CC BY
8
Гормональная дисфункция жировой ткани при хронической болезни почек и вторичном гиперпаратиреозе: традиционные эффекты и новые данные об адипонектине и лептине
Карлович Н.В.1, Мохорт Т.В.1, Сазонова Е.Г.1, 2
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск
2Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения, Минск, Беларусь
Karlovich N.1, Mokhort Т.1, Sazonava A.1, 2
1Belarusian State Medical University, Minsk 2Republican Center of Medical Rehabilitation and Balneotherapy, Minsk, Belarus
Hormonal dysfunction of adipose tissue in chronic disease kidney disease and secondary hyperparathyroidism: traditional effects
and new data on adiponectin and leptin
Резюме. Представлены обзорные данные по проблематике плейотропных эффектов адипоцитокинов у пациентов с вторичным гиперпа-ратиреозом на фоне хронической болезни почек.
Ключевые слова: вторичный гиперпаратиреоз, хроническая болезнь почек, адипонектин, лептин.
Медицинские новости. — 2022. — №3. — С. 8-12. Summary. The article presents an overview data on pleiotropic effects of adipocytokines in patients with secondary hyperparathyroidism and associated chronic kidney disease.
Keywords: secondary hyperparathyroidism, chronic kidney disease, adiponectin, leptin. Meditsinskie novosti. - 2022. - N3. - P. 8-12.
Жировая ткань всего три десятилетия назад считалась пассивным органом для изоляции и хранения избыточной энергии в виде триглицеридов [1]. В настоящее время бесспорно доказано, что это активный эндокринный орган, который продуцирует более 50 пептидных гормонов - адипоцитокинов, а также экспрессирует рецепторы к значительному количеству гормонов. Часть адипоцитокинов обладает защитными свойствами, а другие способны запускать патогенетические механизмы, приводящие к повреждению органов-мишеней [2-4].
Лептин и адипонектин
Основными адипокинами, секретиру-емыми адипоцитами, в настоящее время признаны лептин и адипонектин. Лептин, который был впервые идентифицирован в 1994 году, представляет собой пептидный гормон из семейства цитокинов (сигнальных белков), в основном синтезируется жировой тканью. Многообразие функций лептина включает:
- передачу сигнала через длинную изоформу рецептора лептина (LEPRb), что определяет и большинство эффек-торных влияний на мозг [2];
- регуляцию энергетического обмена путем подавления синтеза макроэргов и повышения затрат энергии;
- подавление аппетита, путем воздействия на гипоталамус;
- стимуляцию симпатической нервной системы, что в ведет к повышению артериального давления, частоты сердечных сокращений и процессов термогенеза;
- участие в регуляции репродуктивной функции у женщин - при критическом снижении уровня лептина прекращаются овуляции и менструации;
- регуляторные влияния на ангиогенез.
Лептин продуцируется жировой тканью
пропорционально количеству жировых отложений, а его концентрация в крови отражает состояние заполнения депо жировой ткани и напрямую связана с долгосрочными запасами энергии в организме. Это определяет развитие гиперлептинемии у людей с ожирением, одновременно наблюдается нарушением реакции на аноректические эффекты лептина с формированием резистентности к лептину [1, 5].
Снижение уровня циркулирующего лептина из-за уменьшения массы жировой ткани вызывает поведенческие, метаболические и эндокринные реакции, направленные на восполнение и сохранение топливных резервов организма. Среди этих реакций - увеличение потребления и снижение расхода энергии, а также уменьшение или устранение процессов, требующих большого количества энергии, таких как репродукция и процессы, связанные с иммунитетом [2].
