Научная статья на тему 'Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 в прогнозе течения ИБС у пациентов с ожирением'

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 в прогнозе течения ИБС у пациентов с ожирением Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1485
221
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Ожирение и метаболизм
Scopus
ВАК
Область наук
Ключевые слова
СОМАТОТРОПНЫЙ ГОРМОН / ГОРМОН РОСТА / ГР / ИНСУЛИНОПОДОБНЫЙ ФАКТОР РОСТА 1 / ИРФ-1 / ОЖИРЕНИЕ / ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА / GROWTH HORMONE / GH / INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR 1 / IGF-1 / OBESITY / CORONARY ARTERY DISEASE

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шпагина О. В., Бондаренко И. З., Куклина М. Д., Манченко О. В., Колесникова Г. С.

Введение. У пациентов с ожирением коронарный атеросклероз и хроническая недостаточность кровообращения (ХСН) прогрессируют быстрее и имеют более неблагоприятный отдаленный прогноз, чем у лиц с нормальным весом. Цель. Изучить прогностическую значимость гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с избыточным весом и ожирением. Материалы и методы. В исследование включено 75 мужчин (средний возраст 55,31±6,32 лет) с избыточной массой тела или ожирением 1-й степени (ИМТ 28,69±3,6 кг/м2), не имеющих сахарный диабет. В 1-ю группу вошли 45 пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), которым была выполнена коронароангиография и подтверждена ишемическая болезнь сердца (ИБС) 2-3 ФК по NYHA (возраст пациентов составил 56,4±6,29 лет, ИМТ 28,69±3,69 кг/м2, АД 124±10,18/ 80±4,59 мм рт. ст.). Во 2-ю группу вошли 30 пациентов (возраст 53,6±6,1, ИМТ 28,68±3,52 кг/м2, АД 128±9/83±6,81 мм рт. ст.), у которых ИБС исключалась с помощью тредмил-теста. В этой группе также определялся индекс коронарного кальция. Всем участникам исследования проводился глюкозотолерантный тест (НТГ), оценивались показатели ЭхоКГ, общего холестерина (ХС), ХСЛНП, ХСЛВП, триглицериды (ТГ), ГР, ИФР-1. Результаты. Пациенты обеих групп не различались по возрасту, ИМТ, уровню АД. Средний уровень ИФР-1 в 1-й группе не отличался по сравнению со 2-й группой. Однако в 1-й группе чаще наблюдалось превышение референсных значений ИФР-1 по сравнению со 2-й группой (р=0,018). Превышение нормы ИФР-1 ассоциировалось с наличием АГ (р=0,002), ожирением (р=0,033), курением (р=0,049), КДР ЛЖ (р=0,045). Средний уровень ГР у пациентов с ИБС был достоверно ниже (р=0,046). Гормон роста отрицательно коррелировал с индексом коронарного кальция (р=0,005) и диаметром ЛП (р=0,025), положительно с ФВ ЛЖ (р=0,023) и Е/А (р=0,043). Выводы: 1. У пациентов с ожирением относительный дефицит ГР достоверно чаще ассоциируется с гемодинамически значимым поражением коронарных артерий сердца. 2. Уровень ИФР-1 может быть полезным индивидуальным индикатором в оценке прогноза ИБС и ХСН у пациентов с ожирением.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шпагина О. В., Бондаренко И. З., Куклина М. Д., Манченко О. В., Колесникова Г. С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Growth hormone and insulin-like growth factor-1 in prognosis coronary artery disease in patients with obesity

Objective: To investigate the prognostic significance of GH and IGF-1 in the evaluation of cardiovascular risk in patients with obesity. Materials and Methods. The study included 75 men (mean age 55.31±6.32 years), which are overweight or have mild obesity (body mass index (BMI) 28.69±3.6 kg/m2). Group 1 included 45 patients (age 56.4±6.29 years, BMI 28.69±3.69 kg/m2, blood pressure 124±10.18/80±4.59 mm Hg) who underwent coronary angiography. Group 2 included 30 patients (mean age 53.6 ± 6.1 years, BMI 28.68±3.52 kg/m2, blood pressure 128±9/83±6.81 mm Hg), CAD who are excluded by treadmill test. The coronary artery calcium score was assessed in group 2. All participants were evaluated impaired glucose tolerance (IGT), triglycerides (TG), IGF-1 and GH, LPHD, LPLD, geometry of the heart chambers was assessed by echocardiography. Results. Patients in both groups did not differ in age, BMI, blood pressure. IGF-1 levels were not significantly different among the study groups. High circulating IGF-1 levels were frequently observed in group 1 (р=0.018). A statistically significant association of high IGF-1 observed with obesity (p=0.033), smoking (p=0.049), hypertension (p=0.002), end-diastolic dimension (p=0.045). GH was lower in group 1 compared with group 2 (p=0.046). Serum levels of GH are positively associated with EF (p=0.023) and E/A (p=0.043) and negatively associated with left atrial wall thickness (p=0.025) and coronary artery calcium score (p=0.005). Conclusion: 1. IGF-1 may be a useful indicator to assess the prognosis of CAD and CHF in patients with obesity. 2. Relative GH deficiency was more often associated with severe CAD in patients with obesity.

Текст научной работы на тему «Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 в прогнозе течения ИБС у пациентов с ожирением»

Ожирение и метаболизм. 2014;(4):33-40 DOI: 10.14341/OMET2014433-40

ригинальные работы

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста-1 в прогнозе течения ИБС у пациентов с ожирением

Шпагина О.В.*, Бондаренко И.З., Куклина М.Д., Манченко О.В., Колесникова Г.С., Гончаров Н.П.

ФГБУ «Эндокринологический научный Центр» Минздрава России, Москва

(директор - академик РАН И.И. Дедов)

Введение. У пациентов с ожирением коронарный атеросклероз и хроническая недостаточность кровообращения (ХСН) прогрессируют быстрее и имеют более неблагоприятный отдаленный прогноз, чем у лиц с нормальным весом. Цель. Изучить прогностическую значимость гормона роста (ГР) и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с избыточным весом и ожирением.

