантной регрессионной модели при увеличении индекса кортизол/ДГЭА на 1 балл происходит значимое ухудшение когнитивных функций, выявляемое снижением показателя теста «Шифровка» на 1,5 (95% доверительный интервал -2,7; -0,3), увеличением времени выполнения ТПС (части В) на 20,2 (3,6; 36,8), а также снижением общего балла на 1 (-1,8; -0,3). В мультивариантной регрессионной модели при увеличении индекса кортизол/ДГЭА на 1 происходит значимое уменьшение показателя теста КТЗП на 1,7 (-2,7; -0,6), пока-
зателя теста «Шифровка» на 1,7 (-3,0; - 0,3) и общего балла на 1,2 (-2,0; -0,4), с учетом влияния пола, возраста, уровня образования, длительности течения ВИЧ- инфекции и степени тяжести СОО на 0-м визите.
Обсуждение
Результаты показали, что зрительно-моторная координация, психомоторная скорость, концентрация и переклю-чаемость внимания, хоть и значимо, но слабо улучшаются в период СТР у больных ВИЧ-инфекцией, что свидетельствует о стойком характере выявленных нарушений, даже в стадии ремиссии, и, вероятно, отражает органическое поражение головного мозга. Сходные результаты получены в других исследованиях. Например, в исследовании когнитивных функций [14] у пациентов, употребляющих героин (п=38), которые находились на стационарном или амбулаторном лечении и получали медикаментозную терапию, включая психотропные препараты, среднее значение оценки теста по шкале «Шифровка» составляло 6,6 (в проведенном исследовании около 5 в процессе СОО и 6 - на 3-м визите, когда пациенты не принимали медикаментозную терапию). Данный тест также применяли в исследовании у пациентов с опиоидной зависимостью [15], однако сравнение с полученными в данной работе результатами невозможно, так как в статье не приведены средние значения результатов по тесту. Кроме того, при применении теста Векслера среди ЛЖВС [16] показаны схожие с полученными в данной работе результаты. Также стоит отметить, что оценки по шкалам не различались у людей, употребляющих наркотики и без опыта употребления (среднее составило 6 и 7 соответственно).
В проведенном исследовании у больных ВИЧ-инфекцией в период СОО выявлены нейроэндокринные особенности, характеризующие активацию стрессорной системы и сохраняющиеся как минимум в течение 3 нед после окончания ДТ. К таким особенностям относятся гиперкортизолемия и сниженная концентрация ДГЭА-С в плазме крови. Обнару-
Таблица 3. Динамика показателей стероидных гормонов стресса (п=41)*
I Показатель I 1-й визит (пик СОО) 1 2-й визит (окончание СОО) 1 3-й визит (через 3 нед после СОО) 1
ДГЭА-С, мкмоль/л 3,1 (2,1) 3,6 (2,4)** 3,5 (1,9)**
Кортизол, нмоль/л 659,6 (328,1) 760,5 (303,9) 761,3 (388,2)
Кортизол/ДГЭА 324,7 (298) 289,4 (211,9) 284,5 (215,9)
Примечание. СОО - синдром отмены опиоидов. * - данные представлены как среднее (стандартное отклонение); ** - статистически значимые различия (p<0,05) по сравнению с 1-м визитом.
жено, что стойкие когнитивные нарушения, вероятнее всего, сохраняются у пациентов с более интенсивными нарушениями ГГН системы при синдроме отмены опиоидов, т.е. при повышенном индексе кортизол/ДГЭА. Данные явления могут рассматриваться как проявления аллостатической нагрузки, т.е. сохранение когнитивных нарушений и повышенный уровень кортизола в ремиссии, с одной стороны, являются расплатой за длительное пребывание в состоянии готовности к стрессу при СОО и его лечении, а с другой, могут быть фактором риска рецидива. Схожие результаты были получены в предыдущих исследованиях среди пациентов с опиоидной зависимостью [17]. Причем выраженность гормональных нарушений коррелировала со стажем приема и дозой употребляемого наркотика [17].
