CC BY
66
Е.В. Острякова1, Н.Л. Патрушева2, А.П. Алексанкин1, Л.И. Патрушев2,
Н.В. Середавкина1, Е.Н. Александрова1, А.В. Волков1, Т.М. Решетняк1
Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН; 2Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва
ГОМОЗИГОТНАЯ МУТАЦИЯ В ГЕНЕ ИНГИБИТОРА АКТИВАТОРА ПЛАЗМИНОГЕНА 1 У ПАЦИЕНТОВ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ Описание случаев
Контакты: Екатерина Викторовна Острякова katerina.ostryakova@yandex.ru Contact: Ekaterina Viktorovna Ostryakova katerina.ostryakova@yandex.ru
Антифосфолипидный синдром (АФС) — симптомо-комплекс, проявляющийся тромбозом сосудов различной локализации и калибра при обязательном наличии в крови антифосфолипидных антител (аФЛ) [1]. К серологическим маркерам АФС, согласно международным диагностическим критериям, отнесены: антитела к кардиолипину (аКЛ) и/или волчаночный антикоагулянт (ВА), и/или антитела к ^2-гликопротеину 1 (анти-|32-ГП 1). В зависимости от позитивности по аФЛ рекомендовано стратифицировать больных АФС по следующим категориям: I — выявление более одного лабораторного маркера (в любой комбинации); 11а — только ВА; IIb — только аКЛ; IIc — только анти-|32-ГП 1 [2].
По современным представлениям, аФЛ — не только серологический маркер, но и важный патогенетический медиатор, вызывающий развитие основных клинических проявлений АФС: тромбоза, акушерской патологии, цитопений и др. В целом, аФЛ обладают способностью воздействовать на большинство процессов, составляющих основу регуляции гемостаза, нарушение которых приводит к гиперкоагуляции. Взаимодействие аФЛ с фосфолипидами клеточных мембран — сложный феномен, в реализации которого ключевую роль играют так называемые кофакторы. Сам по себе синтез аФЛ у человека не может спровоцировать клинически значимые нарушения гемостаза, приводящие к развитию АФС. Это послужило основанием для гипотезы «двойного удара» (two-hit hypothesis), согласно которой аФЛ («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную аФЛ [1]. Тромбозы, связанные с неполноценным фибрино-лизом, были описаны у больных системной красной волчанкой (СКВ) и лиц с аФЛ [3—5]. Клинические проявления АФС очень разнообразны и связаны с калибром и локализацией тромбоза [1]. Пока точно не установлено, какие факторы приводят к образованию аФЛ, почему только у некоторых людей с аФЛ развиваются клинические проявления АФС и чем обусловлена локализация тромбоза.
Наблюдались трое больных с АФС и наличием полиморфизма 4G/4G в гене ингибитора активатора плазмино-гена (ИАП 1).
Больной Н., 20 лет, впервые поступил в НИИР РАМН 29.10.2008 для уточнения диагноза. Болен с 12 лет (с 2000 г.). Заболел остро: после инсоляции и физической нагрузки отмеча-
лось повышение температуры до 40 °С, генерализованные пете-хиальные кожные высыпания, спутанное сознание. Был госпитализирован по месту жительства в инфекционную больницу. При обследовании выявлены изменения в анализах крови — незначительная анемия (НЬ 110 г/л) и наклонность к тромбоци-топении (тр. 120 -10/л), повышение СОЭ до 39 мм/ч, креати-нина до 386 мкмоль/л, мочевины до 15,8 ммоль/л, положительная реакция Вассермана, в анализе мочи белок 1,94 г/л. Проводилось исследование крови на геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (ГЛПС) — титр вируса 1:1024, 1:4096. На рентгенограмме органов грудной клетки — признаки левосторонней нижнедолевой пневмонии. Полученные при обследовании данные расценены как проявления ГЛПС (пациент проживает в эндемичном по геморрагической лихорадке районе). Назначена антибактериальная терапия. Выписан с клиническим и лабораторным улучшением на фоне приема глюкокорти-коидов (дозу не помнит). Уровень креатинина нормализовался через 6мес и глюкокортикоиды были отменены. В апреле 2001 г. (в 13 лет) перенес правостороннюю, а в сентябре того же года — левостороннюю пневмонию, получал антибактериальную терапию. В декабре 2003 г. — лечение в хирургическом отделении по поводу тромбофлебита глубоких вен правой голени, в 2005 г. — тромбофлебит глубоких вен левой голени.