Материалы и методы. В исследование включено 75 мужчин (средний возраст 55,31+6,32 лет) с избыточной массой тела или ожирением 1-й степени (ИМТ 28,69+3,6 кг/м2), не имеющих сахарный диабет. В 1-ю группу вошли 45 пациентов с сохраненной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ), которым была выполнена коронароангиография и подтверждена ишемическая болезнь сердца (ИБС) 2-3 ФК по NYHA (возраст пациентов составил 56,4+6,29 лет, ИМТ 28,69+3,69 кг/м2, АД 124+10,18/ 80+4,59 мм рт. ст.). Во 2-ю группу вошли 30 пациентов (возраст 53,6+6,1, ИМТ 28,68+3,52 кг/м2, АД 128+9/83+6,81 мм рт. ст.), у которых ИБС исключалась с помощью тредмил-теста. В этой группе также определялся индекс коронарного кальция. Всем участникам исследования проводился глюкозотолерантный тест (НТГ), оценивались показатели ЭхоКГ, общего холестерина (ХС), ХСЛНП, ХСЛВП, триглицериды (ТГ), ГР, ИФР-1.

Результаты. Пациенты обеих групп не различались по возрасту, ИМТ, уровню АД. Средний уровень ИФР-1 в 1-й группе не отличался по сравнению со 2-й группой. Однако в 1-й группе чаще наблюдалось превышение референсных значений ИФР-1 по сравнению со 2-й группой (р=0,018). Превышение нормы ИФР-1 ассоциировалось с наличием АГ (р=0,002), ожирением (р=0,033), курением (р=0,049), КДР ЛЖ (р=0,045). Средний уровень ГР у пациентов с ИБС был достоверно ниже (р=0,046). Гормон роста отрицательно коррелировал с индексом коронарного кальция (р=0,005) и диаметром ЛП (р=0,025), положительно — с ФВ ЛЖ (р=0,023) и Е/А (р=0,043). Выводы: 1. У пациентов с ожирением относительный дефицит ГР достоверно чаще ассоциируется с гемодинамически значимым поражением коронарных артерий сердца. 2. Уровень ИФР-1 может быть полезным индивидуальным индикатором в оценке прогноза ИБС и ХСН у пациентов с ожирением.

Ключевые слова: соматотропный гормон, гормон роста, ГР, инсулиноподобный фактор роста 1, ИРФ-1, ожирение, ишемическая болезнь сердца.

Growth hormone and insulin-like growth factor-1 in prognosis coronary artery disease in patients with obesity Shpagina O.V.*, Bondarenko I.Z., Kuklina M.D., Manchenko O.V., Kolesnikova G.S., Goncharov N.P.

Endocrinology Research Centre; Dmitriya Ulyanova St, 11, Moscow, Russia 117036

Introduction. In patients with obesity coronary atherosclerosis and chronic heart failure (CHF) progress rapidly and have a worse long-term prognosis than those with normal weight.

Objective: To investigate the prognostic significance of GH and IGF-1 in the evaluation of cardiovascular risk in patients with obesity. Materials and Methods. The study included 75 men (mean age 55.31+6.32 years), which are overweight or have mild obesity (body mass index (BMI) 28.69+3.6 kg/m2). Group 1 included 45 patients (age 56.4+6.29 years, BMI 28.69+3.69 kg/m2, blood pressure 124+10.18/80+4.59 mm Hg) who underwent coronary angiography. Group 2 included 30 patients (mean age 53.6 + 6.1 years, BMI 28.68+3.52 kg/m2, blood pressure 128+9/83+6.81 ^ mm Hg), CAD who are excluded by treadmill test. The coronary artery calcium score was assessed in group 2. All participants were evaluated impaired cn glucose tolerance (IGT), triglycerides (TG), IGF-1 and GH, LPHD, LPLD, geometry of the heart chambers was assessed by echocardiography. Results. Patients in both groups did not differ in age, BMI, blood pressure. IGF-1 levels were not significantly different among the study groups. High ^ circulating IGF-1 levels were frequently observed in group 1 (p=0.018). A statistically significant association of high IGF-1 observed with obesity X (p=0.033), smoking (p=0.049), hypertension (p=0.002), end-diastolic dimension (p=0.045). GH was lower in group 1 compared with group 2 q (p=0.046). Serum levels ofGH are positively associated with EF (p=0.023) and E/A (p=0.043) and negatively associated with left atrial wall thickness (p=0.025) and coronary artery calcium score (p=0.005). Conclusion: 1. IGF-1 may be a useful indicator to assess the prognosis ofCAD and CHF in patients with obesity. 2. Relative GH deficiency was more ^ often associated with severe CAD in patients with obesity.

LQ <

S

Keywords: growth hormone, GH, insulin-like growth factor 1, IGF-1, obesity, coronary artery disease.

I

LU CL

*Автор для nepenucKu/Correspondence author — shpagina_olga@mail.ru S

DOI: 10.14341/0MET2014433-40

§

DOI: 10.14341/OMET2014433-40

34

о см

S

с;

0

из £

LU

S

LU

S

1 LU CL

Возрастной дефицит гормона роста (ГР) у взрослых людей ассоциирован с множеством структурных и метаболических нарушений, наиболее известными и важными из которых являются снижение мышечной массы тела и минеральной плотности костной ткани. Характерно также формирование абдоминального ожирения и изменение липидного профиля с повышением уровня чрезвычайно атерогенных липопротеидов низкой и очень низкой плотности.

ГР является одним из основных регуляторов процессов метаболизма, оказывая как прямой эффект на различные ткани и органы, так и опосредованный, с помощью периферического «посредника» — инсу-линоподобного фактора роста-1 (ИРФ-1). Последний представляет собой пептидный гормон, который по строению напоминает инсулин и активно участвует в анаболических реакциях в соединительной ткани, мышцах и сердце. До 80% циркулирующего ИРФ-1 связано с ИРФ-связывающим протеином — ИРФСП-3. Основное количество ИРФ-1 синтезируется в клетках печени под действием ГР. Однако существуют и другие виды клеток, вырабатывающие ИРФ-1 и имеющие к нему рецепторы, в частности кардиомиоциты, глад-комышечные клетки и эндотелиоциты. Количество рецепторов к ИРФ-1 в эндотелии сосудов больше, чем рецепторов к инсулину.

