Научная статья на тему 'Гормон роста и сердечно-сосудистая система'

Гормон роста и сердечно-сосудистая система Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
3720
246
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Проблемы эндокринологии
WOS
Scopus
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ГОРМОН РОСТА / GROWTH HORMONE / IGF-1 / РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ / GROWTH HORMONE DEFICIENCY / ACROMEGALY / СЕРДЦЕ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Волеводз Н.Н.

В последние годы выяснилось, что гормон роста (ГР) не только регулирует соматический рост, но и обладает многочисленными другими эфектами. В частности, ГР прямо и через сложную систему инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) участвует в поддержании структуры и функции сердца [1, 2]. В обзоре рассматриваются современные представления о влиянии дефицита и избытка ГР на сердечно-сосудистую систему (ССС).

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Волеводз Н.Н.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Growth hormone and the cardiovascular system

This review highlights current concepts of physiological and pathophysiological effects of growth hormone on the heart. The data of international clinical studies concerning the influence of GH deficit and excess on the cardiovascular system are discussed with special reference to such clinical conditions as somatotrophic pituitary insufficiency and acromegaly. Result of analysis of parameters of the cardiovascular system in the patients receiving growth hormone substitution therapy for somatotrophic insufficiency and GH-suppressive therapy of acromegaly are presented

Текст научной работы на тему «Гормон роста и сердечно-сосудистая система»

Д.м.н. Н.Н. ВОЛЕВОДЗ

Growth hormone and the cardiovascular system

N.N. VOLEVODZ

ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ, Москва

В последние годы выяснилось, что гормон роста (ГР) не только регулирует соматический рост, но и обладает многочисленными другими эфектами. В частности, ГР прямо и через сложную систему инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) участвует в поддержании структуры и функции сердца [1, 2]. В обзоре рассматриваются современные представления о влиянии дефицита и избытка ГР на сердечно-сосудистую систему (ССС).

Ключевые слова: гормон роста, ростовые факторы, сердце.

This review highlights current concepts of physiological and pathophysiological effects of growth hormone on the heart. The data of international clinical studies concerning the influence of GH deficit and excess on the cardiovascular system are discussed with special reference to such clinical conditions as somatotrophic pituitary insufficiency and acromegaly. Result of analysis of parameters of the cardiovascular system in the patients receiving growth hormone substitution therapy for soma-totrophic insufficiency and GH-suppressive therapy of acromegaly are presented

Key words: growth hormone, IGF-1, growth hormone deficiency, acromegaly.

Гормон роста и сердечно-сосудистая система

Гормон роста, ИФР-1 и сердце

Наличие рецепторов к ГР и ИФР-1 в сердце (особенно на мембранах кардиомиоцитов) обнаружено несколькими исследовательскими группами [3, 4]. В опытах на животных показано, что при увеличении размеров сердца или давления в желудочках содержание ИФР-1 в миокарде повышается [5—7]. Это особенно заметно в левом желудочке (ЛЖ), вероятно, из-за большего напряжения его стенок [5]. При увеличении давления в ЛЖ (при стенозе аорты) и его объема (аортальная регургитация) усиливается синтез ИФР-1 в миокарде человека [8]. При повышении нагрузки на стенки желудочков концентрация мРНК в кардиомиоцитах увеличивается двухфазно. Прямое действие ИФР-1 (но не ГР) на изолированное сердце и/или на кардиомиоци-ты продемонстрировано рядом авторов и включает усиление синтеза белка, увеличение сократимости и изменения потока кальция [9, 10]. В изолированных кардиомиоцитах ИФР-1 вызывает раннюю и продолжительную экспрессию генов тропонина I и легкой цепи миозина-2; одновременно наблюдается гипертрофия клеток [11]. Наконец, введение ГР и ИФР-1 крысам с экспериментальной сердечной недостаточностью сопровождается активацией роста миокарда, расширением периферических сосудов и изменением сердечной функции [12—14].

Увеличение размеров сердца и расширение периферических сосудов — наиболее постоянные результаты введения ГР человеку, тогда как изменение

сердечной функции регистрируется не всегда [15, 16].

Многочисленные данные свидетельствуют о том, что активация системы ГР—ИФР-1 изменяет сократимость миокарда независимо от стимулирующего рост эффекта. U. Vetter и соавт. [17], а позже N. Freestone и соавт. [10], показали, что ИФР-1 до-зозависимо усиливает сокращение изолированных кардиомиоцитов. Эти данные были подтверждены на изолированном перфузированном сердце и папиллярной мышце [9]. Увеличение сократимости, по данным различных исследований, составляет примерно 20—25% от исходной. Реакция наступает всего лишь через несколько секунд после добавления ИФР-1 в перфузионную среду.

При сердечной недостаточности, сахарном диабете, артериальной гипертонии, а также в процессе старения наблюдается своего рода «резистентность к ИФР-1», что, вероятно, связано с изменениями продукции окиси азота (NO) [18, 19]. Однако на кар-диомиоцитах собак с сердечной недостаточностью S. Kinugawa и соавт. продемонстрировали сохранение способности ИФР-1 увеличивать сократимость [20].

ГР не оказывает прямого действия на сократимость изолированного сердца, папиллярных мышц или кардиомиоцитов [9, 11]. Вероятно, рецепторы ГР в сердце опосредуют иные эффекты гормона.

Острый инотропный эффект ИФР-1 регистрируется во всех исследованиях независимо от модельной системы и вида животных. Однако в отношении

© Н.Н. Волеводз, 2011

e-mail: nnvolevodz@mail.ru

субклеточных механизмов этого эффекта существуют противоречия.

Влияние ГР и ИФР-1 на периферические сосуды

Одним из самых постоянных биологических эффектов ГР является расширение периферических сосудов. Полагают, что этот эффект опосредован ИФР-1, для которого существуют высокоаффинные места связывания на эндотелиальных клетках. ИФР-1 прямо стимулирует высвобождение NO, как показано на культуре эндотелиальных клеток человека [21]. У здоровых добровольцев введение ИФР-1 вызывало заметное расширение сосудов предплечья, что снималось добавлением L-NG-монометиларгинина [22]. NO является известным медиатором вазодилатации, ингибитором агрегации тромбоцитов, адгезии лейкоцитов и роста гладко-мышечных клеток [23].

Субклеточные механизмы действия ИФР-1 на гладкомышечные клетки включают стимуляцию натрий-калиевого насоса в обратном режиме, что компенсирует выход натрия из внутриклеточной среды. Это приводит к снижению концентрации кальция с сопутствующим расслаблением мышц и вазодилатацией. ИФР-1 также увеличивает высвобождение NO в гладкомышечных клетках с последующим ускорением синтеза цАМФ и снижением концентрации внутриклеточного кальция [23].

Исследование J. Timsit и соавт. впервые дало основания предполагать, что ГР улучшает сократительную способность мышц и одновременно экономит энергию. По всей вероятности, это объясняется увеличением числа соответствующих ферментов и конверсией фенотипа миозина [24]. Увеличение функции без возрастания энергетических затрат наблюдалось также при добавлении ИФР-1 к изолированному сердцу: при увеличении сократимости на 20—25% отсутствовали изменения концентрации макроэнергетических фосфатов в клетках [9].