Адипонектин, который представляет собой белок, вырабатываемый исключительно адипоцитами, был открыт в 1995 году как «Acrp30» и описан в 1996 году. Известны 3 вида его гомо-олигомерных комплексов: низкой молекулярной массы (LMW - low molecular weight), среднего молекулярного веса (MMW - medium molecular weight), а также высокого молекулярного веса (HMW -high molecular weight complex), вносящие различный вклад в системные эффекты адипонектина [6]. Циркулирующий адипо-нектин участвует во многих сигнальных событиях, передавая сигнал через рецепторы адипонектина (AdipoR) 1 и AdipoR2 от адипоцитов к другим типам клеток и тканям, тесно связан с функциональной целостностью жировой ткани и снижается при развитии ожирения. Адипонектин улучшает чувствительность к инсулину, ингибирует воспаление, увеличивает окисление жирных кислот в клетках поджелудочной железы, сердечной и скелетных мышц, печени, что определяет его мощное антилипотоксическое действие в данных органах, уменьшает также глюконеогенез в печени [2].
Адипонектин и лептин, несомненно, являются двумя наиболее важнейшими и широко изучаемыми, в PubMed имеется около 50 000 ссылок по названию этих двух адипокинов в качестве ключевых поиско-
вых запросов. Наиболее изучены эффекты данных адипоцитокинов при ожирении.
Ожирение характеризуется гипертрофией адипоцитов, повышенной секрецией лептина и сниженной - адипонектина, а также лептинорезистентностью, что играет важную роль в воспалении, нарушении ангиогенеза и ремоделирования внеклеточного матрикса [1, 7]. Показано, что более высокие уровни в крови лептина и низкие - адипонектина при ожирении ассоциированы с дислипидемией, инсу-линорезистентностью, гипертензией, про-воспалительным статусом, эндотелиальной дисфункцией и атеросклерозом [7-12]. Как известно, лептин ускоряет, а адипонектин сдерживает развитие атеросклероза, действуя непосредственно на сосудистые клетки, регулируя образование, прогрес-сирование, разрыв и тромбоз бляшек, что делает их важными медиаторами, связывающими ожирение и атеросклероз в ади-поваскулярной оси. Нейрогуморальные механизмы, связывающие атеросклероз с ожирением, включают выработку адипо-цитокинов, эндотелиальную дисфункцию и хроническое воспаление [12, 13].
Вышеперечисленные состояния в настоящее время считаются традиционными эффектами гормональной дисфункции жировой ткани и играют важную роль в формировании карди-ометаболического риска. С учетом противоположного действия лептина и адипонектина на эндотелий сосудов, ангиогенез, воспалительное и тромбо-генное состояния определена актуальность оценки соотношения данных адипоцитокинов. Ряд исследователей оценивали соотношение адипонектин/ лептин (АЛС), другие - лептин/адипонек-тин (ЛАС). В настоящее время считается, что соотношение данных адипоцитокинов является важным суррогатным маркером гормональной дисфункции жировой ткани, который лучше, чем каждый из адипоцитокинов по отдельности, отражает потенциальные негативные эффекты данной дисфункции [8, 12].
Selthofer-Relatic и соавт. (2018) продемонстрировали, что ЛАС - новый суррогатный параметр для мониторинга инсулинорезистентности и атеросклероза, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, который может быть использован для оценки сердечно-сосудистого риска, индекса атеросклероза и эндоте-лиальной дисфункции [12, 14]. Показано, что высокое соотношение ЛАС и более высокие уровни триглицеридов в сыворотке - дополнительные факторы риска
ожирения независимо от окружности талии и индекса массы тела. Также отмечено, что повышение ЛАС у женщин более тесно связано с висцеральным типом ожирения, чем у мужчин, что может быть вызвано гормональными различиями в структуре тела и распределении жировой ткани у мужчин и женщин [12].
В исследовании корейской популяции, включавшем более 10 000 респондентов, получены доказательства потенциала использования уровней леп-тина, адипонектина и ЛАС в качестве прогностических маркеров для оценки риска развития метаболического синдрома у корейцев среднего и старшего возраста. При этом гендерные различия профиля ЛАС не были подтверждены [15].