Известно, что инъекции опиоидов у человека приводят к угнетению высвобождения адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, к угнетению высвобождения кортизола, а также снижению синтеза ДГЭА-С [18]. В исследовании F. Facchinetti и соавт. уровень кортизола у людей, употребляющих героин (n=37), был снижен по сравнению с контрольной группой условно здоровых людей (n=12) [19]. В исследовании M.J. Kreek и соавт. было показано, что у пациентов с героиновой зависимостью, получающих агони-сты опиоидов (так называемая метадоновая терапия) (n=16), уровень кортизола находится в пределах нормы [20]. Таким образом, в фазу активного употребления у пациентов с опиоидной зависимостью происходит обратимое угнетение синтеза и высвобождения кортизола, а при прекращении употребления опиоидов наблюдается стресс-индуцированная гиперкортизолемия, тогда как у пациентов, получающих аго-нисты опиоидов, уровень кортизола нормализуется.
Впервые показано, что соотношение кортизол/ДГЭА может служить прогностическим маркером прогрессирова-ния когнитивных расстройств, тогда как повышение уровня ДГЭА может благоприятно влиять на коррекцию когнитивных нарушений посредством снижения нейротоксического влияния глюкокортикоидов, выработка которых усиливается в связи с синдромом отмены. Схожие результаты получены в исследовании пациентов с хронической ишемией мозга, где установлено, что повышенный уровень базального кортизола был предиктором развития когнитивных нарушений [21]. Таким образом, стероидные гормоны предположительно могут играть важную роль в развитии аддиктивных
расстройств, в то время как фармакологические препараты, модулирующие выработку или активность глюкокортикоидов и нейростероидов, приводя к стабилизации их гомеостаза, могут оказывать положительный эффект на клинический прогноз заболевания и препятствовать развитию когнитивных нарушений. Однако в настоящее время неизвестно, насколько данная терапия может оказывать положительный эффект на когнитивные функции.
Заключение
Следует отметить, что в данной работе имеется ряд важных ограничений. Во-первых, забор крови для определения кортизола проводили только 1 раз в день, тогда как рекомендуется не менее 4 для учета вариативности суточного ритма. Всем участникам на временных точках забор крови проводили примерно в одно время, в утренние часы.
Другой недостаток - отсутствие контрольной группы. Однако задачей исследования было изучение именно изменений активности ГГН системы в рамках концепции состояния аллостаза (т.е. поддержания системы через адаптивные изменения), а не сравнение с нормативными показателями, значения которых известны и описаны в других исследованиях. Другим недостатком исследования является тендерная гомогенность выборки, ограничивающая возможности оценки особенностей половых различий в содержании гормонов и их влиянии на когнитивные функции, что необходимо учитывать при интерпретации данных. Настоящее исследование позволяет сделать вывод о необходимости изучения кортизола и ДГЭА как потенциальных биологических нейрогуморальных маркеров, которые могут способствовать ранней диагностике и оценке прогноза развития когнитивных нарушений при аддиктивных расстройствах у больных ВИЧ-инфекцией.
Изучение нейрохимических механизмов поддержания аддиктивного поведения у ВИЧ-инфицированных особенно актуально с учетом известного вклада опиоидной зависимости в прогрессирование инфекционного процесса. Вероятно, нейростероиды могут служить потенциальными мишенями для фармакологической коррекции когнитивных нарушений у ВИЧ-позитивных пациентов с зависимостью от опиоидов, обеспечивая дифференцированный лечебный подход с учетом нейроэндокринного статуса больного.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ветрова Марина Владиславовна (Marina V. Vetrova)* - научный сотрудник лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: mvetrova111@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-9698-0327
Палаткин Владимир Яковлевич (Vladimir Ya. Palatkin) - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: vladimir-palatkin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-4100-350X
* Автор для корреспонденции.