Действие рекомбинантного ГР (рГР) на

сердце у людей в отсутствие соматотропной

недостаточности

Подкожное введение рГР в дозе 9,6 МЕ/сут в течение 1 нед обратимо увеличивало частоту сердечных сокращений (ЧСС), систолическую функцию ЛЖ и сердечный выброс без сопутствующего утолщения стенок ЛЖ. Сходные, но более выраженные, изменения сердечной функции отмечены у пациентов с кратковременной активной акромегалией и у экспериментальных животных [25].

Таким образом, даже кратковременное повышение уровня ГР приводит к состоянию периферической гиперперфузии и сердечного гиперкинеза. Со временем такое состояние может приводить к патологии ССС.

Влияние дефицита ГР на сердце

Эпидемиологические данные указывают на сниженную продолжительность жизни взрослых пациентов с гипопитуитаризмом и увеличение их смертности от сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 2 раза [26, 27]. Причиной повышенной смертности пациентов с гипопитуитаризмом считают дефицит ГР. Однако сердечно-сосудистый риск при дефиците ГР связан не только с прямым действием ГР и ИФР-1 на сердце и эндотелий, но и с сопутствующими изменениями — абдоминальным ожирением, низкой физической активностью, инсули-норезистентностью, повышением уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), атеросклерозом, гиперкоагуляцией, легочной дисфункцией [28, 29]. Сообщалось о корреляции нарушений липидного профиля с тяжестью дефицита ГР [30], а также об обратной корреляции между уровнями ИФР-1 и холестерина ЛПНП [31].

В ряде исследований отмечается более высокий уровень артериального давления (АД) у пациентов с дефицитом ГР, чем у здоровых лиц. Частота артериальной гипертензии среди 1000 больных оказалась выше популяционной (22 и 15% соответственно) [32]. В другом исследовании повышенная активность симпатической нервной системы у пациентов с соматотропной недостаточностью ассоциировалась с более высоким уровнем диастолического АД (на 10 мм рт.ст. выше, чем в контроле) [33]. A. ^^ и соавт. в группе из 56 пациентов с дефицитом ГР такой зависимости не выявили, причем на пике физических упражнений у пациентов отмечен более низкий уровень систолического АД [34].

Структурные особенности и функции сердца

у больных с дефицитом ГР

Эхокардиография у детей, подростков и взрослых пациентов с дефицитом ГР обнаруживает снижение толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, снижение фракции выброса ЛЖ и его внутреннего диаметра [35—39]. В других исследованиях у пациентов, у которых дефицит ГР развился во взрослом возрасте, не было выявлено отличий морфологии и функции сердца от контрольной группы [40, 41]. Однако с помощью радиоизотопной вентрикулографии у большинства взрослых пациентов с дефицитом ГР на пике физической нагрузки обнаружены значительные нарушения функции ЛЖ независимо от возраста манифестации дефицита ГР [42]. Нарушение функции ЛЖ объясняется как патологией сердечной мышцы, так и гемодинамиче-скими сдвигами (брадикардия, артериальная гипо-тензия) при дефиците ГР и ИФР.

Анализ основных эхокардиографических параметров, характеризующих структуру сердца (диаметр левого предсердия, конечный диастолический

размер желудочков, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ) показал, что у большинства детей с дефицитом ГР эти показатели были значительно ниже нормы для данного хронологического возраста, но оставались нормальными при сравнении со здоровыми детьми соответствующего роста и массы тела [43, 44]. Это согласуется с данными других авторов, которые также не обнаружили существенных различий между детьми с дефицитом ГР и здоровыми детьми, сопоставимыми по основным антропометрическим характеристикам [45].

По данным ряда авторов, дефицит ГР ассоциируется с утолщением комплекса интима-медиа сосудов, что является ранним морфологическим признаком начинающегося атеросклероза [46]. V. Магкш818 и соавт. [47] первыми показали увеличение толщины интима-медиа общей сонной артерии и большую выраженность атеросклероза у пациентов с дефицитом ГР без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний. Эти результаты были подтверждены другими исследованиями [48, 49]. Таким образом, дефицит ГР ассоциируется с доклиническими нарушениями функции сердца и сосудов, которые могут быть причиной снижения

толерантности к физическим нагрузкам и раннего развития сердечно-сосудистых заболеваний [50].

Меньшая эластичность аорты [51] и эндотели-альная дисфункция [52] сочетаются с повышенными уровнями фибриногена, ингибитора активатора плазминогена и тканевого антигена к активатору плазминогена у пациентов с дефицитом ГР [29, 53].

Можно заключить, что у пациентов с дефицитом ГР наряду с центральным ожирением и дисли-пидемией имеют место нарушения функции сердца (чаще на пике физической нагрузки) и увеличение толщины интима-медиа в крупных сосудах. У больных с соматотропной недостаточностью с детства уменьшена масса сердца.

Влияние заместительной терапии рГР на структуру и функцию сердца у пациентов с дефицитом ГР

Улучшение состава тела и нормализация жирового обмена являются очень важными факторами снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Заместительная терапия рГР благотворно сказывается на процентном соотношении жировой, мышечной и костной ткани, увеличивая тощую (мышеч-

Таблииа 1. Влияние терапии рГР на ССС у пациентов с дефицитом ГР

Автор Дизайн исследования Число пациентов Длительность терапии, мес Результаты

Amato, 1993 Открытое 7 6 Тмассы ЛЖ и фракции выброса

Beshyah, 1994 Параллельное 36 6 Тмассы ЛЖ и диастолического объема

Caidahl, 1994 Перекрестное 10 6 Тмассы ЛЖ, ударного объема, ЧСС, ^периферического сопротивления сосудов и диастолического АД

Mao, 2001 Открытое 20 12 Тмассы ЛЖ, фракции выброса при максимальной физической нагрузке

G^lao*, 2002 Открытое 10 6 Тмассы ЛЖ, диастолического объема, фракции выброса

Mao, 2005 Открытое 20 24 Тмассы ЛЖ, фракции выброса и максимальной скорости наполнения

Chrisoulodou, 2000 Параллельное 33 84 Одиастолического АД

Cuneo, 1991 Параллельное 24 6 конечного диастолического объема ЛЖ, ударного объема

Ezzat, 2002 Параллельное 115 6 Оконечного систолического объема ЛЖ, tфракции выброса

Gibney, 1999 Открытое 10 120 Без изменений

Gillberg, 2001 Открытое 53 3 Без изменений

Link, 2001 Открытое 11 10 Тмассы ЛЖ

Mauras*, 2005 Параллельное 25 24 Без изменений

Nass, 1995 Параллельное 20 13 Без изменений

Salerno*, 2004 Открытое 12 12 Тмассы ЛЖ

Salerno*, 2006 Открытое 30 24 Тмассы ЛЖ

Sartorio, 1997 Открытое 8 6 Тмассы ЛЖ, снижение АД

Shulman*, 2003 Открытое 10 12 Систолической функции и массы ЛЖ

Sneppen,2002 Параллельное 22 18 Без изменений

Ter Maaten,1999 Открытое 50 36 Тударного объема сердца, увеличение массы ЛЖ в начале лечения Тмассы ЛЖ, ЧСС и сердечного индекса

