CC BY
51
Гормональная рилизинг-система «Нова-Ринг» у женщин с сахарным диабетом 1 типа в позднем репродуктивном периоде
О.Р. Григорян, Е.Э. Гродницкая, Т.В. Чеботникова, Е.Н. Андреева
ГУ Эндокринологический научный центр (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва I
Актуальность вопросов контрацепции у женщин с сахарным диабетом (СД) в позднем репродуктивном периоде определяется прежде всего широкой распространенностью СД, а также современными достижениями диабетологии, позволившими максимально отдалить сроки появления макро- и микрососудистых осложнений заболевания, увеличивая продолжительность детородного периода. Даже физиологически протекающая беременность у женщин с нарушениями углеводного обмена связана с риском прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений СД и более частым возникновением осложнений беременности как со стороны матери, так и плода [1].
При беременности в позднем репродуктивном периоде возрастает частота материнской заболеваемости и смертности. У данной категории пациенток отмечается высокая распространенность экстраге-нитальной патологии, а у женщин с СД — макро- и микрососудистых осложнений, частота которых может достигать 100%. На современном этапе абсолютными противопоказаниями к беременности у женщин с СД являются: тяжелая нефропатия (клиренс креатинина <50 мл/мин; суточная протеинурия 3,0 г и более; креатинин крови >120 мкмоль/л; и/или сочетание с артериальной гипертонией), тяжелая ишемическая болезнь сердца и прогрессирующая пролиферативная ретинопатия [3].
Наличие СД у беременной представляет определенный риск и для развития плода. Первое место в структуре причин перинатальной смертности у потомства, рождённого от женщин с нарушениями углеводного обмена, занимают врожденные аномалии развития, частота которых в 2—4 раза превышает таковую у детей здоровых женщин.
По современным представлениям, главным фактором, определяющим перинатальную смертность, развитие акушерских и гинекологических осложнений, а также прогрессирование сосудистых осложнений СД у матери, является декомпенсация углеводного обмена.
В настоящее время планировать беременность позволяют различные традиционные и современные методы контрацепции. Традиционные методы коррекции фертильности характеризуются низкой эффективностью и включают в себя биологические (ритмический метод), барьерные, химические (спер-
мициды) методы, а также прерванный половой акт. К современным высокоэффективным методам контрацепции относятся гормональные контрацептивы, внутриматочные средства, а также добровольная хирургическая стерилизация [5].
Частота использования высокоэффективных методов коррекции фертильности у женщин с нарушениями углеводного обмена остается достаточно низкой. Так, по данным В.Н. Прилепской [4], более половины женщин, больных СД, вообще не используют контрацептивные средства, а среди женщин, их использующих, наиболее популярными являются малоэффективные методы предупреждения беременности (64,3%) [4]. По данным зарубежных исследований, частота использования контрацептивных средств женщинами с СД не отличается от таковой у женщин без эндокринопатий; а частота использования малоэффективных методов составляет 18% [9, 10].
У женщин с СД позднего репродуктивного периода фертильность остается достаточно высокой и не отличается от таковой здоровых сверстниц [12]. По данным исследований, проведенных в ЭНЦ РАМН, у 70% этих женщин отмечается регулярный менструальный цикл, а 65% состоят в браке или имеют постоянного полового партнера. Большинство женщин к данному возрастному периоду уже реализовали свои репродуктивные планы: 37% имели одного ребенка, 37% — 2 детей и лишь 26% были бездетны; более 50% беременностей в данном возрастном периоде заканчиваются абортом [5].
Основными требованиями к методам контрацепции для женщин с СД в позднем репродуктивном периоде являются высокая надежность и минимальный риск возникновения каких-либо метаболических нарушений. На современном этапе перспективной группой контрацептивных средств для женщин с СД являются гормональные рилизинг-системы, которые, во-первых, выделяют низкие дозы гормонов по биологическому градиенту; во-вторых, минуют желудочно-кишечный тракт и гепатобилиарную систему; а в-третьих, не вызывают суточные колебания уровней гормонов и не требуют ежедневного самоконтроля [8].
К таким системам относится вагинальная контрацептивная система с «Нова Ринг», которая представляет собой прозрачное кольцо диаметром 54 мм и толщиной сечения 4 мм, из которого во влагали-
ще ежедневно выделяется 15 мкг этинилэcтpaдиoлa и 120 мкг этoнoгеcтpелa ^тибный метaбoлит дез-oгеcтpелa). Кольцо вводится во влaгaпище caMoM женщиной без yчacтия медицинского пеpcoнaлa, используется в течение 21 дня, после чего делaетcя семидневный пеpеpыв.