В феврале 2006 г. вновь перенес правостороннюю нижнедолевую пневмонию, осложненную экссудативным плевритом. В мае того же года впервые появились трофические язвы: вначале на левой, а затем на правой голени. Был госпитализирован в областную больницу по месту жительства. Проводилось лечение реополиглюкином, гепарином, фраксипарином, антибиотиками, внутриартериальное введение сулодексида, вазапро-стана — без существенного эффекта. С конца 2006 г. появились боли в коленных суставах и мелких суставах кистей. В анализах от июня 2007г.: НЬ 93 г/л, 4,5 - 10>/л, С-реактивный белок (СРБ) 2,3 мг/л, в анализе мочи белок 23 мг/л. При ультразвуковой доплерографии (УЗДГ) брюшной аорты и ее ветвей выявлен аортоартериит с увеличением парааортальных лимфатических узлов. Результаты исследования позволяют думать о наличии артериита, тромбофлебита всех групп вен левой нижней конечности со стенозированием просвета от 50 до 85%. Назначен делагил, который больной самостоятельно отменил спустя месяц. Проведены обзорная аортография, артериография нижних конечностей. Ангиографических признаков сосудистой патологии не выявлено. В мае 2008 г. поставлен диагноз вторичного АФС (аФЛ%О168,6 ед/мл), проводилась сосудистая и ан-
тибактериальная терапия, внутривенно вводился преднизолон. Направлен на госпитализацию в НИИР РАМН.
При поступлении жалобы на повышение температуры, озноб, общую слабость, сонливость, наличие болезненных язв голеней. Объективно: состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, чистые, параорбитальные отеки, инфаркты ногтевого ложа, выраженная варикозно-расширенная венозная сеть на передней поверхности грудной клетки. Циркулярные язвы на левой голени, на правой - единичная язва 2x3 см без признаков инфицирования. Суставы не изменены. Границы сердца умеренно расширены влево. Тоны сердца приглушены, систолический шум во всех аускультативных точках. Артериальное давление (АД) 140/80 мм рт. ст., пульс 100 уд/мин, аритмичный, число дыхательных движений (ЧДД) 16 в 1 мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень и селезенка не увеличены. При лабораторном обследовании: Hb 60 г/л, эр. 2,53 ■ 1012/л, л. 6,2 ■ 10>/л, тр. 212 ■ 1012/л, СОЭ 70 мм/ч; креатинин 273,6 мкмоль/л, мочевина 14,3 ммоль/л, общий белок 60,2 г/л, мочевая кислота 511,7мкмоль/л. Иммунологическое обследование: криоглобулины отр., ревматоидный фактор (РФ) отр., антитела к двуспиральной ДНК (анти дсДНК) 15 (норма до 20), ан-тинуклеарный фактор (АНФ) Нер-2 1/320 (норма до 160), антитела к Sm-антигену (анти-Sm) 0,9 ед., СРБ, измеренный высокочувствительным методом (вчСРБ), - 3,3 мг/л (норма до 5мг/л), С3—0,7г/л, С4—0,1 г/л, антинейтрофильные цитоплазматические антителаp и с — отр., IgG аКЛ81,7(норма
0-23 GPL), IgM аКЛ 3,9 (норма 0-26 GPL), анти-^-ГП 1 IgG 54,0 ед/мл (норма 0-9 ед/мл), анти-^-ГП 1 IgМ 1,3 ед/мл (норма 0-9 ед/мл), прямая проба Кумбса положительная (+++). Выявлены тепловые антитела IgG (++) в титре 1:10. Риск гемолиза низкой степени. В коагулограмме активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) 58,6 с. В общем анализе мочи: белок 0,18 г/л, суточная протеинурия 4 г/сут, клубочковая фильтрация (КФ) 19,9 мл/мин. По данным ЭКГ: синусовая аритмия 75 уд/мин, редкие желудочковые экстрасистолы, гипертрофия левого желудочка с изменениями миокарда. На рентгенограмме органов грудной клетки обнаружен небольшой выпот в правой плевральной полости. При эзо-фагогастродуоденоскопии (ЭГДС) выявлены эрозии и геморрагии слизистой оболочки желудка.