Thuesen, 1994 Перекрестное 21 4

Thuesen, 1994 Открытое 13 16 ТЧСС и сердечного индекса

Valcavi, 1995 Параллельное 20 12 Тмассы, скорости диастолического наполнения и систоличе-

ской функции ЛЖ

Примечание. * — в исследование входили подростки; * — в исследование входили дети. ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2011

ную) массу тела на 2—5 кг и снижая жировую массу на 30% (примерно 4—6 кг висцерального жира) [35, 43]. Метаанализ плацебо-контролируемых, рандомизированных исследований по длительному применению низких доз рГР показал, что такое лечение оказывает значимый положительный эффект на уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП и диастолическое АД [54]. В последние годы опубликованы результаты нескольких исследований, в которых с помощью эхокардиографии и ядерной ангиографии изучали структуру и функциональные характеристики сердца при длительной заместительной терапии рГР. Полученные результаты суммированы в табл. 1.

Результаты этих исследований свидетельствуют о том, что на фоне лечения рГР увеличивается масса ЛЖ как у взрослых [15, 55—58], так и у детей с дефицитом ГР [38, 39, 59]. G. Amato и соавт. [60] первыми показали, что заместительная терапия рГР вызывает увеличение массы ЛЖ на 26% и нарастание фракции выброса ЛЖ на 12%; эти изменения регрессируют в течение 6 мес после прекращения терапии рГР. J. Ter Maaten и соавт. [61] отметили, что гипертрофия ЛЖ под влиянием рГР кратковре-менна, и его масса возвращается к таковой до лечения через 10 лет терапии. В некоторых исследованиях вообще не наблюдалось достоверных изменений массы сердца и его функции в процессе лечения рГР [62—64] (см. табл. 1). А. Colao и соавт. наблюдали значительное увеличение фракции выброса ЛЖ на пике физической нагрузки у молодых пациентов с дефицитом ГР через 12 мес лечения рГР [65].

Результаты другого исследования показали, что у пациентов с дефицитом ГР, получавших рГР (в отличие от тех, кто отказался от лечения) через 12 мес улучшились показатели сердечно-сосудистого риска [66]. Однако заместительная терапия рГР в течение 12 мес не полностью нормализовала сердечную функцию. Еще в одном перекрестном исследовании, выполненном двойным слепым методом, было убедительно показано, что даже кратковременная заместительная терапия рГР у взрослых больных с его дефицитом приводит к нормализации функций ССС [40].

A. Chrisoulidou и соавт. [67] сообщили о снижении диастолического АД и улучшении диастоличе-ского наполнения ЛЖ, сохраняющегося в течение 7 лет терапии рГР. S. Ezzat и соавт. [68], используя эхокардиографию у подростков с дефицитом ГР, получили сходные данные.

Позитивное комплексное влияние терапии рГР на морфофункциональные характеристики сердца у взрослых пациентов с дефицитом ГР продемонстрировано в работе, проведенной в ЭНЦ [35]. Через 12 мес лечения рГР произошло достоверное увеличение массы миокарда ЛЖ минутного объема и фракции выброса ЛЖ. Увеличение размеров сердца сопрово-

ждалось улучшением сократительной способности и восстановлением диастолической функции миокарда ЛЖ. Анализ функционального состояния ССС с помощью велоэргометрии до и через 12 мес лечения рГР показал, что к концу наблюдения возрастает выносливость организма. Кроме того, уменьшалось время восстановления после нагрузки, увеличивалось общее время проведения теста, снижалось потребление кислорода.

Улучшение основных показателей структуры и функции сердца (пропорционально увеличению роста и массы тела) было продемонстрировано при заместительной терапии рГР у детей [43, 44]. При этом доля детей как с малой (менее 5-й процентили), так и с большой (более 95-й процентили) толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ оказалась небольшой и одинаковой при всех контрольных исследованиях. Если бы ГР провоцировал гипертрофию кардиомиоцитов, то доля детей с большой толщиной стенок сердца должна была бы увеличиваться. Сходные результаты получены и другими авторами, показавшими, что длительное применение рГР в пубертатном возрасте (в том числе в высоких дозах) не приводит к гипертрофии и гиперконтрактильности миокарда [69]. Интересно, что как по результатам нашего исследования, так и по данным других авторов размеры камер сердца у детей с соматотропной недостаточностью и у здоровых детей не различаются ни до, ни на фоне терапии рГР [36]. Вероятно, увеличение камер сердца (в отличие от толщины его стенок) не зависит напрямую от ГР, а определяется иными механизмами. На протяжении всего периода лечения рГР отмечена положительная корреляция между увеличением линейного роста детей и массой миокарда (г=0,62, р<0,05), конечно-диастолическим размером правого и левого желудочков (г=0,51, р<0,05 и г=0,47, р<0,05 соответственно), диаметром левого (г=0,53, р<0,05) и правого (г=0,43, р<0,05) предсердий [43]. Таким образом, заместительная терапия рГР у детей и подростков с соматотропной недостаточностью благоприятно влияет на структуру и функцию сердца. Продолжение терапии рГР в более старшем возрасте может поддерживать адекватную сократительную функцию сердца. В любом случае необходим регулярный эхокардиографический контроль для исключения гипертрофии миокарда, являющейся неблагоприятным прогностическим фактором.

Заместительная терапия рГР положительно влияет и на сосудистое русло. У взрослых пациентов с дефицитом ГР лечение рГР приводит к обратному развитию ранних атеросклеротических изменений крупных артерий. Положительный эффект рГР на состояние сосудистой стенки, по-видимому, обусловлен ИФР-1, влияющим на функцию эндоте-лиальных клеток [70]. ИФР-1 прямо стимулирует выделение NO в культуре эндотелиоцитов челове-

ка. У больных с соматотропной недостаточностью продукция N0 снижена и возрастает на фоне заместительной терапии рГР, что может быть одним из факторов, определяющим улучшение сердечнососудистого статуса. У небольшого числа взрослых пациентов с дефицитом ГР заместительная терапия рГР в течение 6—24 мес приводила к снижению толщины интима-медиа общей сонной артерии до нормального уровня [71, 72]. Отмена рГР у взрослых пациентов (но не у подростков) с выраженным дефицитом ГР приводила к нарастанию толщины интима-медиа и увеличению сердечно-сосудистого риска [72]. Заместительная терапия рГР вызывает значительное нарастание сосудистого резерва (способности расширяться в ответ на усиление кровотока), улучшает функцию эндотелия, эластичность сосудов и увеличивает массу сердечной мышцы.