По дaнным зapyбежиыx иccледoвaний, использо-вaние pилизинг-cиcтемы «HoBa Pинг» у женщин без СД coпpoвoждaлocь минимaльным влиянием нa углеводный и липидный обмены, a тaкже га систему гемocтaзa, сходное с тaкoвым пpи пpиеме ми^одо-зиpoвaнныx кoмбиниpoвaнныx opaльныx Konrpa-цептивов (КОК) [8, 11, 1З].
Цель исследования: оценить влияние гopмoнaль-ной pилизинг-cиcтемы с интpaвaгинaльным путём введения «Hoвa-Pинг» та пoкaзaтели углеводного и липидного обмет, a тaкже систему гемocтaзa у женщин с СД 1 тига в позднем pепpoдyктивнoм ropno-де в течение б месяцев.
Объем и методы исследования
В иccледoвaние включенні ЗО женщин с СД 1 тига в вoзpacте З9,1±5,З лет. Boзpacт дебютa СД 1 тига cocтaвил 15,7±4,8 лет; длительность зaбoлевa-ния — 22,б±5,7 лет. Cpеднеcyтoчнaя дoзa пpепapaтoв инcyлинa cocтaвилa 59,8± 12,4 ЕД/сут.
Koнтpoльнyю гpyппy cocтaвили З0 женщин с СД
1 тига aнaлoгичнoгo вoзpacтa, не использующие Ka-кие-либо методы кoнтpaцепции, a тaкже ЗО здopo-вых женщин, использующих «HoBa-PHm».
Критерии исключения: СД в CTannn декoмпенca-ции, кетoaцидoз; повышенный ypoвень кpеaтининa и мочевины в KpoBH; нaпичие в aнaмнезе инфapктa миoкapдa и/или ocтpoй тpoмбoэмбoлии в течение гoдa до нaчaлa иccледoвaния; yзлoвaя фopмa фиб-poзнo-киcтoзнoй мacтoпaтии; нaпичие нa момент иccледoвaния KaKHX-либо онкологических зaбoлевa-ний; отсутствие ^выков caмoкoнтpoля СД.
Общее клиническое oбcледoвaние включaпo c6op aнaмнеcтичеcкиx дaнныx, общий и гинекологический ocMo!p. Гинекологический ocмoтp включaл ос-Mo!p и пaльпaцию молочных желез; бимaнyaльнoе гинекологическое иccледoвaние; ocмoтp шейки Ma^ ки в зеpкaлax; мaзoк по Пaпaникoлay, мaзoк из влa-гaлищa нa флopy, a тaкже степень чистоты и дp. Для оценки степени избыточной Maccbi телa или ож^е-ния вычисляли индекс Maccbi телa (ИMT) по фop-муле: ИMT = Macca телa, кг/poCT, м2.
Все лaбopaтopные иccледoвaния выполнялись в лaбopaтopии клинической биохимии ЭHЦ PAMH (зaв. A.B. Ильин).
Уpoвень гликиpoвaннoгo гемoглoбинa (HbA1c%) oпpеделяли методом жидкостной xpoмaтoгpaфии под дaвлением (нopмaльный ypoвень 4,5—б,2%) нa aппapaте D-Ю, «BIO-RAD».
Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови определяли иммуноферментными методами на аппарате «Hitachi 912». Изучение параметров системы гемостаза проводилось на анализаторе «STA Compact».
Микроальбуминурию определяли исходно и в конце исследования иммунотурбодиметрическим методом на аппарате «Hitachi 912». Динамику клинических проявлений микроангиопатий оценивали по результатам пробы Реберга. Функцию почек оценивали в соответствии с классификацией стадий диабетической нефропатии C. Morgensen и со-авт. (1983).
УЗИ органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики (зав. — д.м.н. Е.А. Трошина) ЭНЦ РАМН методом эхосонографии на аппарате SONOS 5500 «Philips» с использованием конвексного датчика с переменной частотой 2—6 мГц и интравагинального датчика с переменной частотой 4—7 мГц.
Офтальмологическое исследование проводилось с использованием прямого офтальмоскопа («Keeler»), непрямого бинокулярного офтальмоскопа, «HEINE», щелевой лампы ЩЛ — 2Б (зав. отделением — д.м.н. Т.М. Миленькая).