Ряд авторов предлагают в качестве индикатора дисфункциональной жировой ткани соотношение АЛС. Показано, что данное соотношение коррелирует с индексом массы тела (ИМТ), параметрами инсулинорезистентности, такими как уровень инсулина, НОМА-индекс, эугли-кемический гипергликемический клэмп, и уменьшается с увеличением количества кардиометаболических факторов риска, отражающих функциональность жировой ткани, что определяет его потенциал для выявления субъектов, предрасположенных к кардиометаболическим заболеваниям. Отмечено, что АЛС является биомаркером инсулинорезистентности во время беременности и при синдроме поликистозных яичников [16-21].
Fruhbeck и соавт. (2018) предложили предварительные пороговые значения АЛС, которые могут определять кардио-метаболический риск. При концентрациях АЛС, превышающих 1,0 (адипонектин в мкг/мл, лептина в нг/мл), следует рассматривать как нормальное, соотношение между 0,5 и 1,0 может указывать на умеренно-средний повышенный риск, а соотношение ниже 0,5 предполагает серьезное увеличение кардиометаболиче-ского риска (рис. 1) [22].
Стратегии коррекции дисфункции жировой ткани при ожирении
Рассматриваются четыре основные терапевтические стратегии, направленные на увеличение АЛС, в контексте профилактики ассоциированных кардиомета-болических рисков, некоторых типов рака и других последствий дисфункции жировой ткани.
Первая стратегия - похудание. Хорошо известно, что ограничение питания и потеря веса сопровождаются повышением уровня адипонектина и снижением лептина, что приводит к увеличению АЛС. В исследовании подростков с ожирением подтверждено, что увеличение АЛС, вызванное потерей веса, связано со снижением риска атеросклероза [23]. Кроме того, увеличение уровней адипонектина положительно сказывается на процессах чувствительности к инсулину и снижению выраженности инсулинорезистентности [24].
Вторая стратегия - увеличение физической активности, так как упражнения увеличивают уровень адипонектина и снижают - лептина, причем воздействие отличается в зависимости от типа упражнений: на выносливость или силовые упражнения [25].
Третий подход - изменение состава рациона. Ежедневный прием в пищу рыбы или добавок омега-3 жирных кислот, а также пищевых волокон увеличивает уровень адипонектина [26]. Диета, богатая рыбой и полиненасыщенными омега-3 жирными кислотами, ассоциирована с более низким уровнем лептина в крови [27].
Наконец, фармакотерапия может повысить АЛС. В отношении лептина ведется поиск фармакологических вмешательств, которые смогут восстановить чувствительность к лептину, что в долгосрочной перспективе приведет к уменьшению ожирения и снижению уровня лептина крови при алиментарном ожирении. Имеются данные, что к снижению уровня лептина приводит применение ряда препаратов, таких как метформин, агонисты рецептора-у, активируемого пролифератором пероксисом (PPARy)
Концентрации адипонектина и лептина в сыворотке крови, АЛС в зависимости от ИМТ [22]
(тиазолидиндионы) и агонисты PPARa (фибраты). Концентрация адипонектина в циркулирующей крови может быть увеличена при применении статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а также агонистов PPARy и PPARa. Показано, что применение ста-тинов способно приводить к увеличению АЛС, тем самым оказывая защитное действие против развития болезни Альц-геймера у мышей [22, 27-29].
Возможно, вышеизложенные механизмы эффективны только в условиях нормальной функции почек, а при хронической болезни почек (ХБП) метаболизм адипоцитокинов может иметь свои особенности, отличающиеся от общей популяции. По мнению I.C. Kuo, адипонек-тин рассматривается как независимый от ИМТ и традиционных факторов риска маркер прогрессирования ХБП до терминальной стадии [30].
Адипоцитокины и ХБП
Исследования по оценке уровней лептина и ХБП немногочисленны. По данным наукометрической базы PubMed, насчитывается около 20 работ, в некоторых представлены противоречивые результаты. Известно, что лептин в основном метаболизируется в почках, поэтому гиперлептинемия является очевидным следствием сниженной почечной функции и может усугублять гломерулярную гипертрофию и фиброз путем стимуляции гломерулярных эндо-телиальных и мезангиальных клеток и продукции коллагена, а также повышения активности симпатической нервной системы. Противоречивые результаты получены относительно взаимосвязи между статусом питания и уровнем леп-тина в плазме у пациентов с уремией. Однако показано, что низкие уровни леп-тина в сыворотке крови ассоциированы с повышенной смертностью диализных пациентов, а повышенные уровни сывороточного лептина у диализных пациентов без ожирения связаны с хорошим нутритивным статусом [31, 32].