Таким образом, большинство исследований показывает, что заместительная терапия рГР увеличивает размер сердца до уровня, не превышающего нормального, улучшает функцию сердца (что яснее видно на пике физической активности) и уменьшает толщину интима-медиа в сонных артериях. Необходимо отметить и дополнительные положительные эффекты терапии рГР (особенно у взрослых пациентов с дефицитом ГР): снижение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и повышение содержания холестерина ЛПВП.

Поражение сердца при акромегалии: факторы

риска

Причины формирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) при акромегалии во многом остаются неясными [42]. У крыс хроническая гиперсекреция ГР сопровождается увеличением массы миокарда, повышением сократимости кардиомиоцитов и снижением энергетической потребности: со временем обычно развивается гипертрофия сердца и фиброз [2]. Гипертрофия ЛЖ наблюдается почти у 70% пациентов с акромегалией.

Характерна непропорциональная масса других внутренних органов кардиомегалия [35, 43]. При гистологическом исследовании обычно находят ин-терстициальный фиброз миокарда, увеличение внеклеточных депозитов коллагена, дезорганизацию миофибрилл, участки некрозов и лимфомонону-клеарной инфильтрации [73], что в конечном счете ведет к развитию специфической кардиомиопатии, которая характеризуется концентрической гипертрофией миокарда обоих желудочков, нарушающей органную архитектонику. Все это и лежит в основе сердечной недостаточности при акромегалии.

Сопутствующие аритмии, гипертензия и сахарный диабет усугубляют нарушения работы сердца [74]. У больных с повышенным систолическим и диастолическим АД на пике нагрузки отмечается существенное снижение наполнения ЛЖ [30]. На-

рушение работы ЛЖ было обнаружено и у больных с неосложненной акромегалией.

Независимыми предикторами сердечнососудистой смерти при акромегалии являются длительность заболевания, возраст больного, уровень ГР в сыворотке и наличие в момент диагностики артериальной гипертензии или другого сердечнососудистого заболевания. В исследовании A. Colao и соавт. [30] было показано, что в покое фракция выброса ЛЖ у большинства больных акромегалией остается нормальной (>60%), однако на пике нагрузки у пожилых больных она оказывается существенно сниженной по сравнению с молодыми или лицами того же возраста контрольной группы. Нормальный прирост фракции выброса при нагрузке отмечался лишь у 30% больных, по сравнению с 87,5% лиц в контрольной группе. Радионуклидные исследования подтвердили нарушения диастоличе-ской функции и снижение фракции выброса при нагрузке у 70% больных. В отсутствие артериальной гипертензии меньший прирост фракции выброса при физической нагрузке обнаруживается у 40% больных моложе 40 лет и у 95% больных в возрасте от 41 года до 67 лет [30].

Особенности поражения сердца при акромегалии

Развитие кардиомиопатии при акромегалии можно разделить на три основные стадии. Первые признаки гипертрофии сердца появляются очень рано и могут быть выявлены уже у молодых больных с предположительно небольшой длительностью заболевания. Наиболее часто у пациентов этой категории кардиомиопатия характеризуется повышением сократимости ЛЖ. Диастолическая дисфункция ЛЖ на ранних стадиях проявляется снижением скорости раннего диастолического наполнения и удлинением времени изометрического расслабления. В дальнейшем, при развитии дилатации полостей сердца, уменьшается скорость позднего диастолического наполнения (трансмитральный поток) [73]. У молодых больных обнаруживают увеличение массы ЛЖ, снижение толерантности к физической нагрузке при нормальных или умеренных нарушениях диа-столического наполнения желудочков. Производительность сердца вначале снижается только при физических нагрузках [42]. Эти нарушения могут в течение нескольких лет оставаться бессимптомными. A. Colao и соавт. [42] обнаружили увеличение ЧСС в покое у больных моложе 40 лет. Кроме того, у пациентов с акромегалией имелось увеличение массы и снижение функции ЛЖ, более явственное у лиц с большей длительностью заболевания.

Уже после установления диагноза у больных находят концентрическую или эксцентрическую гипертрофию миокарда с нарушением диастоличе-ского наполнения желудочков в покое и нарушения производительности сердца на пике физической на-

грузки [73, 75]. Гипертрофия ЛЖ в момент установления диагноза акромегалии обнаруживается более чем в половине случаев, а при наличии артериальной гипертензии — у 100% больных [53]. У пожилых пациентов с большой длительностью болезни может иметь место поражение митрального и аортального клапанов, расширение полостей сердца со снижением систолической функции и нарушением диа-столической функции желудочков даже в покое [73]. В ряде случаев на этой стадии развивается застойная сердечная недостаточность. Правый желудочек сердца также может быть вовлечен в патологический процесс. До сих пор не ясно, как долго существует гипертрофия или дилатация желудочков до формирования ХСН. На поздней стадии заболевания поражения митрального и аортального клапанов, а также дилатация полостей сердца обнаруживаются как у пациентов с активной акромегалией, так и у тех, кто получал лечение более одного года [76]. Умеренная митральная регургитация выявляется у 26% больных с активной акромегалией и 27% получающих лечение, тогда как легкая регургитация обнаруживается у 31 и 18% больных соответственно.

Наличие клапанных нарушений у пациентов, получающих лечение по поводу акромегалии, обычно коррелирует с гипертрофией ЛЖ, что требует регулярного и длительного мониторирования [76]. Сходные результаты были получены другими авторами, которые нашли легкую и умеренную аортальную или митральную регургитацию соответственно у 30 и 5% пациентов (в контроле — 7 и 0%). Частота поражения клапанов при акромегалии, по-видимому, зависит от длительности воздействия избытка ГР, и возрастает на 19% в год [77].

У больных акромегалией повышена также частота нарушений ритма сердца (эктопический источник ритма, пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, пароксизмальная мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла и желудочковая тахикардия). В то же время суправентрику-лярная экстрасистолия обнаруживается не чаще, чем в здоровой популяции. Поздний желудочковый потенциал низкой амплитуды и высокочастотные волны конечной части комплекса QRS на ЭКГ рассматриваются как серьезный фактор риска аритмий у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе. Появление позднего потенциала не зависит от возраста и пола пациентов и длительности болезни, индекса массы тела и степени гипертрофии ЛЖ. Следует учесть, что ИМ регистрируется у 56% больных с активной акромегалией и только у 6% больных с хорошо контролируемым заболеванием [78].

Влияние супрессии системы ГР—ИФР-1

на состояние сердца при акромегалии

Подавление уровней ГР и ИФР-1 у больных акромегалией вызывает существенное снижение

массы ЛЖ и приводит к улучшению морфологии сердца и его функциональных возможностей. Влияние терапии на ССС у больных с акромегалией изучалось в многочисленных исследованиях (табл. 2). Снижение уровня ГР до безопасных уровней (<2,5 мкг/л натощак или <1 мкг/л после нагрузки глюкозой), наряду с нормализацией уровня ИФР-1 в плазме, нормализует показатели сердечно-сосудистой смертности [79]. Аналоги соматостатина нормализуют уровни ГР и ИФР-1 в сыворотке у 60—70% больных [80]. Даже однократная инъекция ланреотида на 7-й день после введения приводит не только к снижению уровня ГР, но и к снижению систолического АД и ЧСС. На 7-й и 14-й день после введения лан-реотида отмечается увеличение фракции выброса и скорости укорочения стенок ЛЖ. Положительная реакция сердца на введение ланреотида проявляется также повышением толерантности к физической нагрузке (к 14-му дню после инъекции).