По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга - картина небольшой смешанной микроангиоэнцефалопатии с преобладанием диффузной компоненты, сопровождающаяся заместительной гидроцефалией.
Эхокардиография (ЭхоКГ): размеры камер сердца не увеличены. Общая сократимость миокарда левого желудочка удовлетворительная. Начальная гипертрофия миокарда левого желудочка. Гемодинамически незначимая клапанная регур-гитация. Холтеровское мониторирование ЭКГ: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 55-85-67в 1 мин, синусовая аритмия. В течение суток - эпизоды двухфазных и отрицательных зубцов Т. Один эпизод подъема сегмента ST продолжительностью 20 с, сопровождающийся одышкой. Кроме того, редкие наджелудочковые экстрасистолы.
Дуплексное сканирование вен нижних конечностей - са-фено-феморальные соустья с обеих сторон расширены, слева до конца не сжимаемы, проба Вальсальвы не проводилась; поверхностная бедренная вена справа на бедре без особенностей, слева притоки до конца не сжимаемы, на всем протяжении в просвете вен лоцируются гетерогенные эхомассы (пристеночный? реканализированный?тромб); общая бедренная вена, бедренная вена, глубокая бедренная вена и подколенная вена
справа без особенностей, общая бедренная вена слева до конца не сжимаема, по задней стенке в области сафено-фемораль-ного соустья лоцируются гетерогенные эхомассы (тромбоз), признаков флотации не выявлено; бедренная вена слева имеет дупликатуру, одна из ветвей которой на всем протяжении не сжимаема до конца, фрагментарно окрашивается (реканали-зированный?пристеночный?тромб); глубокая бедренная вена слева проходима, сжимаема до конца, без признаков тромбоза; подколенная вена слева до конца не сжимаема, кровоток монофазный (реканализированный?пристеночный?тромбоз).
По результатам биопсии почек - диффузный мезангио-пролиферативный гломерулонефрит (класс 4 Т/Х по классификации 2003 г., класс 4 по классификации 1982 г.). Индекс активности 6 баллов из 24, индекс хронизации 9 баллов из 12.
Кроме того, были выявлены мутации в следующих генах: гомозиготная (-75) 4G/5G в гене ИАП1, гетерозиготные 677C^T в гене 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы, 430C^T (CYP2C9*2) и 1075A^C (CYP2C9*3) цитохрома Р450, -1639 G^A эпоксидредуктазы витамина К, 1186G^C тромбоспондина 4, 10976 G^A фактора VII.
Диагноз: СКВ, острого течения, активность III степени, диффузный мезангиопролиферативный гломерулонефрит со склерозированием, гематологические нарушения (гемолитическая анемия), иммунологические нарушения, АНФ (+). АФС: рецидивирующие тромбозы артерий и вен нижних конечностей, трофические язвы нижних конечностей, высокопозитивные IgG аКЛ и IgG анти-^-ГП 1. Генетическая тромбофилия - гомозиготная мутация в гене ИАП 1, гетерозиготные в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, в гене цитохрома Р450 (CYP2C9*3), в гене эпоксидредуктазы витамина К, в гене тромбоспондина 4, в гене фактора VII. В связи с активностью заболевания проводилась пульс-терапия ме-типредом суммарно 1,5 г, назначены метипред 16 мг/сут внутрь, циклофосфан суммарно 1,2 г, микофенолата мофе-тил 500 мг/сут, фраксипарин 0,6-1,2 подкожно, цефотак-сим 2 г/сут, №10, амоксиклав 1875мг/сут, инфезол, антиги-пертензивная терапия, фуросемид 40 мг/нед, местно на трофические язвы - повязки Hartmann.