Сходство в строении инсулина и ИРФ-1 указывает на возможность похожих функций. Влияние инсулина на процессы ремоделирования в сердечно-сосудистой системе, вероятно, происходит или посредством прямого действия на рецепторы ИРФ-1 в эндотелиоци-тах, или опосредованно, за счет стимуляции синтеза ИРФ-1. Но, в отличие от инсулина, который не образуется в тканях сердечно-сосудистой системы, локальная секреция ИРФ-1 в кардиомиоцитах происходит за счет синтеза в самих этих клетках посредством аутокрин-ного или паракринного механизмов. Эти механизмы не вполне ясны. В исследованиях in vitro введение ИРФ-1 трансгенным мышам вызывало пролиферацию гладкомышечных клеток и ингибирование апоптоза, что вызывало статабилизацию атеросклеротической бляшки. Появились данные, что ИРФ-1 снижает пролиферацию гладкомышечных клеток в интактном эндотелии, но стимулирует в поврежденном. Более того, ИРФ-1 участвует в синтезе монооксида азота (NO) в клетках эндотелия, вызывая дополнительную вазо-дилатацию артерий. При этом происходит снижение концентрации свободных жирных кислот (СЖК) и повышение чувствительности к собственному инсулину. В свою очередь, высокий уровень инсулина снижает выработку ИРФ-1 в печени и других тканях в качестве компенсаторного механизма, который реализуется через снижение синтеза белков-переносчиков этого гормона — ИРФСП. Таким образом, представляется вероятным, что многие атеросклеротические и про-лиферативные изменения в артериях происходят через «посредничество» ИРФ-1.

Участие ИРФ-1 в развитии сердечно-сосудистых заболеваний впервые замечено при изучении причин смерти больных с заболеваниями гипофиза. Эпидемиологические исследования показали,

что при длительном дефиците ИРФ-1 у больных с со-матотропной недостаточностью сердечно-сосудистая смертность в 2 раза выше, чем в общей популяции [1]. В небольших пилотных исследованиях с участием пациентов, имеющих врожденный дефицит ГР по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) толщина стенки левого желудочка (ЛЖ) и межжелудочковой перегородки (МЖП) постепенно регрессировали уже в молодом возрасте, что приводило к снижению общей массы миокарда ЛЖ и развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Длительная гиперсекреция ИРФ-1, наблюдаемая у больных с акромегалией, лежит в основе формирования концентрической гипертрофии миокарда и увеличения общей массы сердца. По закону Лапласа постепенно снижаются сократительные возможности сердечной мышцы и развивается дилатация всех камер сердца, что также неизбежно приводит к ХСН. Кроме того, у пациентов с гиперсекрецией ГР в 4—5 раз чаще развивается АГ и дислипидемия в сравнении с общей популяцией, что ускоряет развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

В последнее десятилетие появились исследования, посвященные изучению роли ГР и ИРФ-1 в развитии коронарного атеросклероза у больных без заболеваний гипофиза. Первое клиническое исследование с участием 218 человек, в котором выявлено достоверное снижение уровня ИРФ-1 у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, проведено в 1997 г. [2]. Обратно пропорциональная связь ИРФ-1 с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, включая сердечно-сосудистую смертность, а также мозговым инсультом обнаружена и в других, более поздних исследованиях [3]. Низкий уровень ИРФ-1 коррелирует с длиной интервала QT независимо от ЧСС, что свидетельствует о его влиянии на процессы реполяризации в миокарде и вероятность развития жизнеугрожающих желудочковых нарушений ритма [4]. Но есть и прямо противоположные данные: у лиц с высоким уровнем ИФР-1 достоверно чаще развивается ИБС [5].

В 2010 г. японскими учеными опубликованы результаты генетической экспертизы исследования «случай-контроль» с участием 320 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, и 307 здоровых добровольцев: были найдены участки генов ИРФ-1, которые достоверно различались в группах [6]. В этом исследовании продемонстрировано, что специфические нуклеотидные последовательности гена ИРФ-1 могут быть использованы как генетические маркеры высокого риска развития инфаркта миокарда.

До 2015 г. запланировано многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности применения препарата ИРФ-1 в качестве патогенетической терапии у пациентов с ИБС, перенесших острый коронарный синдром (ОКС) и экстренное стентирование коронарных артерий — RESUS-AMI (A Randomised Trial Evaluating the Safety and Efficacy of a Single Low Dose of Intracoronary Insulin-like Growth Factor-1 Following Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Acute Myocardial Infarction). Пациентам с ИБС после проведения реваскуляризирующего эндоваскуляр-

Б01: 10.14341/ОМЕТ2014433-40

Увеличение массы миокарда

Увеличение периферического сопротивления

ГР

Увеличение толщины стенок миокарда

Восстановление уровня экспрессии Ca2+-АТФазы в саркоплазматическом ретикулуме миокарда

Ингибирование противовоспалительных маркеров и маркеров повреждения и тромбообразования (фактор некроза опухоли, интерлейкин, Р-селектин)

Увеличение сократимости сердечной мышцы

Рис. 1. Действие гормона роста на сердце.

ного лечения интракоронарно однократно вводятся препараты рекомбинантного человеческого ИРФ-1 (меказермин) в различных дозах или плацебо. Цель исследования — оценить эффективность введения ИФР-1 в предупреждении развития ХСН у тяжелых «коронарных» пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) и подъемом сегмента БТ [7].

Возрастное развитие эндогенного дефицита ГР и снижение концентрации ИРФ-1 может играть ключевую роль в развитии дисбаланса между гормональными и метаболическими нарушениями, что ведет к инициации процессов атеросклероза. Предположение основывается на том, что у пациентов с хроническим нарушением секреции ГР более высокая сердечнососудистая заболеваемость и смертность от карди-альных причин [8]. В ряде пилотных исследований доказано, что введение экзогенного ГР у пациентов с тяжелыми стадиями ХСН (в том числе у пациентов с дилатационной кардиомиопатией) может улучшить структурные изменения миокарда и уменьшить функциональный класс ХСН [9]. В Европе и США последние 10—15 лет ГР успешно применяется для коррекции терминальной стадии ХСН у пациентов с синдромом иммунодефицита. Появились единичные данные, что резистентность к ГР ассоциируется с изменением толщины комплекса «интима-медиа» сосудистой стенки при ожирении [10].