Лечение октреотидом в течение 1—3 мес приводит к уменьшению толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, а в течение 6 мес — к уменьшению индекса массы ЛЖ и повышению его диастолического наполнения. Наибольший эффект достигается при длительной терапии аналогами со-матостатина [81].

Достижение контроля заболевания (т.е. уровня ГР <2,5 мкг/л в обычных условиях или <1 мкг/л после нагрузки глюкозой при обязательной нормализации уровня ИФР-1 в сыворотке) с помощью аналога соматостатина в течение 18 мес приводило к уменьшению индекса массы ЛЖ. Выявлена зависимость между снижением уровней ИФР-1/ГР и степенью регресса гипертрофии ЛЖ [82]. Аналогичные результаты получены и при изучении влияния 12-месячного лечения октреотидом: нормализация уровней ГР и ИФР-1 приводила к значимому улучшению функции ЛЖ, проявляющемуся увеличением фракции выброса в покое и при нагрузке без существенных изменений диастолического наполнения. Напротив, при сохранении повышенных уровней гормонов регистрировалось значительное увеличение АД и дальнейшее ухудшение функции сердца [83]. Результаты проспективного исследования влияния ланреотида на сердце у 19 пациентов с вновь выявленной активной неосложненной акромегалией показали, что такое лечение снижает массу ЛЖ и повышает его сократимость. Исходно у 15 (78,9%) пациентов выявлялась гипертрофия ЛЖ. Лечение аналогом соматостатина приводило к снижению индекса массы ЛЖ и полному исчезновению гипертрофии у 6 больных. Лечение не оказало значимого влияния на систолическую функцию, но нормализовало диастолическую функцию, что проявлялось ростом соотношения ранней и поздней скоростей митрального потока и снижением систолического АД [84]. Сходные данные были получены

и другими авторами: в исследовании R. ВаЫеШ и соавт. использование аналога соматостатина уменьшало индекс массы ЛЖ и улучшало некоторые показатели его диастолической функции [85].

Контроль акромегалий является обязательным и необходимым условием регресса или, по крайней мере, замедления формирования кардиомиопатии. В ходе 5-летнего исследования А. Со1ао и соавт. с

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

помощью равновесной радионуклидной ангиографии показали, что сердечная функция улучшилась у всех 13 пациентов, достигших контроля заболевания (хирургическая операция в сочетании с приемом октреотида или без него). У всех 5 больных, не достигших контроля болезни, улучшение отсутствовало [86]. Уменьшение степени гипертрофии сердца и улучшение его функции наблюдалось также при

Таблица 2. Влияние терапии на ССС у пациентов c акромегалией

Автор Числo пациентов ,D,nmCTbHocTb, мес Терапия Результаты

Baldelli, 1993 13 12 Ланреoтид Омассы ЛЖ, tдиастолического наполнения « АД и фрак-

цию выброса

Baldwin, 1985 11 36—204 Лучевая терапия Траспространенности сердечно-сосудистых событий

Bogazzi, 2005 12 6 Анагоги coматocтатина Омассы ЛЖ, Сократимости миокарда

Colao, 1999 30 12 Ora^o^a; п/к ОЧСС, Тфракции выброса;ТАД, Офракции выброса (при

неудовлетворительном ответе на терапию)

Colao, 2000 15 6 Ora^o^a; Омассы ЛЖ, tфракции выброса в покое и при нагрузке

Colao, 2001 7 60 Хирургическ* удале- ОЧСС, АД, ^фракции выброса при нагрузке

ние oпухoли

Colao, 2001 11 60 Хирургичесюзе удале- ОЧСС, АД, ^фракции выброса при нагрузке только при

ние oпухoли + ora^o- хорошем ответе на терапию

тид п/к

Colao, 2002 25 6 OктреoтиIд Омассы ЛЖ, ИМТ, tдиастолического наполнения, про-

должительности физ. нагрузки, tфракции выброса при

нагрузке (только при давности болезни <5 лет)

Colao, 2002 24 6 Ланреoтид ОИМТ (только при хорошем ответе на терапию)

Colao, 2003 22 12 OктреoтиIд Омассы ЛЖ, tфракции выброса, ОЧСС, продолжитель-

ности физ. нагрузки (только у пациентов моложе 40 лет)

De Marinis, 2007 27 12 Хирургичеcкoе удале- Омассы ЛЖ, tдиастолического наполнения

ние oпухoли или анаго-

ги coматocтатина

Fatti, 2006 30 3—63 Анагоги coматocтагина Одлительности интервала QT при пересчете, исключаю-

щем влияние ЧСС

Jaffrain-Rea, 2003 31 6 Хирургичеcкoе удале- Омассы ЛЖ, АД, ^диастолического наполнения

ние oпухoли

Hayward, 1987 10 12—132 Хирургичеcкoе удале- У 2 из 6 леченных пациентов — улучшение; 3 нелеченных

ние oпухoли + радиаге- пациентов умерли

рапия

Hradec, 1999 13 12 ЛaнреoтиIд Омассы ЛЖ, « АД, диастолического наполнения, фрак-

ции выброса

Lim, 1992 16 2 OктреoтиIд п/к Омассы ЛЖ (только у пациентов с гипертрофией сердца)

Lombardi, 1996 11 6 Oктреoтид п/к Омассы ЛЖ

Lombardi, 1996 10 24 OктреoтиIд п/к Без изменений

Lombardi, 1996 8 24 Хирургичеcкoе удале- ОЧСС (на пике нарузки)

ние oпухoли

Lombardi, 2003 19 6 ЛанреoтиIд Омассы ЛЖ, tдиастолического наполнения, ОЧСС

Merola, 1993 11 6 OктреoтиIд п/к Омассы ЛЖ, tдиастолического наполнения « АД и фрак-

ции выброса

Minniti, 2001 30 6 Хирургичеcкoе удале- Омассы ЛЖ и АД, ^диастолического наполнения (у 15 па-

ние oпухoли циентов с положительным ответом на терапию)

Padayatty, 1996 10 12 Oктреoтид п/к ОЧСС, продолжительности физ. нагрузки « фракции

выброса

Pereira, 1991 5 6 OктреoтиIд п/к Тдиастолического наполнения

Pivonello, 2007 17 6—18 Peg Омассы ЛЖ, tдиастолического наполнения и фракции

выброса (только у 12 пациентов, леченных 18 мес)

Thuesen, 1989 9 12 OктреoтиIд п/к Омассы ЛЖ, ОАД

Tokgozoglu, 1994 6 6 Oктреoтид п/к Омассы ЛЖ, продолжительности физ. нагрузки « АД и

фракции выброса

Vianna, 2002 15 30 Хирургичеcкoе удале- Омассы ЛЖ, tдиастолического наполнения

ние oпухoли + радиoте-

рапия

лечении аналогами соматостатина медленного высвобождения — ланреотидом или октреотидом ЛАР [85, 87].

