CC BY
58
Гормональнозависимая бронхиальная астма: эффективный подход к снижению дозы системных глюкокортикостероидов (результаты российского многоцентрового исследования ГРОЗА)
Р.С. Фассахов, Н.И. Ильина, И.Д. Решетникова,
А.В. Жестков, Л.М. Огородова, В.И. Трофимов,
Б.А. Черняк, Ф.И. Петровский, Н.А. Смирнов, И.И. Воржева,
Н.А. Горшунова, Н.Л. Шапорова, Е.А. Латышева,
Е.В. Макова, Т.В. Сметаненко, М.С. Устинов, С.М. Хазиева
Несмотря на очевидный прогресс в базисной фармакотерапии бронхиальной астмы (БА), в настоящее время доля больных БА, получающих на постоянной основе системные глюкокортикостероиды (СГКС), остается достаточно высокой. Число больных с гормональнозависимой бронхиальной астмой (ГЗБА) (в зарубежной литературе - стероидозависимая БА -
Р.С. Фассахов, И.Д. Решетникова, Н.А. Горшунова, С.М. Хазиева - Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора. Н.И. Ильина, Е.А. Латышева - Государственный научный центр РФ -Институт иммунологии, г. Москва.
A.В. Жестков, Е.В. Макова, М.С. Устинов - Самарский государственный медицинский университет. Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Т.В. Сметаненко - Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск.
B.И. Трофимов, Н.Л. Шапорова -Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.
Б.А. Черняк, И.И. Воржева - Иркутский институт усовершенствования врачей.
Н.А. Смирнов - Лига содействия клиническим исследованиям и защите прав участников фармацевтического рынка, г. Москва.
steroid-dependent) среди всех состоящих на учете пациентов с БА по данным различных авторов составляет от 7-10 до 12-15% [1, 2]. Продолжительный прием СГКС приводит к развитию побочных эффектов, которые еще более ухудшают качество жизни больных с тяжелым течением БА.
Исследуются различные подходы к снижению дозы СГКС: назначение ци-тостатиков - в частности, метотрексата [3] и циклоспорина [4], рассматриваются стероидозамещающие возможности использования колхицина, дап-сона, макролидных антибиотиков. Получены первые результаты по уменьшению стероидной зависимости при использовании последнего достижения в терапии аллергических заболеваний - анти-1дЕ-антител [4]. Однако по данным Cochrane Library, результаты применения цитостатиков и колхицина недостаточно убедительны для их внедрения в широкую практику [4, 6]. Кроме того, сами эти препараты обладают широким спектром побочных эффектов.
Таким образом, разработка подходов к снижению стероидной зависимости является актуальной проблемой, разрешение которой может существенно улучшить уровень контроля заболевания и качество жизни больных БА.
В рамках решения этих задач было проведено исследование ГРОЗА (ГоРмональнОЗависимая бронхиальная Астма), целью которого явилось изучение эффективности и безопасности терапии флутиказона пропионатом (ФП) и комбинацией сальметерол/флутиказона пропионат (СФП) в снижении дозы СГКС у больных гормональнозависимой бронхиальной астмой.
Дизайн исследования
В сравнительное рандомизированное многоцентровое открытое исследование в параллельных группах было включено 105 больных ГЗБА в 6 центрах РФ (в скобках указаны региональные координаторы): Иркутск (Черняк Б.А.), Казань (Фассахов Р.С.), Москва (Ильина Н.И.), Самара (Жестков А.В.), Санкт-Петербург (Трофимов В.И.), Томск (Огородова Л.М.).
В исследование включались больные мужского и женского пола:
• в возрасте от 18 до 60 лет включительно;
• с документированным диагнозом БА как минимум в течение предшествующих 6 мес, но не более 10 лет;
• получавшие перорально преднизо-лон в дозе 5-30 мг (или эквивалент-
у 2*2005
www.atmosphere-ph.ru
ную дозу другого перорального глюкокортикостероида) ежедневно либо в дозе 10-60 мг через день в течение не менее 6 мес до включения в исследование;
• с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) >50% от должных величин до применения бронхолитика, а также приростом ОФВ1 >12% и одновременно >200 мл от исходного через 15 мин после ингаляции 400 мкг сальбутамола;
• при отсутствии функциональных признаков хронической обструктив-ной болезни легких.