В представленном случае трудно верифицировать, что было у пациента в дебюте заболевания: ГЛПС или начало СКВ. Признаки, имевшиеся у больного в тот период, характерны как для СКВ, так и для ГЛПС. ГЛПС — острая вирусная природно-очаговая болезнь, характеризующаяся лихорадкой, общей интоксикацией, своеобразным поражением почек и развитием тромбогеморрагического синдрома, что может наблюдаться и при волчаночном васку-лите. Кроме того, тогда же у пациента появилась ложноположительная реакция Вассермана, сохраняющаяся и по сей день, которая может быть и при ГЛПС, и при СКВ с AФС, однако при инфекционных заболеваниях она сохраняется не более б мес. Наличие гломерулонефрита, поражение сердца также могут быть как исходом вирусного заболевания, так и проявлением СКВ или AФС. Ряд инфекционных агентов, среди них в первую очередь РНК-со-держащие и ретровирусы, обсуждаются как возможные пусковые факторы СКВ. Возбудитель ГЛПС относится к семейству буньявирусов (Bunyaviridae) и выделен в отдельный род, который включает вирус Hantaan (корейская геморрагическая лихорадка), вирус Puumala (эпидемическая нефропатия) — сферические РНК-содержащие вирусы [б]. На всем протяжении болезни пациент не получал специфическую терапию. Нефрит, имевший место в 12 лет в дебюте заболевания, мог быть проявлением ГЛПС. Он реци-
дивировал через 6 мес после ГЛПС и настоящее время является основным клиническим проявлением СКВ.
Наличие мутаций в гене ИАП 1, а также в генах, ответственных за метаболизм варфарина, затрудняет подбор дозы непрямых антикоагулянтов из-за высокой чувствительности к варфарину, что определяет необходимость назначения его в малых дозах под частым контролем международного нормализованного отношения (МНО). В связи с этим проводилось лечение низкомолекулярными гепаринами в течение 6 мес с дальнейшим переходом на варфа-рин с поддержанием уровня МНО 2—3. В качестве базисного препарата был назначен микофенолата мофетил в дозе 3 г/сут, который больной принимал с положительным эффектом и хорошо переносил.
На момент последней госпитализации (ноябрь 2010 г.) состояние пациента удовлетворительное. За прошедшие 2 года эпизодов тромбозов не отмечалось, улучшились показатели функции почек — увеличилась КФ с 19,9 до 45 мл/мин, количество и размер язв левой голени уменьшились, язвы правой голени полностью зажили (рис. 1). По месту жительства по финансовым соображениям микофенолата мофетил заменен на азатиоприн 200 мг/сут.
Больной С., 46 лет, наблюдается в НИИР РАМН с 1995г. с диагнозом АФС: рецидивирующие острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), поражение сердца (недостаточность аортального клапана), тромбоцитопения, позитивные аФЛ. Генетическая тромбофилия: гомозиготная мутация в гене ИАП 1, гетерозиготная — в гене метилентетрагидрофолат-редуктазы. Подагра, хронический подагрический артрит.