Следует отметить, что влияние аналогов сома-тостатина или хирургического удаления аденомы гипофиза на сердце связаны не только со строгим биохимическим контролем акромегалии, но и возрастом больных и длительностью гиперсекреции ГР и ИФР-1 до начала лечения. В исследовании, включавшем 22 пациентов с хорошим контролем заболевания в течение 1 года (октреотид ЛАР), исчезновение гипертрофии ЛЖ наблюдали у 100% больных в возрасте до 40 лет. Фракция выброса ЛЖ при пиковой нагрузке увеличивалась только у молодых пациентов: она нормализовалась у 80% молодых и 50% больных среднего возраста, и ни у кого из пожилых больных. Сходные результаты были получены и при анализе толерантности к физической нагрузке. Таким образом, кардиомиопатия при акромегалии обратима у молодых больных с короткой длительностью заболевания, у которых контроль заболевания успешно достигается в течение 12 мес лечения аналогами соматостатина. Это указывает на принципиальную важность ранней диагностики и эффективной терапии акромегалии [88].

Если регресс клапанных поражений при контроле болезни обычно незначителен [77], то аритмии, как правило, поддаются терапии аналогами сомато-статина. По данным итальянских авторов, частота желудочковых экстрасистол снижается через 6 мес лечения ланреотидом, хотя частота наджелудоч-ковых экстрасистол существенно не меняется [84]. Нельзя исключить прямое влияние соматостатина на сердечную проводимость [89].

Тот факт, что эффективное снижение уровней ГР и ИФР-1 улучшает краткосрочный сердечно-

сосудистый прогноз у больных акромегалией, практически не вызывает сомнений. Однако влияние лечения аналогами соматостатина на долгосрочный прогноз остается не ясным. В исследовании Н. Вь Иап и соавт. показано, что в начальной стадии ХСН у больных акромегалией эффективное лечение быстро восстанавливает и обеспечивает поддержание функции миокарда. У пациентов же с хронической дилатационной кардиомиопатией и систолической дисфункцией ЛЖ сохраняется плохой прогноз, несмотря на стойкое снижение уровней ГР и ИФР-1 в сыворотке. Смертность (или необходимость трансплантации сердца) среди таких пациентов составляла 25% в течение 1 года и 37,5% в течение 5 лет. По-видимому, эта стадия акромегалической кардио-миопатии необратима [90].

Таким образом, поражение ССС при хроническом избытке ГР и ИФР-1 ведет к нарушению работы сердца и развитию осложнений, во многом обусловливающих повышение смертности больных акромегалией. Поражение сердца при этом заболевании имеет определенную этапность, отражающую постепенное снижение функциональных возможностей левых (а на поздних стадиях — и правых) отделов сердца вплоть до формирования ХСН. В коррекции сердечно-сосудистых нарушений у пациентов с акромегалией принципиальное значение имеет стойкая нормализация уровней ГР и ИФР-1, которая сопровождается быстрой положительной динамикой показателей функции ЛЖ, уменьшением его гипертрофии и снижением частоты аритмий. В то же время отдаленные результаты длительной терапии акромегалии до сих пор остаются не ясными. Вероятно, они зависят от длительности заболевания, возраста пациентов и исходной степени поражения ССС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Lombardi G., Colao A., Cuocolo A. et al. Cardiological aspects of growth hormone and insulin-like factor-1. J Pediatr Endocrinol Metab 1997; 10: 553—560.

2. Sacca L., Cittadini A., Fazio S. Growth hormone and the heart. Endocr Rev 1994; 15:555—573.

3. Delafontaine P. Insulin-like growth factor I and its binding proteins in the cardiovascular system. Cardiovascular Research 1995; 30: 825—834.

4. Sklar M.M., Kiess W., Thomas C.L., Nissley S.P. Developmental expression of the tissue insulin-like growth factor-II/ mannose 6-phosphate receptor in the rat. J Biol Chem 1989; 264: 16733— 16738.

5. Isgaard J., Wahlander H, Adams M.A., Friberg P. Increased ex-presiion of growth receptor mRNA and insulin-like growth factor-I mRNA in volume overloaded hearts. Hypertension 1994; 23: 884—888.

6. Wahlander H., Isgaard J., Jenische E., Friberg P. Left ventricular insulin-like growth factor-I increases in early renal hypertension. Hypertension 1992; 19: 25—32.

7. Hanson M.C., Kenneth A.F., Alexander R.V., Delafontaine P. Induction of cardiac insulin-like growth factor-I gene expression in pressure overload hypertrophy. Am J Med Sci 1993; 306: 69—74.

8. Neri Serneri G.G., Modesti P.A., Boddi M. u др. Cardiac growth factors in human hypertrophy: relations with myocardial contractility and wall stress. Circ Res 1999; 85: 57—67.

9. Cittadini A., Ishiguro Y., Strömer H. et al. Insulin-like growth factor-1 but not growth hormone augments mammalian myocardial contractility by sensitizing the myofilament to Ca2+ through a wortmannin-sensitive pathway: studies in rat and ferret isolated muscles. Circulation Research 1998; 83: 50—59.

10. Freestone N.S., Ribaric S, Mason W.T. The effect of insulin-like growth factor-1 on adult rat cardiac contractility. Molecular and Cellular Biochemistry 1996; 163: 223—229.

11. Ito H, Hiroe M, Hirata Y. et al. Insulin-like growth factor-I induces hypertrophy with enchanced expression of muscle specific genes in cultured rat cardiomyocytes. Circulation 1993; 87: 1715— 1721.

12. Cittadini A., Stromer H., Katz S.E. et al. Differential cardiac effects of growth-hormone and insulin-like growthn factor-I in the rat: a combined in vivo and in vitro evaluation. Circulation 1996; 93: 800—809.

13. Duerr R.L., Huang S., Miraliakbar H.R. et al. Insulin-like growth factor-I enchances ventricular hypertrophy and function during the onset of experimental cardiac failure. J Clin Invest 1995; 95: 619—627.

14. Duerr R.L., McKirnan D., Gim R.D. et al. Cardiovascular effects of insulin-like growth factor-I and growth hormone in chronic left ventricular failure in the rat. Circulation 1996; 93: 2188—2196.

15. Caidahl K, Eden S, Bengtsson B.-A. Cardiovascular and renal effects of growth hormone. Clin Endocrinol 1994; 40: 393—400.

16. Cittadini A., Ehrnborg C., Longobardi S. et al. Growth hormone activates cardiac growth in normal subjects: a multicenter, doubleblind, placebo-controlled study. Endocrine Society's 81st Annual Meeting. June 12—15, 1999; San Diego, California OR4-OR 2.

17. Vetter U., Kupferschmid C, Lang D., Pentz S. Insulin-like growth factors and insulin increase the contractility of neonatal rat car-diocytes in vitro. Bas Res Cardiol 1988; 83: 647—654.