После завершения вводного периода длительностью 2 нед, в течение которого пациенты продолжали прием СГКС без изменения дозы, они были рандомизированы в 2 группы. Первая группа (п = 54) получала ФП 250 мкг (дозирующий аэрозольный ингалятор Фликсотид) по 2 ингаляции 2 раза в день (1000 мкг/сут). Вторая группа (п = 51) получала СФП 25/250 мкг (дозирующий аэрозольный ингалятор Се-ретид) по 2 ингаляции 2 раза в день (100/1000 мкг/сут). Лечебный период длился 24 нед.
В качестве главных критериев эффективности (основные конечные точки) были выбраны:
• доля больных, у которых удалось полностью отменить СГКС;
• доля больных, у которых удалось снизить дозу СГКС;
• снижение дозы СГКС к моменту завершения лечебного периода (в % от исходной).
Наряду с этим на каждом из 15 визитов с интервалом в 2 нед в динамике оценивали:
• ОФВ1;
• утренние показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ);
• выраженность ночных и дневных симптомов;
• потребность в короткодействующих р2-агонистах (сальбутамол);
• качество жизни по вопроснику ДОЮ;
• частоту среднетяжелых и тяжелых обострений.
Уменьшение дозы СГКС начинали с 3-го визита. Больным, исходно прини-
Таблица 1. Доля больных (%), у которых удалось снизить дозу СГКС
Назначенный препарат Визит
3-й 5-й 7-й 9-й 11-й 13-й 15-й
СФП 100/1000 мкг/сут ФП 1000 мкг/сут 72.6 66.7 90,2 88,9 92.2 83.3 94,1 79,6 84,3 87,0 84,3 88,9 90,2 90,7
мавшим СГКС в дозе >10 мг/сут (по преднизолону), ее снижали на каждом последующем визите на 5 мг, после достижения дозы 10 мг/сут - на 2,5 мг, а после достижения дозы 5 мг/сут - на 1,25 мг. Больным, исходно принимавшим СГКС в дозе <10 мг/сут, ее снижали на каждом последующем визите на 2,5 мг, после достижения дозы 5 мг -на 1,25 мг. Пациентам, получавшим до 20 мг преднизолона через день, дозу снижали на 2,5 мг. Эта схема снижения дозы СГКС могла быть изменена по усмотрению лечащего врача.
Результаты исследования
Исходно группы были сопоставимы между собой по возрастно-демографической структуре и средней продолжительности заболевания, а также по продолжительности приема
СГКС, которая составила в среднем 54,6 мес. 75% включенных в исследование больных получали СГКС в дозе <10 мг/сут в пересчете на преднизо-лон, 23,8% - в дозе более 10 мг/сут. Подавляющее число пациентов (85%) наряду с СГКС принимали также ингаляционные глюкокортикостероиды: беклометазона дипропионат (44%), будесонид (30%), ФП (11%).
Несмотря на прием СГКС, больных продолжали беспокоить частые дневные и ночные приступы БА, для купирования которых пациенты использовали короткодействующие р2-агонис-ты (в среднем 3,3 раза в день), вызывали “скорую помощь” (более 5 раз в год), а среднее количество госпитализаций в связи с обострением БА составило 1,2 раза в год. Отсутствие контроля БА подтверждают и показа-
Доза СГКС, мг/сут
Визиты
Рис. 1. Динамика дозы СГКС на фоне терапии ФП или СФП у больных, исходно получавших СГКС в дозе >10 мг/сут (в пересчете на преднизолон). В группах ФП и СФП изменения по сравнению с исходными показателями достоверны (р < 0,001).
с—
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 2*2005 57
www. atmosphere-ph. ru
% больных 50 г
40
30
20
10
□ ФП
□ СФП
пШ
8 9
10 11 Визиты
12 13 14 15
Рис. 2. Доля больных, у которых удалось полностью отменить СГКС на фоне терапии ФП или СФП (при сопоставлении групп ФП и СФП р > 0,05).
тели бронхиальной проходимости: средние значения ОФВ1 и ПСВ не превышали 70% от должного.
У 68% больных в амбулаторных картах были зафиксированы осложнения стероидной терапии:
стероидный остеопороз 40,0%
синдром Иценко-Кушинга 25,7%
стероидная язва 12,4%
желудка/двенадцатиперстной кишки
стероидный сахарный диабет 11,4%
стероидная катаракта 5,7%
Применение назначенных схем терапии привело к значительному улучшению изучаемых показателей. В те-
чение 6 мес удалось существенно снизить поддерживающую дозу СГКС (рис. 1). Снижение дозы СГКС было возможно уже на 2-м визите (через 2 нед после назначения ФП или СФП), а к 15-му визиту дозу СГКС удалось снизить у 90% больных в обеих группах (табл. 1). Следует отметить, что лишь у 1 из 5 пациентов удавалось придерживаться запланированной заранее схемы снижения дозы СГКС.