Проценко Екатерина Андреевна (Ekaterina A. Protsenko) - студент IV курса лечебного факультета ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: astarothscamy@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0003-4341-2884
Боровская Валентина Геннадьевна (Valentina G. Borovskaya) - студент V курса лечебного факультета ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: valentine.borovskaya@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-4180-0878
Ирхина Марина Денисовна (Marina D. Irkhina) - студент V курса лечебного факультета ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: irkhinamd17@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-8569-8422
Белова Ольга Германовна (Olga G. Belova) - студент III курса лечебного факультета ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: olgabelova9999@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5890-3323
Тюсова Ольга Викторовна (Olga V. Toussova) - кандидат социологических наук, доцент кафедры общей и клинической психологии ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: otoussova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-2657-9634
Блохина Елена Андреевна (Elena A. Blokhina) - доктор медицинских наук, заместитель директора Института фармакологии им. А.В. Вальдмана, руководитель лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: blokhinaelena@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-5811-9897
Бушара Наталья Михайловна (Natalia M. Bushara) - младший научный сотрудник лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: nataliabushara@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-1016-1401
Ярославцева Татьяна Сергеевна (Tatyana S. Yaroslavtseva) - научный сотрудник лаборатории клинической фармакологии аддиктивных состояний ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: tatianayaroslavtseva@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-1010-7621
Холодная Анастасия Николаевна (Anastasiya N. Kholodnaia) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: ancold@inbox.ru https://orcid.org/0000-0002-3751-9143
Лиознов Дмитрий Анатольевич (Dmitry A. Lioznov) - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: dlioznov@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-3643-7354
Крупицкий Евгений Михайлович (Evgeny M. Krupitsky) - доктор медицинских наук, профессор, директор Института фармакологии ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, заместитель директора по научной работе и руководитель отдела аддиктологии ФГБОУ «НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: kruenator@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0529-4525
Звартау Эдвин Эдуардович (Edwin E. Zvartau) - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник Института фармакологии им. А.В. Вальдмана, заведующий кафедрой фармакологии ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: zvartau@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-3597-7482
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора. Справка. ВИЧ-инфекция в Российской Федерации в 2017 г.
2. Государственный антинаркотический комитет. Доклад о наркоситуации в Российской Федерации в 2018 году (выдержка). 2019.
3. Яковлев А.А., Дьячков А.Г., Мусатов В.Б., Стреляная Е.В., Микитенко Е.В., Го-родничева Л.Р. Распространённость и влияние аддиктивной патологии на течение ВИЧ-инфекции у госпитализированных больных // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2017. Т. 22, № 6. С. 281-288. DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-6-281-288
4. Петросян Т.Р., Шахмарданов М.З. ВИЧ-инфекция и наркопотребление // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2018. Т. 23, № 1. С. 60-67. DOI: https:// doi.org/ 10.18821/1560-9529-2018-23-2-60-67
5. Sinha R. Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2008. Vol. 1141. P. 105-130. DOI: https://doi.org/doi:10.1196/ annals.1441.030
6. Woolley C.S., Gould E., McEwen B.S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons // Brain Res. 1990. Vol. 531, N 1-2. P. 225-231. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-8993(90)90778-A
7. Brunner R., Schaefer D., Hess K., Parzer P., Resch F., Schwab S. Effect of corticosteroids on short-term and long-term memory // Neurology. 2005. Vol. 64. P. 335-338. DOI: https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000149523.35039.4C
8. Maninger N., Wolkowitz O.M., Reus V.I., Epel E.S., Mellon S.H. Neurobiological and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS) // Front. Neuroendocrinol. 2009. Vol. 30, N 1. P. 65-91. DOI: https://doi. org/10.1016/j.yfrne.2008.11.002
9. Dong Y., Zheng P. Dehydroepiandrosterone sulphate: action and mechanism in the brain // J. Neuroendocrinol. 2012. Vol. 24, N 1. P. 215-224. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2826.2011.02256.x
10. Christeff N., Gherbi N., Mammes O., Dalle M.T., Gharakhanian S., Lortholary O. et al. Serum cortisol and DHEA concentrations during HIV infection // Psychoneuroendocrinology. 1997. Vol. 22, N 1.P.S11-S18. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0306-4530(97)00015-2
11. Aggarwal J., Taneja R.S., Gupta P.K., Wali M., Chitkara A., Jamal A. Sex hormone profile in human immunodeficiency virus-infected men and it's correlation with CD4 cell counts // Indian J. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 22. P. 328-334. DOI: https://doi.org/10.4103/ijem.IJEM_694_17
12. Wesson D.R., Ling W. The clinical opiate withdrawal scale (COWS) // J. Psychoactive Drugs. 2003. Vol. 35, N 2. P. 253-259. DOI: https://doi.org/10.1080/ 02791072.2003.10400007
13. Heaton R.K., Marcotte T.D., Rivera Mindt M., Sadek J., Moore D.J., Bentley H. et al. The impact of HIV-associated neuropsychological impairment on everyday functioning // J. Int. Neuropsychol. Soc. 2004. Vol. 10, N 3. P. 317-331. DOI: https:// doi.org/10.1017/S1355617704102130
14. Брюн Е.А., Гехт А.Б., Полунина А.Г., Давыдов Д.М. Преморбидный нейро-психологический статус у лиц, злоупотребляющих героином: связь со скоростью роста толерантности и отношением к лечению // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2002. Т. 102, № 6. С. 21-29.