Снижение пика секреции ГР, связанное со старением, приводит к снижению сывороточного уровня ИРФ-1. На эти механизмы оказывают влияние половые гормоны и ожирение, а также изменение секреции гипоталамических нейропептидов и нейро-трансмиттеров, повышение секреции соматостатина. Нарушается проведение внутриклеточного сигнала, и поэтому дефицит ГР не может быть компенсирован, несмотря на то, что снижение соотношения ГР/ИРФ-1 сопровождается повышением количества их рецепторов в кардиомиоцитах. Таким образом, дефицит ГР/ИРФ-1 приводит к развитию физиологических возрастных изменений сердечно-сосудистой системы, таких как снижение количества кардиомиоцитов,

фиброз и накопление коллагена, снижение синтеза белков, в том числе сократительных актина и миозина [11] (рис. 1).

В 2012 г. в США, в Бостоне закончено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, целью которого было определить эффекты ГР на строение тела и маркеры сердечно-сосудистого риска у женщин с абдоминальным ожирением. 79 женщин в предмено-паузе в течение 6 месяцев получали терапию ГР в дозе 1,7±0,1 мг/день. Стандартное отклонение от среднего (повышение) ИРФ-1 составило от -1,7+0,08 до -0,1+0,3 (БББ). Результаты показали, что терапия ГР снижала количество общего абдоминального и висцерального жира, оцененного с помощью МСКТ, при этом повышалась тощаковая масса тела, улучшался ли-пидный профиль: уменьшалась концентрация апоВ и соотношение апоВ/ЛПНП в сравнении с группой плацебо [12]. С другой стороны, в какой мере ожирение, один из основных факторов сердечно-сосудистого риска, влияет на общую и коронарную смертность у пациентов с ИБС, проанализировано в системном обзоре 40 исследований с включением 250 000 пациентов [13]. Общее время наблюдения составило 3,8 лет. Обнаружено, что лица с избыточным весом и ожирением 1-2-й степени имеют более низкий риск как общей, так и сердечно-сосудистой смертности в сравнении с нормальным и низким весом. Играют ли ГР и ИРФ-1 защитную роль в отношении сердца у этих пациентов — не известно.

Цель исследования: изучить прогностическую значимость ГР и ИФР-1 в оценке сердечно-сосудистого риска у пациентов с избыточным весом и ожирением 1-й степени.

Материалы и методы

В исследование включено 75 мужчин (средний возраст 55,31+6,32 лет) с избыточной массой тела или ожирением 1-й степени (ИМТ 28,69+3,6 кг/м2). Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1. В группу 1 вошли 45 человек с сохраненной систолической функцией ЛЖ и подтвержденной

35

о

04

X

с;

0

из £

Щ ^

X щ

X

1 щ

а.

DOI: 10.14341/OMET2014433-40

36

о см

S

с;

0

из £

UJ UJ

S

1

UJ CL

ИБС 2-3-го ФК по NYHA. Всем пациентам группы 1 была проведена коронароангиография (КАГ), выявлены гемодинамически значимые стенозы коронарных артерий: однососудистое поражение у 13 человек, двух- и трехсосудистое поражение — у 7 и 25 человек соответственно. В группу 2 включено 30 мужчин, у которых ИБС исключалась с помощью тредмил-теста (протокол B.BRUCE). В этой группе также проводилась мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ, Toshiba), определялся индекс коронарного кальция по шкале Agatson. В исследование не включались пациенты с ИМТ>35 кг/м2, СД, жизнеугрожающими нарушениями ритма сердца, ХСН III (NYHA), хронической болезнью почек 2-3-й стадии. Все больные находились на стационарном лечении в Эндокринологическом научном центре в период 2011—2012 гг. У всех пациентов до включения в исследование было получено информированное согласие.

Всем участникам исследования проводился глю-козотолерантный тест (НТГ), определялись индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. В сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, оценивались уровни общего холестерина (ХС), три-глицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), фибриноген. Уровни гормонов в сыворотке крови определяли им-муноферментным методом: ИФР-1 — наборами, анализатор liaison, ГР (однократно измеренный базальный уровень) — наборами Diasorin. Уровень ИРФ-1 классифицировался как низкий, нормальный и повышенный в соответствии с нормой, соответствующей возрасту и полу. Геометрия сердца оценивалась трансторакально с помощью ультразвуковой цифровой системы Philips AE33. Измерения проводились согласно рекомендациям Американской ассоциации ЭхоКГ. Масса миокарда левого желудочка оценивалась в М-режиме по формуле R. Devereux (1986): ММЛЖ (г) = 0,8 х х [1,04 х (ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДР)3 - (КДР)3] + 0,6, где ТМЖП (мм) - толщина МЖП, ТЗСЛЖ (мм) - толщина задней стенки ЛЖ, КДР (мм) — конечный диа-столический размер ЛЖ.

Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) определяли по формуле: ИММЛЖ (г/м2) = ММЛЖ/площадь поверхности тела (BSA). Для расчета площади поверхности тела (BSA) использовали формулу Дюбуа: BSA (м2) = = 0,007184 х вес 0,425 х рост 0,725, где вес в кг, рост в см.