Назначение СФП или ФП позволило у значительной доли больных добиться полной отмены СГКС (рис. 2): у некоторых пациентов - уже к 6-му визиту. К моменту завершения исследования удалось полностью отменить СГКС практически у каждого второго пациента (49%), получавшего СФП, и у каждого третьего (33%) в группе ФП.
Анализ результатов терапии у больных, получавших исходно СГКС в дозе свыше 10 мг/сут в пересчете
на преднизолон, показал следующее (см. рис. 1). На фоне терапии ФП исходную дозу СГКС удалось снизить с 21,8 ± 8,2 до 3,5 ± 5,8 мг/сут к 15-му визиту, а в группе СФП - с 17,9 ± 6,0 до
1.9 ± 3,4 мг/сут. В среднем в группе больных, получавших СФП, доза СГКС была снижена на 90% по сравнению с 84% у получавших ФП.
У больных, исходно получавших СГКС в дозе <10 мг/сут в пересчете на преднизолон, на фоне терапии ФП дозу СГКС удалось снизить с 7,7 до 2,6 мг/сут к 15-му визиту, а в группе пациентов, получавших СФП, - с 7,7 до 2,1 мг/сут. В среднем снижение дозы составило 79% в группе больных, получавших СФП, и 66% у больных, лечившихся ФП.
Снижение дозы СГКС происходило на фоне улучшения контроля БА.
ОФВ1 уже через 2 нед после назначения ФП увеличился с 1,76 ± 0,46 до
1.9 ± 0,5 л (69,8 и 74,9% от должного соответственно), сохраняясь на этом уровне до окончания исследования, несмотря на существенное снижение дозы СГКС и даже их полную отмену у части больных (рис. 3). В группе больных, получавших СФП, положительная динамика ОФВ1 оказалась достоверно более выраженной по сравнению с
Число вдохов в день
0
6
7
Рис. 3. Динамика ОФВ1 на фоне снижения дозы СГКС и терапии ФП или СФП. Различия между группами ФП и СФП достоверны: * р < 0,05, ** р < 0,01. В группе ФП изменения по сравнению с исходными показателями достоверны (р < 0,001). В группе СФП изменения по сравнению с исходными показателями достоверны (р < 0,01 или р < 0,001).
Рис. 4. Частота использования короткодействующих р2-агонистов “по требованию” на фоне снижения дозы СГКС и терапии ФП или СФП. В группах ФП и СФП изменения по сравнению с исходными показателями достоверны (р < 0,001). При сопоставлении групп ФП и СФП р > 0,05.
58 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 2*2005 www.atmosphere-ph.ru
Таблица 2. Динамика показателей качества жизни (в баллах) на фоне проводимой терапии
Назначенный препарат Визит Актив- ность Симп- томы Эмоции Влияние окружающей среды Общее качество жизни
ФП 1000 мкг/сут СФП 100/1000 мкг/сут 2-й 14-й 2-й 14-й 3,20 ± 0,88 4,14 ± 1,24 3,11 ± 0,86 4,39 ± 1,00 3,62 ± 1,26 4,65 ± 1,30 3,42 ± 1,27 4,93 ± 1,15 3,66 ± 1,37 4,57 ± 1,44 3,42 ± 1,38 4,82 ± 1,22 3,22 ± 1,39 4.02 ± 1,71 3.02 ± 1,34 4,26 ± 1,26 3,42 ± 1,03 4,36 ± 1,27 3,27 ± 0,99 4,64 ± 0,96
группой ФП: ОФВ1 в среднем вырос с 1,89 до 2,08 л (69,7 и 78,3% от должного соответственно).
Утренние показатели ПСВ также продемонстрировали положительную динамику при снижении дозы СГКС, однако достоверного различия между группами больных, получавших ФП и СФП, не выявлено.
Таким образом, несмотря на снижение дозы и даже полную отмену СГКС, назначение ФП или СФП приводило к существенному улучшению одного из важнейших показателей контроля БА - ОФВ1, а также ПСВ и форсированной жизненной емкости легких.