15. Агибалова Т.В., Поплевченков К.Н. Нарушения когнитивных функций у больных опийной наркоманией в раннем постабстинентном периоде // Вопросы наркологии. 2012. № 4. С. 62-73.
16. Кузнецова О.А., Петриков Д.А. Структура и тяжесть изменений интеллекта у больных с ВИЧ-инфекцией, находящихся на госпитальном лечении в центре СПИД // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2013. Т. 5, № 2. С. 52-57.
17. Ветлугина Т.П., Никитина В.Б., Лобачева О.А., Мандель А.И., Ляшенко Г.П., Ро-щина О.В. Уровень кортизола и тестостерона у больных алкоголизмом при синдроме отмены // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2017. № 3 (96): С. 5-10.
18. Гамалея Н.Б. Иммунотерапия при наркологических заболеваниях (II часть) // Вопросы наркологии. 2012. № 1. С. 84-112.
19. Facchinetti F., Volpe A., Farci G., Petraglia F., Porro C.A., Barbieri G. et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis of heroin addicts // Drug Alcohol Depend. 1985. Vol. 15, N 4. P. 361-366. DOI: https://doi.org/10.1016/0376-8716(85)90014-6
20. Kreek M.J., Wardlaw S.L., Hartman N., Raghunath J., Friedman J., Schneider B. et al. Circadian rhythms and levels of р-endorphin, ACTH, and cortisol during chronic methadone maintenance treatment in humans // Life Sci. 1983. Vol. 33. P. 409-411. DOI: https://doi.org/10.1016/0024-3205(83)90529-5
21. Катаманова Е.В., Рукавишников В.С., Лахман О.Л., Шевченко О.И., Денисова И.А. Когнитивные нарушения при токсическом поражении мозга // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2015. Т. 115, № 2. С. 11-15. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro20151152111-15
REFERENCES
1. Federal Scientific and Methodological Center for the Prevention and Control of AIDS FBUN of the Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor. Reference. HIV infection in the Russian Federation in 2017. (in Russian)
2. State Anti-Drug Committee. Report on the drug situation in the Russian Federation in 2018 (excerpt). 2019. (in Russian)
3. Yakovlev A.A.,, Diachkov A.G., Musatov V.B.,, Strelyanaya E.V., Mikitenko E.V., Gorodnicheva L.R. Prevalence rate and impact of addictive disorders on the course of Hiv-infection in in-patients. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2017; 22 (6): 281-8. DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9529-2017-22-6-281-288 (in Russian)
4. Petrosyan T.R., Shakhmardanov M.Z. HIV-infection and consumption of psychoactive substances. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2018l; 23 (1): 60-7. DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9529-2018-23-2-60-67 (in Russian)
5. Sinha R. Chronic stress, drug use, and vulnerability to addiction. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1141: 105-30. DOI: https://doi.org/doi:10.1196/annals.1441.030
6. Woolley C.S., Gould E., McEwen B.S. Exposure to excess glucocorticoids alters dendritic morphology of adult hippocampal pyramidal neurons. Brain Res. 1990; 531 (1-2): 225-31. DOI: https://doi.org/10.1016/0006-8993(90) 90778-A
7. Brunner R., Schaefer D., Hess K., Parzer P., Resch F., Schwab S. Effect of corticosteroids on short-term and long-term memory. Neurology. 2005; 64: 335-8. DOI: https://doi.org/10.1212/01.WNL.0000149523.35039.4C