Взаимосвязь уровней лептина и ади-понектина при ХБП неоднозначна. В некоторых исследованиях показано, что более низкие уровни адипонектина ассоциированы с ХБП, тогда как в других исследованиях данная взаимосвязь установлена не была [8]. В работе A.R.L.R. Alnaggar и соавт. (2019) отражено, что снижение уровня адипонектина является предрасполагающим фактором, приводящим к развитию эндотелиальной дисфункции - одного из ведущих патоге-
нетических механизмов хронической не-фропатии [33]. В то же время результаты собственных исследований свидетельствуют о том, что при прогрессировании ХБП у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа отмечается увеличение уровней адипонектина к терминальной стадии, что предполагает возможность рассмотрения его как косвенного маркера почечной дисфункции [34, 35]. Предполагается, что на фоне снижения почечной функции уровни адипонектина могут парадоксально расти и значимо влиять на прогноз выживаемости по причине кардиоваскулярных событий [36].
При оценке взаимосвязи лептина, адипонектина и ЛАС с ХБП в азиатской взрослой популяции (40-80 лет, 450 пациентов с ХБП и 920 пациентов группы контроля) была показана ассоциация более высоких уровней лептина, адипонектина и ЛАС с ХБП. При этом наибольшие различия получены в отношении лептина и ЛАС, в меньшей степени - адипонектина [8]. Несмотря на ассоциацию между снижением адипонектина и факторами риска ХБП, в популяции диализных пациентов установлены более высокие уровни адипонектина в крови. Предполагается, что ассоциация повышения адипонектина с прогрессией ХБП может быть результатом модулирования ок-сидативного стресса в гломерулярных подоцитах. Повышение адипонектина крови, с одной стороны, связано с увеличением экспрессии мРНК, в том числе мРНК рецептора адипонектина, с другой стороны, со снижением почечного клиренса адипонектина [2]. Также отмечено, что на уровни адипокинов у пациентов с ХБП оказывает влияние ряд факторов, включающих метаболический ацидоз, воспаление, инсулинорезистентность, локализация жировой ткани, вид циркулирующей фракции, уровни провоспа-лительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли а [31, 37, 38]. Несмотря на то, что синтез адипонектина происходит только в жировой ткани, его уровень обратно пропорционален ИМТ и количеству висцерального жира [39]. Для висцерального жира характерно увеличение синтеза провоспалительных цитокинов в 2-3 раза по сравнению с подкожными депозитами, а их экспрессия и инфильтрация подкожной и висцеральной жировой ткани иммунокомпетентными клетками гораздо более выражена у пациентов с ХБП по сравнению со здоровыми лицами [40, 41]. Данный факт подтверждается усилением экспрессии
AdipoR1 в висцеральном жире у пациентов с ХБП при наличии ожирения [42]. При этом остается открытым вопрос о том, насколько сохранены защитные свойства адипонектина у больных на терминальной стадии ХБП. В работе Y Iwasa и соавт. (2008) протективный эффект адипонек-тина связывали с концентрацией HMW фракции, а у лиц, находящихся на почеч-но-заместительной терапии, отмечено, что висцеральный жир служит наиболее важной детерминантой концентрации HMW фракции адипонектина [43].
Как уже обсуждалось выше, ожирение и инсулинорезистентность являются основными причинами развития гормональной дисфункции жировой ткани. Нарушение секреции адипоцитокинов, с одной стороны, ожирение, инсулино-резистентность, провоспалительный и проатеросклеротический статус организма - с другой, являются взаимно отягощающими друг друга патологическими изменениями. Данный механизм - наиболее очевидное объяснение гормональной дисфункции жировой ткани при ХБП, поскольку известно, что ожирение и инсу-линорезистентность являются факторами риска развития и прогрессии ХБП.