Улучшение показателей бронхиальной проходимости сопровождалось снижением выраженности симптомов БА. Выраженность дневных приступов при снижении дозы СГКС снизилась почти в 2 раза в обеих группах (без достоверных различий между ними). Отмечено также двукратное уменьшение выраженности ночных симптомов, при этом к 15-му визиту эффект СФП стал достоверно более выраженным. Значимый эффект в отношении симптомов отмечался уже через 2 нед терапии, достигая максимума на 2-3-й месяц лечения и сохраняясь на достигнутом уровне до завершения исследования.
Существенно (в группе СФП - почти в 3 раза, в группе ФП - более чем в 2 раза) снизилась частота использования “по требованию” короткодействующих р2-агонистов, без достоверной разницы между сравниваемыми группами (рис. 4). Наиболее выраженное снижение потребности в р2-агони-стах также отмечено в первые 2 нед лечения, однако (в отличие от симптомов) тенденция к дальнейшему уменьшению их использования сохранялась до окончания исследования.
Как известно, одним из клинических проявлений синдрома отмены, развивающегося при снижении дозы и отмене длительной терапии СГКС у больных БА, может стать обострение основного заболевания - вплоть до астматического статуса. Адекватная заместительная терапия высокими дозами ФП или СФП полностью ис-
ключала развитие такого осложнения, при этом не только не увеличивая потребность в бронхолитиках, но, напротив, снижая ее практически в 2 раза.
Исследование качества жизни больных с помощью вопросника ДОШ показало значимое положительное влияние снижения дозы СГКС на показатели активности, симптомы, эмоции, влияние окружающей среды и общее качество жизни (табл. 2). Достоверных различий между группами больных, получавших терапию ФП и СФП, не было выявлено.
Нежелательные явления были отмечены у 20 из 54 пациентов, получавших ФП (37%), и у 27 из 51, получавшего СФП (53%). Среди них - 9 случаев инфекций верхних дыхательных путей (5 и 4 в группах ФП и СФП соответственно), 7 - артралгии (5 и 2), 6 -обострения аллергического ринита (2 и 4) и 2 случая орофарингеального кандидоза (в группе СФП).
Лишь 1 больной выбыл из исследования в связи с тяжелым обострением БА. Зафиксировано 57 случаев среднетяжелых обострений БА в группе пациентов, получавших ФП, и 37 - среди пациентов, получавших СФП.
Заключение
Назначение больным гормональнозависимой БА флутиказона пропионата (Фликсотид) или комбинации флутиказона пропионата с сальмете-ролом (Серетид) позволило снизить дозу СГКС в среднем в 6 раз по сравнению с исходной уже в течение первых 6 мес терапии. У значительной доли больных ГЗБА удалось не только снизить дозу СГКС, но и полностью отменить их (у каждого второго пациента на фоне терапии СФП и у каждого третьего пациента, получавшего ФП).
СФП достоверно сильнее, чем ФП, влиял на основной показатель проходимости бронхов - ОФВь а также на выраженность ночных приступов БА. На фоне терапии СФП достоверно реже развивались среднетяжелые обострения БА. Достоверных различий между группами по другим исследованным показателям не было выявлено.
Назначение “заместительной” ингаляционной терапии на фоне снижения дозы СГКС приводило к значительному улучшению основных параметров, характеризующих контроль БА: существенно снизилась выраженность дневных и ночных симптомов и связанная с ними потребность в ßj-агонистах короткого действия, достоверно увеличилась бронхиальная проходимость, отмечена четкая положительная динамика показателей качества жизни.
Таким образом, базисная терапия ФП или комбинацией ФП с сальмете-ролом в адекватных дозах у больных гормональнозависимой БА позволяет существенно снизить дозу или полностью отменить СГКС, одновременно улучшив контроль заболевания и качество жизни пациентов.
Список литературы
1. Чучалин А.Г. и др. // Пульмонология. 1998. Т. 8. № 3. С. 41.
2. Шмушкович Б. И. // Бронхиальная астма / Под ред. Чучалина А.Г. М., 1997. Т. 2. С. 224.
3. Corrigan C.J. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2005. V. 35. № 5. P. 579.
4. Evans D.J. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2001. V. 2. CD002993.
5. Busse W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. V. 108. № 2. P. 184.
6. Dewey A. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 4. CD003273.
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 59
www. atmosphere-ph. ru