8. Maninger N., Wolkowitz O.M., Reus V.I., Epel E.S., Mellon S.H. Neurobio-logical and neuropsychiatric effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA sulfate (DHEAS). Front Neuroendocrinol. 2009; 30 (1): 65-91. DOI: https://doi. org/10.1016/j.yfrne.2008.11.002
9. Dong Y., Zheng P. Dehydroepiandrosterone sulphate: action and mechanism in the brain. J Neuroendocrinol. 2012; 24 (1): 215-24. DOI: https://doi.org/10.1111/ j.1365-2826.2011.02256.x
10. Christeff N., Gherbi N., Mammes O., Dalle M.T., Gharakhanian S., Lortho-lary O., et al. Serum cortisol and DHEA concentrations during HIV infection. Psycho-neuroendocrinology. 1997; 22 (1): S11-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S0306-4530(97)00015-2
11. Aggarwal J., Taneja R.S., Gupta P.K., Wali M., Chitkara A., Jamal A. Sex hormone profile in human immunodeficiency virus-infected men and it's correlation with
CD4 cell counts. Indian J Endocrinol Metab. 2018; 22: 328-34. DOI: https://dol. org/10.4103/ljem.IJEM_694_17
12. Wesson D.R., Ling W. The clinical opiate withdrawal scale (COWS). J Psychoactive Drugs. 2003; 35 (2): 253-9. DOI: https://doi.org/10.1080/02791072.2003.10400007
13. Heaton R.K., Marcotte T.D., Rivera Mindt M., Sadek J., Moore D.J., Bentley H., et al. The impact of HIV-associated neuropsychological impairment on everyday functioning. J Int Neuropsychol Soc. 2004; 10 (3): 317-31. DOI: https://doi.org/10.1017/ S1355617704102130
14. Bryun E.A., Guekht A.B., Polunina A.G., Davydov D.M. Premorbid neuropsychological status in heroin abusers: impact on tolerance growth and treatment compliance. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov]. 2002; 102 (6): 21-9. (in Russian)
15. Agibalova T.V., Poplevchenkov K.N. The state of cognitive functions in opiate addicted patients. Voprosy narkologii [Problems of Narcology]. 2012; (4): 62-73. (in Russian)
16. Kuznetsova O.A., Petrikov D.A. Structure and severity of cognitive changes in HIV-infected inpatients treated at AIDS Center. VICH infektsiya i immunosupressii [HIV Infection and Immunosuppression]. 2013; 5 (2): 52-7. (in Russian)
17. Vetlugina T.P., Nikitina V.B., Lobacheva O.A., Mandel A.I., Lyashenko G.P., Roshchina O.V. Cortisol and testosterone levels in alcoholic patients in withdrawal syndrome. Sibirskiy vestnik psikhiatrii i narkologii [Siberian Bulletin of Psychiatry and Narcology]. 2017; 3 (96): 5-10. (in Russian)
18. Gamaleya N.B. Immunotherapy for narcological diseases (part II). Voprosy narkologii [Problems of Narcology]. 2012; (1): 84-112. (in Russian)
19. Facchinetti F., Volpe A., Farci G., Petraglia F., Porro C.A., Barbieri G., et al. Hypothalamus-pituitary-adrenal axis of heroin addicts. Drug Alcohol Depend. 1985; 15 (4): 361-6. DOI: https://doi.org/10.1016/0376-8716(85)90014-6
20. Kreek M.J., Wardlaw S.L., Hartman N., Raghunath J., Friedman J., Schneider B., et al. Circadian rhythms and levels of ß-endorphin, ACTH, and cortisol during chronic methadone maintenance treatment in humans. Life Sci. 1983; 33: 409-11. DOI: https://doi.org/10.1016/0024-3205(83)90529-5
21. Katamanova E.V., Rukavishnikov V.S., Lakhman O.L., Shevchenko O.I., Den-isova I.A. Cognitive impairment in a toxic lesion of the brain. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakov]. 2015; 115 (2): 11-5. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro20151152111-15 (in Russian)