Обсуждается несколько путей неблагоприятного воздействия избытка жировой ткани в организме на почки. Во-первых, это механическое сдавление почек из-за повышенного количества висцерального, забрюшинного жира и жира, откладывающегося в почечном синусе, а также активация РААС. Кроме того, имеются сведения о воздействии хронической гиперлептинемии и леп-тинрезистентности на активацию симпатической нервной системы, увеличение локального синтеза ангиотензиногена адипоцитами, а также о значении профи-бротических эффектов лептина. Третий механизм - снижение ренопротективного действия адипонектина, обеспечивающего улучшение эндотелиальной дисфункции, снижение проявлений окислительного стресса и усиление экспрессии синтазы эндотелиального оксида азота [44]. В работе Стаценко и соавт. при изучении групп пациентов с АГ с сопоставимыми цифрами офисного артериального давления при нарастании ожирения установлено прогрессирующее ухудшение функционального состояния почек, а также увеличение сочетанного риска прогрессирования ХБП и развития сердечно-сосудистых осложнений и получены доказательства патогенетической роли лептина и адипонектина
I Лептин и ХБП - взаимосвязь между недостаточностью питания, анемией и ВГПТ [31]
в развитии и прогрессировании ХБП у больных с артериальной гипертензией и ожирением. При этом обнаружены более тесные взаимосвязи функционального состояния почек с уровнем адипонектина по сравнению с уровнем лептина [4].
Адипоцитокины и вторичный гипер-паратиреоз на фоне ХБП
Особый интерес представляет оценка адипоцитокинов при развитии вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) на фоне ХБП.
Как уже указывалось выше, ожирение и адипоцитокины влияют на сердечно-сосудистые риски путем воздействия на процесс атеросклероза, РААС, кроветворение, что определяет их роль при ХБП как факторов потенцирования кардиометаболического риска.
Ранее считалось, что основными неблагоприятными исходами ВГПТ на фоне ХБП являются костные нарушения и ассоциированные переломы. В настоящее время очевидно, что помимо риска переломов ВГПТ значимо отягощает сердечно-сосудистый риск за счет сосудистой кальцификации, а также воздействия на РААС. Неизвестна роль адипоцитокинов в формировании сердечно-сосудистого риска у пациентов с ВГПТ на фоне ХБП.
В недавнем обзоре S.A. Polyzos и соавт. (2017) сделали вывод, что результаты экспериментальных исследований позволяют утверждать о различной связи между лептином и паратироидным гормоном при первичном и вторичном гиперпаратиреозе. Авторы указывают, что данные клинических исследований противоречивы и потенциально могут быть искажены за счет различных неучтенных влияний. Однако исследования в данной области перспективны и будут иметь практические точки приложения в отношении одновременной коррекции статуса питания и минеральных и костных нарушений, ассоциированных с гиперпраратиреозом, а также кардио-метаболического риска [45].
Единичны исследования в области взаимосвязи адипоцитокинов и гормональной системы, регулирующей фос-форно-кальциевый и костный метаболизм. Так, Y Jiang и соавт. (2016) в исследовании 141 пациента с терминальной стадией ХБП, в том числе 36 больных с тяжелой формой ВГПТ по поводу которого выполнена паратиреоидэктомия, показано, что снижение вариабельности сердечного ритма отражает нарушение автоматической нервной функции сердца и высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Отмечено, что тяжелый ВГПТ сопрово-
ждается более низкой вариабельностью сердечного ритма, это состояние может быть купировано паратиреоидэктомией. При этом установлено, что тяжелый ВГПТ ассоциирован с более низким уровнем лептинемии, который связан с анемией, ги-поальбуминемией и нарушениями костного метаболизма. При сопоставлении тяжести ВГПТ продемонстрировано, что тяжелая форма сопровождается ингибированием выработки лептина, вероятно, в результате влияния уровня ПТГ на синтез лептина в адипоцитах. Полученные результаты позволил авторам сделать вывод, о том, что ПТГ является важным звеном в образовании лептина у пациентов с ВГПТ. Снижение уровня ПТГ после паратиреоидэктомии коррелировало с ростом уровня лептина, улучшением статуса питания, в том числе увеличением уровня альбумина в крови и уменьшением выраженности анемии [31].