Статистический анализ осуществлялся с помощью пакета программ Statistica for Windows 5.5 (StatSoft Inc., 1999). Количественные показатели представлены в виде среднего значения±стандарт-ное отклонение. Сравнение количественных показателей в разных группах осуществлялось при помощи критерия Манна-Уитни (для 2 групп). Изменения количественных показателей в разные сроки лечения оценивались при помощи критерия Фридмана (для 3 и более временных точек). В случае выявления достоверных различий множественное сравнение проводилось с использованием критерия Ньюмена — Кейлса; достоверным считался уровень значимости р<0,05.
Результаты исследования
На фоне использования контрацептивной системы «Нова-Ринг» у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода в течение 3 и 6 мес не было выявлено достоверно значимых изменений среднесуточной инсулинопотребности, уровня №A1c% в крови. Так, среднесуточная инсули-нопотребность составила: исходно 59,8±12,4
ЕД/сут.; через 3 мес — 63,1±10,9 ЕД/сут.; через 6 мес — 60,8 ±7,9 ЕД/сут (р>0,05, критерий Фридмана). Уровень №A1c% исходно — 7,5±0,6%; через 3 мес — 7,3±0,4%; через 6 мес — 7,4±0,5% (р>0,05,
6
25
А | Нормальная масса тела Ожирение
Исходно 3 мес 6 мес
Исходно 3 мес 6 мес
Рис. 1. Изменения ИМТ (А), ОТ (Б) и ОТ/ОБ (В) у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода на фоне применения контрацептивной системы «Нова-Ринг» в динамике.
критерий Фридмана). Не было обнаружено прогрессирования микрососудистых осложнений основного заболевания. Не выявлено и достоверно значимых изменений скорости клубочковой фильтрации и экскреции с мочой альбумина; не отмечено и прогрессирования диабетической ретинопатии.
У женщин с СД 1 типа (контрольная группа) среднесуточная инсулинопотребность составила: исходно 64, 2+5,6 ЕД/сут.; через 3 мес — 65,4+3,7 ЕД/сут.; через 6 мес — 62,5+5,9 ЕД/сут (р>0,05, критерий Фридмана). Уровень НЬА1с% в данной группе составил: исходно — 7,8+0,5%; через 3 мес — 7,9+0,8%; через 6 мес — 8,0+0,7% (р>0,05, критерий Фридмана).
Таким образом, у женшин с СД 1 типа группы контроля не было отмечено как достоверно значимых изменений среднесуточной инсулинопотребно-сти и уровня НЪЛ1с%, так и прогрессирования микрососудистых осложнений основного заболевания. Различия между группами были также достоверно не значимыми (критерий Манна-Уитни).
Сравнительный анализ влияния контрацептивной системы «Нова — Ринг» на ИМТ, объем талии (ОТ) и коэффициент объем талии/объем бедер (ОТ/ОБ) у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода с нормальной массой тела и ожирением представлен на рис. 1.
Исходно в группе женщин с нормальной массой тела (п=17) ИМТ составил: 23,9±1,6 кг/м2; через 3 мес — 24,0±1,9 кг/м2; через 6 мес — 23,4±2,3 кг/м2 (р>0,05, критерий Фридмана). В группе женщин с ожирением (п=13) ИМТ до начала контрацепции составил 32,7±2,9 кг/м2; через 3 мес — 33,3±3,0 кг/м2; через 6 мес — 32,5±2,7 кг/м2 (р>0,05, критерий Фридмана). Таким образом, изменения изучаемого показателя носили достоверно незначимый характер.
В контрольной группе женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного возраста, не использовавших никакие методы предохранения от беременности (п=30), ИМТ составил исходно 28,9±3,6 кг/м2; через 3 мес — 29,3±4,5 кг/м2; через 12 мес — 30,2±5,3 кг/м2 (р>0,05, критерий Фридмана). В контрольной группе здоровых женщин, использовавших «Нова-Ринг», данный показатель составил: исходно
24,3±3,2 кг/м2; через 3 мес — 23,1±2,5 кг/м2; через 6 мес — 22,9±3,6 кг/м2 (р>0,05, критерий Фридмана).