18. Ren J., Sowers J.R., Natavio M, Brown R.A. Influence of age on inotropic response to insulin and insulin-like growth factor-I in spontaneously hypertensive rats: role of nitric oxide. Proc Soc Exp Biol Med 1999; 221: 46—52.

19. Ren J., Walsh M.F., Hamaty M. et al. Altered inotropic response to IGF-I in diabetic rat heart:influence of intracellular Ca 2+ and NO. Am J Physiol 1998; 275: 823—830.

20. Kinugawa S, Tsutsui H, Ide T. et al. Positive inotropic effect of IGF-I on nrmal and failing cardiac myocytes. Cardiovascular Research 1999; 43: 157—164.

21. Tsukahara H, Gordienko D.V., TonhoffB. et al. Direct demonstration of insulin-like growth factor-I insuced nitric oxide production by endothelial cells. Kidney Int 1994; 45: 598—604.

22. Fryburg D.A. N-monomethyl-L-arginine inhibits the blood flow but not the insulin-like response of forearm muscle to IGF-I. Possible role of nitric oxide in muscle protein synthesis. J Clin Invest 1996; 97: 1319—1328.

23. Delafontaine P. Growth factors and fascular smooth muscle cell growth responses. Eur Heart J 1998; 19: 18—22.

24. Timsit J., Riou B., Bertherat J. et al. Effects of chronic growth hormone hypersecretion on intrinsic contractility, energetics, isomy-osin pettern, and myosin adenosinetriphophatase activity of rat left vantricle. J Clin Invest 1990; 86: 507—515.

25. Thuesen L., Christiansen J.S., Sorensen K.E. et al. Incresed myo-cardial contractility following growth hormone administration in normal man. An echocardiography study. Danish Med Bull 1988; 35: 193—196.

26. Erfurth E.M., HagmarL. Cardiovascular mortality among pituitary insufficient patients. Clinical Endocrinology 1998; 49: 271—272.

27. Tomlinson J.W., Holden N., Hills Wheatley R.K. et al. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 2001; 357: 425— 431.

28. McCallum R.W., Petrie J.R., Dominiczak A.F., Connell J.M.C. Growth hormone deficiency and vascular risk. Clinical Endocrinology 2002; 57: 11—24.

29. Colao A., Di Somma C., Savanelli M.C. et al. Beginning to end: cardiovascular implications of growth hormone (GH) deficiency and GH therapy. Growth Hormone IGF Research 2006; 16: Sup-pl A: 41—48.

30. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P. et al. Effects of one-year treatment with octreotide on cardiac performance in patients with acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84: 17—23.

31. De Boer H., Blok G.J., Voerman H.J. et al. Serum lipid levels in growth hormone-deficient men. Metabolism 1994; 43: 199—203.

32. Sanmarti A., Lucas A., Hawkins F. et al. Observational study in adult hypopituitary patients with untreated growth hormone deficiency (ODA study). Socioeconomic impact and health status. European Journal of Endocrinology 1999; 141: 481—489.

33. Sverrisdottir Y.B., Elam M, Herlitz H. et al. Intense sympathetic nerve activity in adults with hypopituitarism and untreated growth hormone deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998; 83: 1881 — 1885.

34. Colao A., Marzullo P., Di Somma C, Lombardi G. Growth hormone and the heart. Clin Endocrinol 2001; 54: 137—154.

35. Безлепкина О.Б. Синдром гипофизарной карликовости у взрослых: диагностика, клиники, медико-социальная реабилитация: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2004.

36. Colao A., Di Somma C., Salerno M. et al. The cardiovascular risk of GH-deficient adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 8: 3650—3655.

37. Merola B., Cittadini A., Colao A. et al. Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with growth hormone deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1993; 77: 1658—1661.

38. Shulman D.I., Root A.W., DiamondF.B. et al. Effects of one year of recombinant human growth hormone (GH) therapy on cardiac mass and function in children with classical GH deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88: 4095— 4099.

39. Salerno M, Esposito V., Spinelli L. et al. Left ventricular mass and function in children with GH deficiency before and during 12 months GH replacement therapy. Clinical Endocrinology 2004; 60: 630—636.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

40. Thuesen L., Jorgensen J.O.L., Muller J.R. et al. Short and long-term cardiovascular effects of growth hormone therapy in growth hormone deficient adults. Clinical Endocrinology 1994; 41: 615— 650.

41. Valcavi R., Gaddi O., Zini M. et al. Cardiac performance and mass in adults with hypopituitarism: effects of one year of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 659—666.

42. Colao A., Spinelli L., Cuocolo A. et al. Cardiovascular consequences of early-onset growth hormone excess. J Clin l Endocrinol Metab 2002; 87: 3097—3104.

43. Волеводз Н.Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2005; 43.

44. Volevodz N.N., Peterkova V.A. Cardiac structure, systolic function and serum lipid levels in children with growth hormone deficiency before and during growth hormone therapy. Horm Res 2004; 62: Suppl 2: 2004.

45. Stamoyannou L., Georgacopoulos D., Trapali C. et al. M-mode echocardiography evaluation of systolic function, LV volume and mass in children on growth hormone therapy. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 157—161.

46. Colao A., Spiezia S., Cerbone G. et al. Increased arterial intima-media thickness by B-M mode echodoppler ultrasonography in acromegaly. Clinical Endocrinology 2001; 54: 515—524.

47. Markussis V., Beshyah S.A., Fisher C. et al. Detection of premature atherosclerosis by high resolution ultrasonography in symptomfree hypopituitary adults. Lancet 1992; 340: 1188—1192.

48. Colao A., Cuocolo A., Di Somma C. et al. Does the age of onset of growth hormone deficiency affect cardiac performance? A ra-dionuclide angiography study. Clinical Endocrinology 2000; 52: 447—455.

49. Colao A., Di Somma C., Cuocolo A. et al. The severity of growth hormone deficiency correlates with the severity of cardiac impairment in 100 adult patients with hypopituitarism: an observational, case-control study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89: 5908—6004.

50. Jorgensen J.O., Pedersen S.A., Thuesen L. et al. Effects of growth hormone therapy to GH deficient adults on bodu composition, muscle strength, exercise capacity and cardiac and renal eunction. A double-blind crossover study. Lancet 1989; 1: 1221—1225.

51. Lehmann E.D., Hopkins K.D., Weissberger A.J. et al. Aortic disten-sibility in growth hormone deficient adults. Lancet 1993; 341: 309 (letter).

52. Evans L.M., Davies J.S., Goodfellow J. et al. Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency. Clinical Endocrinology 1999; 50: 457—464.

53. Colao A., Marzullo P., Di Somma C., Lombardi G. Growth Hormone and the heart. Clinical Endocrinology 2001; 54: 137—154.

54. Maison P., Griffin S, Nicoue-Beglah M. et al. Impact of Growth Hormone (GH) treatment on cardiovascular risk factors in GH-deficient adults: a metaanalysis of blinded, randomized, placebo-controlled trias. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89: 2192—2199.