В работе Y Jiang и соавт. (2016) также было показано, что уровень лептина в сыворотке крови у пациентов с ХБП тесно связан с ИМТ и имеет гендерные различия с более высокими уровнями у женщин. У большинства лиц с ХБП и ИМТ менее 23 кг/м2 уровень лептина соответствует таковому у здоровых людей. У пациентов с ХБП установлена сильная и независимая
связь между более низким уровнем лептинемии и низким ИМТ, анемией и сниженным уровнем альбумина. Это отрицательно сказывается на выживаемости и качестве жизни пациентов. Низкий уровень лептина крови может служить одним из биомаркеров анемии и недоедания и, что более важно, открывать новые пути для возможных профилактических и терапевтических вмешательств у больных ХБП, что приобретает особое значения в настоящее время, когда появились лекарственные средства агони-стов рецепторов лептина, использующиеся для лечения генетически-детерминиро-ванных форм ожирения, обусловленных врожденной недостаточностью лептина [46]. Дополнительным патогенетическим компонентом является описанная выше супрессия высоким уровнем ПТГ. Модель взаимоотношений данных процессов показана на рисунке 2 [31].
ВГПТ частое осложнение ХБП, проявляется в первую очередь в виде высоких уровней циркулирующего ПТГ который может ингибировать активацию Akt и продукцию лептина в жировой ткани. Лептин регулирует кроветворение и метаболизм питания. У пациентов с тяжелым ВГПТ после паратиреоидэктомии адипоциты продуцируют больше лептина за счет
активации передачи сигналов Akt из-за нормализации с высоким содержанием ПТГ что в свою очередь увеличивает уровни циркулирующего лептина и, наконец, улучшает анемию и недостаточность питания.
Определено, что у пациентов с ХБП лептин играет важную роль в кроветворении, питании и метаболизме костей. Гиперлептинемия является фактором, стимулирующим эритропоэз, а также определяет лучший ответ на лечение препаратом эритропоэтина. Уровень циркулирующего лептина рассматривают в качестве новой цели лечения для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с прогрессирующими ВГПТ минеральными и костными нарушениями, ассоциированными с ХБП, улучшения выживаемости и качества жизни при ХБП и определяют потенциал использования препаратов лептина [47].
Важным последствием ВГПТ является снижение прочности костной ткани в связи с нарушением процессов костного обмена. Нами не найдено работ по оценке влияния адипоцитокинов на костный метаболизм и состояние костной ткани при ВГПТ на фоне ХБП. Однако имеются исследования по влиянию гормонов жировой ткани на костный метаболизм в общей популяции. Наиболее значимое исследование включало 3075 пациентов, у которых исследовали влияние уровней адипоцитокинов на динамику показателей остеоденситометрии в течение 10-летнего периода наблюдения. Установлено, что более высокий уровень адипонектина ассоциирован с более быстрой потерей массы кости в проксимальной части бедра у женщин, что подтверждает роль этого адипоцитокина в формировании здоровой костной ткани. В отношении лептина эффекты в первую очередь связаны с выраженностью ожирения. Прямой взаимосвязи уровня лептина и состояния костей не установлено [48].
Заключение
Жировая ткань - важный эндокринный орган. Адипоцитокины, важнейшими из которых являются лептин и адипонек-тин, участвуют в регуляции энергетического гомеостаза, состояния жировых депо в организме, атеросклеротического процесса, РААС, кроветворения, что определяет их прямое влияние на кар-диометаболический риск.
ХБП сама по себе является фактором риска минеральных костных нарушений, переломов сердечно-сосудистых осложнений. При развитии ВГПТ дополнительно возрастает сердечно-сосудистый
риск в связи с фосфорно-кальциевыми нарушениями, сосудистой кальцифика-цией, дополнительной активацией РААС и дисфункцией жировой ткани.