Статистический анализ проводился с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 20. Результаты представлены в виде средних значений ± ± стандартное отклонение исследуемых показателей в группе, медиан, 25 и 75 процентилей. Сравнение количественных признаков проводилось с помощью критериев Манна-Уитни, Стьюдента, Вилкоксона, сравнение качественных признаков - с помощью критерия Манна-Уитни. Значимость различий между группами для качественных показателей оценивали с помощью критерия х2-квадрат. Для изучения взаимосвязи количественных признаков применялся непараметрический метод Спирмена. Гомогенность дисперсий была проверена в тесте Левена. Статистическую зна-

Таблица 1

Клиническая характеристика исследуемых пациентов групп 1 и 2

Показатели Группа 1 (N=45) Группа 2 (N=30) Р

Возраст, лет 56,4±6,29 53,6±6,1 0,064

ИМТ, кг/м2 28,69±3,69 28,68±3,52 0,998

С АД, мм рт. ст. 124±10,18/ 80±4,59 128±9/ 83±6,81 0,081/ 0,136

ОТ/ОБ 0,98±0,09 1±0,06 0,493

Ожирение 1 ст., % 37,2 38,5 0,917

Избыточная масса тела, % 44,2 53,8 0,436

ОТ, см 102±14,6 103±13,3 0,841

НТГ, % 48,3 35 0,356

АГ, % 76,5 63,2 0,302

Длительность АГ, лет 6,16±6,57 5,63±6,7 0,59

Курение,% 67,6 45,5 0,095

Фибриноген 3,96±0,95 3,08±0,8 0,003

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Таблица 2 Показатели биохимического анализа крови в группах 1 и 2

Показатели Группа 1 (N=45) Группа 2 (N=30) Р

ХС общий, ммоль/л 4,71±1,36 6,10±1,15 0,000

ХС ЛНП, ммоль/л 2,91±1,09 3,64±0,97 0,010

ХСЛВП, ммоль/л 0,98±0,24 1,31±0,60 0,020

ТГ, ммоль/л 1,86±1,11 2,17±1,78 0,822

Креатинин, мкмоль/л 87,85±11,85 89,62±14,06 0,638

Таблица 3 Эхокардиографические показатели групп больных с ИБС и без ИБС

Показатели Группа 1 Группа 2 Р

Масса миокарда ЛЖ 247±29,97 196,8±37,9 0,003

Индекс массы миокарда ЛЖ 127±43,29 96,4±21,43 0,011

Объем ЛП 70,6±18,64 60,1±13,8 0,018

Диаметр ЛП 42,5±4,39 40,81±3,1 0,091

КДО 110,1±30,3 92,3±21,1 0,008

КСО 49,23±18,9 38,2±9,34 0,003

ФВ ЛЖ 56,2±6,55 59,7±3,85 0,017

Е/А 1,09±0,59 1,17±0,25 0,056

Таблица 4 Уровень ГР и ИРФ-1 у пациентов с ИБС и без ИБС

Показатели Группа 1 Группа 2 Р

ГР, нг/мл 0,128±0,143 0,156±0,104 0,046

ИРФ-1, нг/мл 222,31±67,74 198,39±57,76 0,103

чимость определяли с помощью двустороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,05, при 0,05<р<0,1 говорили о наличии тенденции.

Результаты

Пациенты обеих групп (табл. 1) были сопоставимы по возрасту и достоверно не различались по традиционным факторам риска развития ИБС: ИМТ, ОТ/ОБ, степень АГ и длительность ее течения, нарушение толерантности к глюкозе, процентное соотношение курящих и не курящих.

В биохимических анализах наблюдались достоверные различия по уровням общего ХС, ХСЛНП, ХСЛВП, фибриногена. Концентрации ТГ, креатинина были одинаковыми (табл. 2).

По данным ЭхоКГ (табл. 3) в группе 1 по сравнению с группой 2 больше объем ЛП (р=0,01), масса миокарда ЛЖ и индекс массы миокарда ЛЖ (р=0,003 и 0,01 соответственно), более выражена гипертрофия МЖП (р=0,016). У пациентов с ИБС достоверно отличались

DOI: 10.14341/OMET2014433-40

p<0,05

ИБС без ИБС

| Нормальный уровень | | Повышенный уровень

ИФР

Рис. 2. Распространенность повышенного значения ИРФ-1 у пациентов с ИБС и без ИБС.

и другие показатели патологического ремоделирования сердечной мышцы - КДО (р=0,008) и КСО (р=0,003), а также соотношение пиковой скорости Е/А (р=0,05) по сравнению с пациентами без ИБС. В исследование включались пациенты с ИБС и сохраненной систолической функцией ЛЖ, тем не менее ФВ ЛЖ у них была достоверно ниже (р=0,017).

Уровни ИРФ-1 в группах 1 и 2 не различались между собой. Уровень ГР у пациентов с ИБС был достоверно ниже (р=0,046) (табл. 4).

Однако в 1-й группе чаще наблюдалось превышение референсных значений ИРФ-1 — у 46,7% человек по сравнению со 2-й группой — у 16,1% (рис. 2).

Данные корреляционного анализа свидетельствуют о положительной связи между концентрацией ИРФ-1 и уровнем ТГ (р=0,001, R=0,426). У пациентов, не принимающих статины, наблюдалась отрицательная связь с ХСЛВП (р=0,002, R=-0,435). Установлено, что терапия ингибиторами АПФ положительно связана с ИРФ-1 (р=0,05), что, вероятно, вносит вклад в повышение ИРФ-1.

При сравнении пациентов с нормальным и повышенным уровнем ИРФ-1 найдены достоверные отличия по следующим показателям: наличие АГ, ожирение, курение, КДР ЛЖ, длительность приема статинов, применение ингибиторов АПФ. Так как исследование поперечное одномоментное, которое не позволяет установить причинно-следственную связь, можно сделать вывод, что данные факторы связаны с повышением ИРФ-1 (табл. 5).

В группе пациентов с нормальными значениями ИРФ-1 найдены отрицательные корреляции с показа-

Рис. 3. Взаимосвязь коронарного кальция и ИРФ-1.

Таблица 5 Сравнение больных с нормальными и повышенными уровнями ИРФ-1

Показатели Нормальный уровень ИРФ-1 (N=50) Повышенный уровень ИРФ-1 (N=26) Р

АГ, % 61,8 90,5 0,020

Ожирение, % 28,3 54,2 0,033

Курение, % 50,0 75,0 0,049

КДР, ??? 49,1 50,4 0,045

Длительность приема статинов, лет 0,3 1,5 0,005

Рис. 4. Взаимосвязь гормона роста с диаметром левого предсердия.