55. Cuneo R.C., Salomon F., Wilmshurst P. et al. Cardiovascular effects of growth hormone treatment in growth-hormone-deficient adults: stimulation of the renin—aldosterone system. Clinical Science 1991; 81: 587—592.

56. Beshyah S.A., Shahi M., Foale R, Johnston D.G. Cardiovascular effects of prolonged growth hormone replacement in adults. Journal of Internal Medicine 1995; 237: 35—42.

57. Sartorio A., Ferrero S, Conti A. et al. Adults with childhood-onset growth hormone deficiency: effects of growth hormone treatment on cardiac structure. Journal of Internal Medicine 1997; 241: 515—520.

58. Link K, Bulow B, Westman K. et al. Low individualized growth hormone (GH) dose increased renal and cardiac growth in young adults with childhood onset GH deficiency. Clinical Endocrinology 2001; 55: 741—748.

59. Salerno M., Esposito V., Farina V. et al. Improvement of cardiac performance and cardiovascular risk factors in children with GH deficiency after two years of GH replacement therapy: an observational, open, prospective, case-control study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2006; 91: 1288—1295.

60. Amato G., Carella C., Fazio S. et al. Body composition, bone metabolism, and heart structure and function in growth hormone (GH)-deficient adults before and after GH replacement therapy at low doses. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1993; 77: 1671—1676.

61. Ter Maaten J., De Boer H., Kamp O. et al. Long-term effects of growth hormone (GH) replacement in men with childhood-onset GH deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84: 2373—2380.

62. Nass R., Huber R.M., Klauss V. et al. Effect of growth hormone (hGH) replacement therapy on physical work capacity and cardiac and pulmonary function in patients with hGH deficiency acquired in adulthood. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995; 80: 552—557.

63. Gibney J., Wallace J.D., Spinks T. et al. The effects of 10 years of recombinant human growth hormone (GH) in adult GH-deficient patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84: 2596—2602.

64. Gillberg P., Bramnert M., Thorén M. et al. Commencing growth hormone replacement in adults with a fixed low dose. Effects on serum lipoproteins, glucose metabolism, body composition, and cardiovascular function. Growth Hormone and IGF Research 2001; 11: 273—281.

65. Colao A., Di Somma C., Cuocolo A. et al. Improved cardiovascular risk factors and cardiac performance after 12 months of growth hormone (GH) replacement in young adult patients with GH deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001; 86: 1874—1881.

66. Colao A., Di Somma C., Pivonello R. et al. The cardiovascular risk of adult growth hormone (GH) deficiency (GHD) improved after GH replacement and worsened in untreated GHD: a 12 month prospective study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87: 1088—1093.

67. Chrisoulidou A., Beshyah S.A., Rutherford O. et al. Effects of 7 years of growth hormone replacement therapy in hypopituitary adults. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000; 85: 3762—3769.

68. Ezzat S., Fear S., GaillardR.C. et al. Gender-specific responses of lean body composition and non-gender-specific cardiac function improvement after GH replacement in GH-deficient adults. Journal Clinical Endocrinology & Metabolism 2002; 87: 2725—2733.

69. Sas T.C., Cromme-Dijkhuis A.H., de MuinckKeizer-Schrama S.M. et al. The effects of long-term growth hormone treatment on cardiac left ventricular dimensions and blood pressure in girls with Turner's syndrome. Dutch Working Group on Growth Hormone. J Pediatr 1999; 135: 470—476.

70. Beshyah S.A., Johnston D.G. Cardiovascular disease and risk factors in adults with hypopituitarism. Clin Endocrinol 1999; 50: 1—15.

71. Colao A., Di Somma C., Filippella M. et al. Insulin-like growth factor-I deficiency determines increased intima-media thickness at common carotid arteries in adult patients with growth hormone deficiency. Clinical Endocrinology 2004; 61: 360—366.

72. Colao A., Di Somma C., Rota F. et al. Short-term effects of Growth Hormone (GH) treatment or deprivation on cardiovascular risk parameters and intima-media thickness at carotid arteries in patients with severe GH deficiency. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2005; 90: 2056—2062.

73. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management. Endocrine Review 2004; 25: 102—152.

74. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog Sandostatin LAR® in acro-megaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000; 86: 3132—3140.

75. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly epidemiology, pathogenesis and management. Endocr Rev 2004; 25: 102—152.

76. Colao A., Spinelli L., Marzullo P. et al. High prevalence of cardiac valve disease in acromegaly: an observational analytical prospective case-control study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003; 88: 3196—3201.

77. Pereira A.M., van Thiel S.W., Lindner J.R. et al. Increased prevalence of regurgitation valvular heart disease in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 71—75.

78. Herrmann B.L., Bruch C., Saller B. et al. Occurrence of left ventricular late potentials in patients active acromegaly. Clin Endo-crinol 2001; 55: 201—207.

79. Holdaway I.M., Rajasoorya R.C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 667—674.

80. Ferone D., Colao A., van der Lely A.J., Lamberts S.W. Pharmacology and surgery as primary therapy fpr acromegaly? Drugs Aging 2000; 17: 81—92.

81. Pereira J., Rodriguez-Puras M.J., Leal-Cerro A. et al. Acromegalic cardiopathy improves after treatment with increasing doses of octreotide. J Endocrinol Invest 1991; 14: 17—23.

82. Hradec J., Kral J., Janota T. et al. Regression of acromegalic left ventricular hypertrophy after lanreotide (a slow-release soma-tostatin analog). Am J Cardiol 1999; 83: 1506—1509.

83. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P. et al. Impact of patient's age and disease duration on cardiac performance in acromegaly: a radio-nuclide angiography study. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1518—1523.

84. Lombardi G., Colao A., Marzullo P. et al. Multicenter Italian Study Group on Lanreotide. Improvement of left ventricular hypertrophy and arrhythmias after lanreotideinduced GH and IGF-I decrease in acromegaly. A prospective multi-center study. J Endocrinol Invest 2002; 25: 971—976.

85. Baldelli R, Ferretti E, Jaffrain-Rea M.L. et al. Cardiac effects of lanreotide, a slow release somatostatin analog in acromegalic patients. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1999; 84: 575—582.

86. Colao A., Cuocolo A., Marzullo P. et al. Is the acromegalic cardiomyopathy reversible? Effect of 5-year normalization of growth hormone and insulin-like growth factor I levels on cardiac performance. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1551 — 1557.

87. Colao A., Marzullo P., Ferone D. et al. Cardiovascular effects of depot long-acting somatostatin analog Sandostatin LARw in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2000; 86: 3132—3140.

88. Colao A., Marzullo P., Cuocolo A. et al. Reversal of acromegalic cardiomyopathy in young but not in middle-aged patients after 12 months of treatment with the depot long-acting somatostatin analogue octreotide. Clin Endocrinol 2003; 58: 169—176.

89. Herrington A.M., George K.W., Moulds C.C. Octreotide-induced bradycardia. Pharmacotherapy 1998; 18: 413—416.

90. Bihan H, Espinosa C, Valdes-Socin H. et al. Long-Term Outcome of Patients with Acromegaly and Congestive Heart Failure. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 11: 5308—5313.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.