Оценка динамики ОТ (см) выявила, что до проведения контрацепции в группе женщин с нормальной массой тела данный показатель составил исходно 82,1±2,4 см; через 3 мес— 83,4±3,2 см; через 6 мес — 80,1±2,8 см. В группе женщин с ожирением данный показатель составил исходно 102,6+3,5 см; через 3 мес — 104,1+2,9 см; через 6 мес — 103,4+3,2 см (р>0,05, критерий Фридмана). В контрольной группе женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного возраста, не использовавших никакие методы предохранения от беременности (п=30), ОТ составил исходно 88,2+3,5 см; через 3 мес — 90,3+3,1 см; через 6 мес — 91,5+3,8 см (р > 0,05, критерий Фридмана). В контрольной группе женщин, использовавших «Нова-Ринг», данный показатель составил: исходно 81,9+3,1 см; через 3 мес — 80,3+2,5 см; через 6 мес -82,3+3,7 см (р>0,05, критерий Фридмана).
Соотношение ОТ/ОБ в группе женщин с нормальной массой тела: исходно 0,76+0,06; через 3 мес - 0,76+0,05; через 6 мес — 0,77+0,06; в группе женщин с ожирением исходно 0,93+0,07; через 3 мес — 0,96+0,8; через 6 мес — 0,95+0,6, что являлось достоверно не значимым (р>0,05).
Характеристика показателей гемостаза у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода на фоне использования контрацептивной системы «Нова-Ринг»
Показатель Исходно 3 мес. 6 мес.
Протромбиновое время, % 10+14 106+11 109+10
Фибриноген, мг/дл 343±37 335+39 327+43
Тромбиновое время, с 16,9+1,9 17,4±2,3 18,4+2,5
Каолиновое время, с 32,7+3,0 34,5+2,5 33,7+2,2
Антитромбин III, % 102±6 100+5 103+7
р > 0,05, критерий Фридмана
В контрольной группе женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного возраста, не использовавших никакие методы предохранения от беременности (п=30), данный показатель составил: исходно 0,81±0,05; через 3 мес — 0,82±0,05; через 6 мес -
0,80±0,06 (р>0,05). В контрольной группе здоровых женщин, использовавших «Нова-Ринг», изучаемое соотношение составило: исходно 0,78±0,07; через 3 мес — 0,79±0,05; через 6 мес — 0,79±0,03 (р>0,05, критерий Фридмана).
Таким образом, сравнительный анализ показателей ИМТ, ОТ и ОТ/ОБ у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода на фоне использования контрацептивной рилизинг-системы «Нова — Ринг» не выявил достоверно значимых различий при сравнении с исходными значениями.
Сравнительный анализ влияния контрацептивной системы «Нова-Ринг» на показатели липидного спектра крови представлен на рис. 2.
Изменения показателей липидного спектра крови в контрольных группах достоверно не изменялись в процессе наблюдения (р>0,05, критерий Фридмана). Различия между группами были также достоверно незначимыми, за исключением ОХС, который был достоверно ниже в группе здоровых женщин, использующих Нова — Ринг (р<0,05 критерий Манна-Уитни).
Характеристика показателей гемостаза у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода на фоне использования контрацептивной системы «Нова-Ринг» также не выявила достоверно значимых изменений (см. таблицу). В контрольных группах изменения указанных показателей также были недостоверны (р>0,05). Рзличия между группами были также достоверно незначимыми (критерий Манна-Уитни).
За время наблюдения ни у одной из пациенток не наступила беременность.
Среди 30 пациенток с СД 1 типа, использующих гормональную контрацепцию, 9 (30%) не предъявляли жалобы на возникновение каких-либо побочных эффектов.
Жалобы на нагрубание и болезненность молочных желёз по типу «масталгии» предъявляли 6 (20%) женщин; у 3 (50%) из них данный побочный эффект
ХСЛПВП
ХС ЛПНП
о
д
и
С
и
О
£
о
д
и
с
и
о
£
о
д
и
с
и
о
£
Исходно
3 мес
6 мес
Исходно
3 мес
6 мес
Исходно
3 мес
6 мес
Рис. 2. Характеристика липидного спектра крови у женщин
с СД 1 типа позднего репродуктивного периода на фоне использования контрацептивной системы «Нова-Ринг» (А); не использующих какие-либо методы контрацепции (Б) и характеристика липидного спектра крови у здоровых женщин на фоне использования контрацептивной системы «Нова-Ринг» (В).
2/200 6
исчез самостоятельно ко 2-му мес контрацепции. У
2 (ЗЗ%) женщин потребовалось назначение симптоматической терапии («Мастодинон» по ЗО капель 2 раза в день между приёмами пищи) в течение З нед; однако отказа от приёма гормонального контрацептива получено не было. У 9 женщин с СД основной группы за время наблюдения была диагностирована диффузная форма диабетической ФКМ.