телями Эхо: МЖП (р=0,03, R=-0,330), ЗСЛЖ (р=0,023, R=-0,345), ИММЛЖ (р=0,037, R=-0,458).

Во 2-й группе больных, где повышенный уровень ИРФ-1 наблюдался только у 16,1% пациентов, индекс коронарного кальция отрицательно коррелировал с ИРФ-1 (р=0,017, R=-0,572) (рис. 3). Данная корреляция сохранялась при анализе отдельно группы с нормальными значениями ИРФ-1 (р=0,041, R=-0,515), доказывая положительное влияние нормального уровня ИРФ-1 на сердечно-сосудистую систему.

Гормон роста отрицательно коррелировал с индексом коронарного кальция (р=0,005, R=-0,849), имеет тенденцию к корреляции с диаметром ЛП (р=0,066, R=-0,306, рис. 4), положительно — с показателями Е/А (р=0,015, R=0,47, рис. 5) и сократительной функции ЛЖ — ФВ ЛЖ (р=0,023, R=0,365, рис. 6) и не связан с индексом массы тела (р=0,690, R=0,066).

Данные корреляционного анализа показали отсутствие связи между НТГ и ожирением (p=0,840, R=0,023 ), так же как и с показателями — ГР и ИРФ-1 (р=0,818, R=0,045 и р=0,803, R=0,04 соответственно). Наблюдалась положительная связь между НТГ и индексом коронарного кальция (р=0,01, R=0,746).

Таким образом, исходно изучаемые группы больных с подтвержденной ИБС и без ИБС при сравнении по традиционным факторам риска отличались только

37

о см

S

с;

0

из £

Щ Щ

S

1 щ

CL

DOI: 10.14341/OMET2014433-40

о

СМ

S

с;

0

из £

UJ Щ

S

1

UJ CL

p - 0,015

1,75 О

1,50 ОО о

< 1,25- оо

[Л ОО

1,00 о^ -"О ООО

0,75- о о о

,0 ,5 1,0 ГР 1,5 2,0

Рис. 5. Взаимосвязь гормона роста с ЕА.

706560-g 5550- С £ >о 38о p - 0,023 О -—

С Го 3

4540- 8 о о

,0 ,5 1,0 ГР 1,5 2,0

38

Рис. 6. Взаимосвязь гормона роста с ФВ.

по уровню фибриногена. В то же время между ними были найдены отличия по уровню базального ГР и превышению референсных значений ИРФ-1. Базальный уровень ГР не зависел от наличия ожирения и избыточной массы тела. Превышение нормальных значений ИРФ-1 чаще наблюдается у пациентов с наличием ожирения 1-й степени по сравнению с лицами без ожирения или имеющих избыточный вес. Выявлены корреляции ГР и ИРФ-1 с показателями ЭхоКГ, а также ИРФ-1 с индексом коронарного кальция, триглицери-дами и ЛПВП, что доказывает участие этих показателей в развитии процессов атеросклероза и ремоделирова-ния сердечно-сосудистой системы.

Обсуждение

Связь ИРФ-1 с сердечно-сосудистыми заболеваниями в качестве независимого фактора риска, по данным литературы, остается неубедительной: повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается как при избытке, так и при дефиците ГР и ИРФ-1. В ряде поперечных и проспективных исследований показана положительная связь между ИРФ-1 и атеросклерозом. В других — низкий уровень ИРФ-1 является предиктором ИБС и смертности, подтверждая положительные эффекты ИРФ-1: антиапоптический, антиоксидантный и способность стабилизировать ате-

росклеротическую бляшку. В крупных проспективных когортных исследованиях эти выводы подтверждены не были.

В изучаемой нами группе пациентов сниженный уровень ИРФ-1 обнаружен не был, повышенный уровень ИРФ-1 наблюдался чаще в группе больных с ИБС. Похожие данные были обнаружены в других исследованиях [14, 5], что, возможно, отражает эффект ИРФ-1 на атерогенез в интиме сосудов. В исследование Kawachi S. включалась похожая группа больных — только мужчины без ИБС, средний возраст которых составил 51 год [14]. Целью этого исследования было оценить взаимосвязь ИРФ-1 с ранним показателем атеросклероза — толщиной интима-медиа. Повышенный ИРФ-1 соответствовал высокому риску ИБС. Авторы объяснили это тем, что включались мужчины без клинически выраженных сердечно-сосудистых заболеваний. Ранее в исследовании Janssen J. было показано, что сниженный уровень свободного ИРФ-1 жестко коррелировал с наличием ИБС [2]. В данное исследование были включены мужчины и женщины, 55—80 лет, с наличием и отсутствием ИБС, в том числе с СД. Другими учеными Juul A. и соавт. показано, что низкий уровень ИРФ-1 и высокий ИРФСП-3 являются предикторами высокого риска ИБС в исследовании случай-контроль, которое было проведено в рамках крупного проспективного эпидемиологического исследования [3]. В то же время в последней работе различия в уровнях ИРФ-1 и ИРФСП-3 в группах контроля и ИБС статистически не различались, пациенты различались по возрасту, полу, исходному сердечно-сосудистому статусу и сопутствующей патологии (в том числе в большинство исследований были включены пациенты с СД, который является причиной снижения сывороточного уровня ИРФ-1). Пациенты были несопоставимы и по другим факторам, влияющим на уровень ИРФ-1, — курение, ожирение и т.д.

Отличия в результатах можно объяснить и ограничениями в методах определения ИРФ-1. В большинстве исследований для определения биологической активности ИРФ использовался общий ИРФ-1. Этим методом можно дать только приблизительную оценку активности гормона, так как на биологически активный ИРФ-1 приходится менее 1% от общего количества, в то время как только активный ИРФ-1 способен легко проходить через эндотелий и связываться со своим рецептором. ИРФСП в дополнение к своей функции в качестве белка-переносчика влияет на биоактивность гормона, что не отражается в изменении общей концентрации ИРФ. В настоящее время существует способ более точного определения биоактивности ИРФ, основанный на способности ИРФ активировать аутофосфорилирование рецептора. С использованием этого метода было проведено исследование, в котором оценивалась связь между продолжительностью жизни и биоактивностью ИРФ-1 у пожилых мужчин в Нидерландах. Результаты показали наибольшую продолжительность жизни у пациентов с высокими значениями биоактивного ИРФ-1 как в общей популяции, так и в подгруппе пациентов с отягощенным сердечно-сосудистым анамнезом [15].