Доступные в настоящее время исследования в области взаимосвязи адипоцитокинов и ХБП малочисленны, а в области ВГПТ практически отсутствуют. Прямые взаимосвязи между гормонами жировой ткани и системой, регулирующей фосфорно-кальциевый и костный обмен, ранее не изучались. Предварительные данные указывают на возможность такой взаимосвязи как прямой, так и опосредованной. Дальнейшее изучение молекулярной и клеточной основы взаимосвязи адипоцитокинов и гормонов, регулирующих минеральный и костный обмены, позволит расширить наши представления о патофизиологии и развитии минеральных и костных нарушений, ассоциированных с ВГПТ на фоне ХБП, и может быть основой для разработки многофакторной терапевтической стратегии ведения пациентов с ВГПТ на фоне ХБП. Мероприятия, направленные на улучшение дисфункции адипокинов, могут иметь перспективу в отношении прогрессии ХБП, статуса питания, воспаления, анемии, фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма и кардио-метаболического риска.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Frühbeck G., Catalán V., Rodríguez A., Gómez-Ambrosi J. // Adipocyte. - 2018. - Vol.7, N1. - P.57-62.
2. Funcke J.B., Scherer P.E. // J Lipid Res. - 2019. -Vol.60, N10. - P.1648-1684.
3. The GBD 2015 Obesity Collaborators: Health effects of overweight and obesity in 195 countries over 25 years // N Engl J Med. - 2017- Vol.377. - P.13-27.
4. Стаценко М.Е., Деревянченко М.В. // Нефрология. - 2018- №22(5). - P.51-57.
5. Könner A.C., Brüning J.C. // Cell Metab. - 2012. -Vol.16. - P.144-152.
6. Fang H., R.L. Judd // Compr. Physiol. - 2018. -Vol.8, N3. - P.1031-1063.
7. de Almeida A.R., Monte-Alegre S., Zanini M.B, et al. // Nutr Metab. - 2014. - Vol.11. - P.25.
8. Lim C.C., Teo B.W., Tai E.S. et al. // PLoS ONE. -2015. - Vol.3, N10. - e0122009.
9. Wannamethee S.G., Tchernova J., Whincup P., et al. // Atherosclerosis. - 2007. - Vol.191. - P.418-426.
10. Spranger J., Kroke A., Mohlig M. et al. // Lancet. -2003. - Vol.361. - P.226-228.
11. Galletti F, D'Elia L., Barba G., et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2008. - Vol.93. - P.3922-3926.
12. Selthofer-Relatic K., Radie R., Stupin A., et al. // Diab Vasc Dis Res. - 2018. - Vol.15, N3. - P.260-262.
13. Shand B.I., Scott R.S., Elder P.A., George P.M. // Diabetes Obes Metab. - 2003. - Vol.5. - P.349-353.
14. Crewe C., An YA., Scherer P.E. // J Clin Invest. -2017. - Vol.127. - P.74-82.
15. Lee K.W., Shin D. // Int J Environ Res Public Health. - 2020. - Vol.17, N9. - P.3287.
16. Sarray S., Madan S., Saleh L.R., et al. // Fertil Steril. - 2015- Vol.104. - P.460-466.
17. Lee J.M., Kim S.R., Yoo S.J. et al. // J Int Med Res. - 2009. - Vol.37. - P.1803-1812.
18. Zaletel J., Barlovic D.P., Prezelj J. // J Endocrinol Invest. - 2010. - Vol.33. - P.514-518.
19. Inoue M., Maehata E., Yano M. et al. // Metabolism. - 2005. - Vol.54. - P.281-286.
20. Inoue M., Yano M., Yamakado M. et al. // Metabolism. - 2006. - Vol.55. - P.1248-1254.
21. Vega G.L., Grundy S.M. // J Obes. - 2013. -Vol.13. - P.409679.
22. Frühbeck G., Catalán V, Rodríguez A., Gómez-Ambrosi J. // Adipocyte. - 2018. - Vol.7, N1. - P.57-62.
23. Masquio D.C., de Piano A., Sanches P.L. et al. // Clin Endocrinol (Oxf). - 2013. - Vol.79. - P.55-64.
24. Engin A. // Adv. in Exp. Med. and Biol. - 2017. -Vol.960. - P.415-441.
25. Görgens S.W., Eckardt K., Jensen J., et al. // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2015. - Vol.135. - P.313-336.