Из ЗО пациенток 12 (40%) предъявляли жалобы на обильные «молочные» выделения из половых путей, возникшие одновременно с началом использования гормонального контрацептива. Однако оценка мазков влагалищного и цервикального содержимого при микроскопии лишь у З (1О%) женщин выявила грибы рода Candida; у остальных — проявления неспецифического бактериального вагиноза. Проведение комплексного патогенетического лечения микотического поражения не потребовало прерывания или отмены контрацептива. У 2 (7%) женщин с СД контрольной группы за время наблюдения был диагностирован кандидозный кольпит.
Таким образом, использование вагинальной контрацептивной системы «Hова-Pинг» не способствовало развитию кандидозного кольпита у женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода. В контрольной группе женщин без СД, находящихся на
контрацепции рилизинг-системой «Hова-Pинг», не было выявлено достоверно и клинически значимых различий в изучаемых показателях, что согласуется с данными исследования G.C. Davies и соавт. (1992), не обнаруживших изменений указанных параметров [7].
За время проведения исследования не было отмечено случаев экспульсии кольца; ни одна из женщин, участвующих в исследовании, не испытывала трудностей при его введении и извлечении, а также дискомфорта во время коитуса.
Выводы
1. Pилизинг-система «Hова-Pинг» является надежным и безопасным средством контрацепции для женщин с СД 1 типа позднего репродуктивного периода.
2. Использование контрацептивной системы «Hова-Pинг» у женщин с СД 1 типа в позднем репродуктивном периоде не оказывает клинически значимого влияния на показатели углеводного и липидного обмена на фоне стойкой и удовлетворительной компенсации углеводного обмена и обладает нейтральным эффектом на систему гемостаза.
3. Гормональная рилизинг-система «Hова-Pинг» может использоваться у женщин с ИМТ > ЗО кг/м2.
Литература
1. Арбатская Н. Ю. Сахарный диабет и беременность.// Фарматека -2000 - №5 - с. 30 - 36.
2. Внутриматочная контрацепция./ Под ред. Прилепской В. Н. М., 2000, с. 141 - 147, 153 - 177.
3. Дедов И. И., Шестакова М. В., Максимова М. А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет». Методические рекомендации. М., 2002, с. 73 - 79.
4. Прилепская В. Н., Назарова Н. М. Новые технологии в контрацепции: гормональные рилизинг системы. // Гинекология - 2005 - Т. 7 - №1 -с. 41 - 44.
5. Современные методы профилактики абортов. Научно - практическая программа. М., 2004.
6. Эндокринология.// Под ред. Н. Лавина. М., 1 999 г., с. 845-855.
7. Davies G. C. et al. The effects of a combined contraceptive vaginal ring releasing ethinyloestradiol and 3-keto-desogestrel on vaginal flora.// Contraception 1 992; vol. 45, p. 511 - 518.
8. Duijkers I., Killick S., Bigrigg A., Dieben T. O. M. A comparative study on the effects of contraceptive vaginal ring Nuva Ring and an oral contracep-
tive on carbohydrate metabolism and adrenal and thyroid function. //
Eur J Contracept Reprod Health Care 2004; vol. 9 (3), p. 131 -40.
9. Kimmerle R., Schmitt G., Berger M. Contraception in patients with with type I diabetes: a survey of 808 women of reproductive age.// Geburtshilfe Frauenheilkd 1 994; vol. 54, № 12, p. 691 - 6.
1 0. Kjaer K., Hagen C., Sando S. H., Eshoj O. Contraception in women with IDDM. An epidemiological study. // Diabetes Care 1 992; vol. 15, p. 1585 - 90.
1 1. Magnusdottir E. M. et al. The contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and hemostasis: a comparative study. // Contraception 2004; vol. 69 (6), p. 461-7.
12. Pedersen K. K., Hagen C., Sando - Pedersen S. H., Eshoj O. Infertility and pregnancy outcome in women with insulin - dependent diabetes. An epidemiological study. / / Ugeskr Laeger 1 994; vol. 1 56 (42), p. 6196 - 200.
1 3. Tuppurainen M., Klimscheffskij R., Venhola M., Dieben T. O. M. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing®) and lipid metabolism: a comparative study. // Contraception. 2004; vol. 69, № 5, p. 389-94.