DOI: 10.14341/OMET2014433-40

В нашем исследовании найдена положительная связь между ИМТ и ИРФ-1, в то время как базальная секреция СТГ у лиц с ожирением и нормальным весом не отличалась. Эпидемиологические исследования показывают связь абдоминального ожирения и атеросклероза. Известно также, что снижение секреции ГР является одним из важных гормональных последствий ожирения [16]. Несоответствие сниженного ГР нормальному уровню ИРФ-1 при ожирении объясняется повышением активности рецепторов ГР в печени. На уровень ИРФ, кроме ГР, оказывают влияние многие факторы, в том числе физическая активность, инсули-норезистентность, курение, наличие ряда хронических заболеваний.

Выявлена положительная связь ИРФ-1 с артериальной гипертензией как в группе ИБС, так и в группе здоровых. Роль ИРФ-1 в развитии АГ была отмечена у больных акромегалией, у которых ее распространенность выше, чем в общей популяции и составляет в среднем от 30 до 60% (Molitch, 1992; Colao, 2000; Ezzat, 1994). Причина повышения АД, предположительно, включает задержку натрия, ремоделирование сосудов за счет пролиферации медии под влиянием ИРФ-1, а также активацию ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы. Ранее было установлено, что ангиотензин II является сильным ингибитором локальной продукции ИРФ-1 [17]. Действительно, лечение ингибиторами АПФ, часто применяемое у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вызывает умеренное повышение ИРФ-1, что было доказано в исследованиях Chisalita S. [18]. Таким образом, терапия иАПФ должна учитываться как фактор, влияющий на уровень ИРФ-1. В нашем исследовании выявлена положительная слабая корреляция уровня ИРФ-1 с приемом препаратов иАПФ.

Повышение ИРФ-1 положительно ассоциировалось с выраженностью дислипидемии, а также с концентрацией ТГ. У пациентов, не принимающих статины, выявлена отрицательная связь с уровнем ЛПВП. Похожие результаты приводил Ruotolo G. на примере группы мужчин, перенесших ИМ [19], а также Schneider H. с включением 6773 человек, взятых из поперечного эпидемиологического исследования по оценке сердечно-сосудистого риска — DETECT [5]. Отрицательная связь ИРФ-1 и ЛПВП выявлена в крупном исследовании с участием 1000 человек, где изучалась связь ИРФ-1 и ЛПВП у здоровых лиц без СД [20]. В последнем исследовании было доказано, что связь ИРФ-1 и ЛПВП является независимой от других известных факторов, влияющих на уровень ЛПВП: пол, ожирение, общий холестерин, ТГ и уровень глюкозы в крови.

Полученные результаты свидетельствуют о существовании многочисленных сложных взаимодействий между ИРФ-1 и патогенезом ИБС. Известно, что миокард и эндотелий сосудов экспрессируют рецепторы как для ГР, так и для ИРФ-1, что позволяет

предположить прямое действие ИРФ-1 и ГР на сердечно-сосудистую систему. ИРФ-1 является основным, но не единственным посредником ГР. Например, ГР стимулирует протоонкоген (c-myc) в различных тканях, а также фактор роста тромбоцитов в сердце, обладающий выраженным кардиопротективным действием. Их роль мало изучена.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При изучении базальной секреции ГР в нашем исследовании найдена достоверная связь с наличием ИБС, а также с показателями ремоделирования миокарда: насосной функцией левого желудочка — ФВ, степенью поражения клапанов сердца атеросклеро-тического генеза — Е/А, а также с маркером раннего атеросклероза — индексом коронарного кальция, что позволяет предположить неслучайный характер их взаимоотношения. По данным литературы, при выраженном ожирении имеется снижение пика секреции ГР, соответствующее критериям дефицита ГР, выявленное с помощью стимулирующих тестов. Различий в базальной секреции ГР у пациентов с ожирением 1-й степени и с нормальным весом в нашем исследовании не обнаружено.

Выводы

1. Дефицит ГР усугубляет патологическое ремодели-рование сердечной мышцы у пациентов с высоким функциональным классом ИБС.

2. У пациентов с ожирением относительный дефицит ГР достоверно чаще ассоциируется с гемодинами-чески значимым поражением коронарных артерий сердца.

3. У пациентов без ИБС индекс коронарного кальция отрицательно коррелирует с низким уровнем ИРФ-1.

4. У пациентов без ИБС нарушение толерантности к глюкозе достоверно чаще ассоциируется с ростом индекса коронарного кальция.

5. Лекарственные препараты, блокирующие ренин-ан-гиотензиновую систему (ингибиторы АПФ), повышают уровень ИРФ-1.

6. Уровень ИФР-1 может быть полезным индивидуальным индикатором в оценке прогноза ИБС и ХСН у пациентов с ожирением.

7. Избыточная масса тела и ожирение 1-й степени не ассоциируются с риском развития ИБС.

8. Вероятность развития острого коронарного синдрома не коррелирует с уровнем ГР и ИРФ-1.

Заключение

Все больше накапливается данных, что на развитие и течение ИБС, скорее всего, влияют многие факторы, в том числе гормональные и метаболические. По данным литературы и нашим данным, ГР и ИРФ-1 могут рассматриваться как серьезные индивидуальные индикаторы риска и прогноза ИБС, а также служить помощниками в оптимизации ее лечения у конкретного пациента.

39

о см

S

с;

0

из £

UJ UJ

S X

UJ CL

DOI: 10.14341/OMET2014433-40 Литература

1. Rosen T, Bengtsson, B.-Ä. Premature mortality due to cardiovascular disease in hypopituitarism. The Lancet 1990;336(8710):285-288. PMID: 1973979. doi: 10.1016/0140-6736(90)91812-0.