26. Silva FM., de Almeida J.C., Feoli A.M. // Nutr Rev. - 2011. - Vol.69. - P.599-612.
27. Koh K.K., Park S.M., Quon M.J. // Circulation. -2008. - Vol.117. - P.3238-3249.
28. Santoro A., Mattace Raso G., Meli R. // Life Sci. -
2015. - Vol.140. - P.64-74.
29. Kurata T., Miyazaki K., Morimoto N. et al. // Neurol Res. - 2013. - Vol.35. - P.193-205.
30. The association of adiponectin with metabolic syndrome and clinical outcome in patients with non-diabetic chronic kidney disease / I.C. Kuo [et al.] // PLoS One. - 2019. - Vol.14, N7.
31. Jiang Y, Shen Z., Zhang J. et al. // Am J Nephrol. -
2016. - Vol.44, N3. - P.245-254.
32. Menon V., Wang X., Greene T. et al. // Clin Nephrol. - 2004. - Vol.61. - P.163-169.
33. Evaluation of serum adiponectin levels in diabetic nephropathy / A.R.L.R. Alnaggar [et al.] // Diabetes & Metab. Syndr. - 2019. - Vol.13, N1. - P.128-131.
34. Сазонова Е.Г., Mохорт Т.В., Карлович Н.В., Ку-чинская Э.А. // Здравоохранение. - 2016. - N12. -С.8-13.
35. Correlation of serum adiponectin and NGAL levels in patients with type 1 diabetes and diabetic nephropathy [Electronic resource] / A. Sazonava, T. Mokhort, V Shyshko, A. Mokhort, N. Karlovich // IDF Congress 2017, Abu Dhab, 4-8 Dec. 2017. - Abstr. 0673.
36. Hyun YY [et al.] // Nutrition. - 2017. - Vol.33. -P.254-260.
37. Liu C. [et al.] // Cytokine. - 2016. - Vol.86. -P.100-109.
38. Engin A. // Adv. in Exp. Med. and Biol. - 2017. -Vol.960. - P.221-245.
39. Barlovic D.P., Zaletel J., Prezelj J. // Kidney & Blood Press. Res. - 2010. - Vol.33, N5. - P.405-410.
40. Slee A.D. // Nutr. & Metab. - 2012. - Vol.9, N1. -P.36.
41. Kir H.M. [et al.] // Clin. Lab. - 2012. - Vol.58, N5-6. - P.495-500.
42. Teplan V Jr. [et al.] // Wien. Klin. Wochenschr. -2010. - Vol.122, N15-16. - P.466-473.
43. Iwasa Y [et al.] // Nephron. Clin. Pract. - 2008. -Vol.108, N3. - P.226-232.
44. Стаценко M.E., Деревянченко ME., Шили-на Н.Н. и др. // Нефрология. - 2016. - N20 (5). -C.43-49.
45. Polyzos S.A., Duntas L., Bollerslev J. // Endocrine. - 2017. - Vol.57, N3. - P.376-387.
46. Kim G.W., Lin J.E., Blomain E.S., Waldman S.A. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2014. -Vol.95, N1. - P.53-66.
47. Scholze A., Rattensperger D., Zidek W., Tepel M. // Obesity (Silver Spring). - 2007. - Vol.15, N6. - P.1617-1622.
48. Barbour K.E., Zmuda J.M., Boudreau R. et al. // Osteoporos Int. - 2012. - Vol.23, N6. - P.1699-1710.
Поступила 17.11.2021 г.