2. Janssen, J. A. M. J. L, Stolk RP, Pols HAP, Grobbee DE, Lamberts SWJ. Serum Total IGF-I, Free IGF-I, and IGFBP-1 Levels in an Elderly Population : Relation to Cardiovascular Risk Factors and Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998;18(2):277-282. doi: 10.1161/01.ATV.18.2.277.

3. Juul A, Scheike T, Davidsen M, Gyllenborg J, Jorgensen T. Low serum insulinlike growth factor I is associated with increased risk of ischemic heart disease: a population-based case-control study. Circulation 2002;106(8):939-944. PMID: 12186797. doi: 10.1161/01.CIR.0000027563.44593.CC.

4. Ittermann T, van Noord C, Friedrich N, Dörr M, Felix SB, Nauck M, et al. The association between insulin-like growth factor-I and cardiac repolarization. Growth Hormone & IGF Research 2012;22(1):1-5. PMID: 22154520. doi: 10.1016/j.ghir.2011.11.001.

5. Schneider HJ, Klotsche J, Saller B, Bohler S, Sievers C, Pittrow D, et al. Associations of age-dependent IGF-I SDS with cardiovascular diseases and risk conditions: cross-sectional study in 6773 primary care patients. Eur J Endocrinol 2008;158(2):153-161. PMID: 18230821. doi: 10.1530/EJE-07-0600.

6. Aoi N, Nakayama T, Soma M, Kosuge K, Haketa A, Sato M, et al. Association of the insulin-like growth factor1 gene with myocardial infarction in Japanese subjects. Hereditas 2010;147(5):215-224. PMID: 21039458. doi: 10.1111/j.1601-5223.2010.02174.x.

7. gov. Clinicaltrials. Evaluation of the Safety and Efficacy of Using Insulin-like Growth Factor-1 in Patients With a Heart Attack (RESUS-AMi). 2013.

8. Maison P, Griffin S, Nicoue-Beglah M, Haddad N, Balkau B, Chanson P. Impact of Growth Hormone (GH) Treatment on Cardiovascular Risk Factors in GH-Deficient Adults: A Metaanalysis of Blinded, Randomized, Placebo-Controlled Trials. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004;89(5):2192-2199. doi: 10.1210/jc.2003-030840.

9. Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, Sönksen PH. The growth hormone deficiency syndrome in adults. Clin Endocrinol 1992;37(5):387-397. PMID: 1486686. doi: 10.1111/j.1365-2265.1992.tb02347.x.

10. Makimura H, Stanley T, Mun D, Chen C, Wei J, Connelly JM, et al. Reduced Growth Hormone Secretion Is Associated with Increased Carotid Intima-Media Thickness in 0besity. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009;94(12):5131-5138. doi: 10.1210/jc.2009-1295.

11. Huxley HE. The crossbridge mechanism of muscular contraction and its implications. J Exp Biol 1985;115:17-30. PMID: 3897443.

12. Bredella MA, Lin E, Brick DJ, Gerweck AV, Harrington LM, Torriani M, et al. Effects of GH in women with abdominal adiposity: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial. European Journal of Endocrinology 2012;166(4):601-611. PMID: 22275471. doi: 10.1530/EJE-11-1068.

13. Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK, Korinek J, Thomas RJ, Allison TG, et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies. The Lancet 2006;368(9536):666-678. PMID: 16920472. doi: 10.1016/S0140-6736(06)69251-9.

14. Kawachi, S.-i. Circulating Insulin-Like Growth Factor-1 and Insulin-Like Growth Factor Binding Protein-3 Are Associated With Early Carotid Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 2005;25(3):617-621. PMID: 15625284. doi: 10.1161/01.ATV.0000154486.03017.35.

15. Brugts MP, Beld, A.W. van den, Hofland LJ, Wansem, K. van der, Koetsveld, P.M. van, Frystyk J, et al. Low Circulating Insulin-Like Growth Factor I Bioactivity in Elderly Men Is Associated with Increased Mortality. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2008;93(7):2515-2522. PMID: 18413430. doi: 10.1210/jc.2007-1633.

16. Beck P, Koumans JH, Winterling CA. Studies of Insulin and Growth Hormone Secretion in Human Obesity. J Lab Clin Med. 1964;64:654-667. PMID: 14233154.

17. Gustafsson T, Andersson P, Chen Y, Magnusson JO, Arnqvist HJ. Interaction of angiotensin II and the insulin-like growth factor system in vascular smooth muscle cells. Am J Physiol 1999;277(2):499-507. PMID: 10444474.

18. Chisalita SI, Dahlstrom U, Arnqvist HJ. Increased IGF1 levels in relation to heart failure and cardiovascular mortality in an elderly population: impact of ACE inhibitors. European Society of Enocrinology 2013.

19. Ruotolo G, Bavenholm P, Brismar K, Efendic S, Ericsson C, de Faire U, et al. Serum insulin-like growth factor-I level is independently associated with coronary artery disease progression in young male survivors of myocardial infarction: beneficial effects of bezafibrate treatment. Journal of the American College of Cardiology 2000;35(3):647-654. PMID: 10716467. doi: 10.1016/S0735-1097(99)00591-4.

20. Fischer F, Schulte H, Mohan S, Tataru M, Kohler E, Assmann G, et al. Associations of insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and acid-labile subunit with coronary heart disease. Clin Endocrinol 2004;61(5):595-602. PMID: 15521962. doi: 10.1111/j.1365-2265.2004.02136.x.

40

Шпагина Ольга Викторовна Бондаренко Ирина Зиятовна Куклина Мария Дмитриевна

Манченко Оксана Владимировна

Колесникова Галина Сергеевна Гончаров Николай Петрович

аспирант, ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России E-mail: shpagina_olga@mail.ru

д.м.н, гл.н.с. ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России E-mail: iz_bondarenko@mail.ru

к.м.н., врач Эхо-КГ, ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России

E-mail: m_kuklina@mail.ru

к.м.н., врач КТ, ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России E-mail: xana03@mail.ru

д.б.н, гл.н.с. ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России д.м.н, профессор, гл.н.с. ФГБУ Эндокринологический научный центр Минздрава России

о см

S

с;

0

из £

UJ UJ

S

1

UJ CL

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.