Болен с 6лет, когда впервые появились кожные геморрагические высыпания, лихорадка, стоматит. В детской больнице была выявлена тромбоцитопения и диагностирована болезнь Верльгофа. Проводилось лечение преднизолоном курсами с положительным эффектом. После нормализации уровня тромбоцитов препарат отменен. В возрасте с 10 до 32 лет жалоб не предъявлял, состояние удовлетворительное, контрольные анализы крови без патологии. В сентябре 1994 г. в возрасте 32 лет перенес ОНМК, не отмечалось каких-либо провоцирующих факторов, кроме курения с 18 лет по две пачки в день. Выявлена тромбоцитопения (тр. 26—46 ■ 10>/л), порок аортального клапана. В 1995 г. впервые госпитализирован в НИИР РАМН, где диагностирован первичный АФС. В связи с выраженной тром-боцитопенией проводилась пульс-терапия метипредом и цито-ксаном, отмечалась положительная динамика со стороны гематологических показателей. АФС сохранялись на среднепозитивном уровне, периодически отмечались низкопозитивные уровни анти-дсДНК и повышение титров АНФ до 1/160. В последующем пациент получал метипред 2 мг/сут, плаквенил. При очередной госпитализации в 2001 г., диагностированы подагрический артрит, артериальная гипертензия, назначен алло-пуринол, эналаприл, продолжено лечение метипредом, плаквенилом, клопидогре-лем. После выписки состояние удовлетворительное, в течение полугода самостоятельно прекратил прием всех препаратов, кроме плаквенила. С января
2006 г. появились бледность кожных покровов, одышка, усиливающаяся при физической нагрузке. Был назначен сулоде- Рис. 1.
ксид в дозе 1000 мг/сут. Лечение варфарином не проводилось в связи с тромбоцитопенией. 7 декабря 2006 г. перенес повторное ОНМК в бассейне правой переднемозговой артерии, сопровождающееся левосторонним гемипарезом. Получал сулодек-сид, метипред, азатиоприн, нормодипин, карведилол, ко-рени-тек, глиатилин, мексидол, эспа-липон, зокор. В июне 2010 г. -очередная госпитализация в НИИР РАМН.
При поступлении - жалобы на боли в правом коленном суставе при движении. При осмотре - состояние средней тяжести. Больной заторможен. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычного цвета, гиперемия кожи лица, воротниковой зоны. Отеков нет. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Суставы не изменены, движения в суставах в полном объеме. Границы сердца не изменены. Тоны сердца ясные, систолический шум в проекции аортального клапана и на верхушке. ЧСС 80 в 1 мин. АД 130/80мм рт. ст. Пульс 82 уд/мин, ритмичный. ЧДД 16 в 1 мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Край печени выступает из-под реберной дуги на 1 см, ровный, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Лабораторное обследование: Hb 165 г/л, л. 9,6 ■ 10>/л, тр. 135 • 10>/л, СОЭ 5 мм/ч, уровень мочевой кислоты 551,8 мкмоль/л, анализы мочи без патологии, коагулограмма в норме, вчСРБ 1,8мг/л, анти-Sm 0,5ед/мл, анти-дсДНК3,2ед., АНФ Нер-2 1/640 гомогенный + крапчатый тип свечения, антитела к SSA (анти-SSA) 1,7ед/мл, антитела к SSB (анти-SSB) 1,2 ед/мл, аКЛ IgG 7,9 GPL, аКЛ IgM 3,9 GPL, анти-2-ГП 1 IgG 5,4 ед/мл, анти-^2-ГП 1 IgМ 4,6 ед/мл. Уровень тромбоцит-ассоциированных антител 0,37нг/106 клеток, 370% от контроля (норма до 200%). Выявлена гомозиготная мутация в гене ИАП 1, гетерозиготная в гене метилентетрагидрофо-латредуктазы. ЭКГ: синусовый ритм, изменения миокарда левого желудочка. Синдром ранней реполяризации желудочков. Рентгенограмма органов грудной клетки - без особенностей. По результатам ультразвукового исследования (УЗИ) внутренних органов - небольшая гепатомегалия с признаками стеатоза. ЭхоКГ — уплотнение и расширение восходящего отдела, дуги и корня аорты. Увеличение левого предсердия. Расширение ствола легочной артерии. Нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка по 1-му типу. Концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка. Кальциноз створок аортального клапана. Аортальная недостаточность 2-й степени. МРТ правого коленного сустава —
. Левая нога пациента Н. до (а) и после (б) лечения
множественные инфаркты костного мозга, асептические некрозы мыщелков бедренной кости (рис. 2).
В стационаре получал метипред 16мг/сут, солудексид спо-следующим переходом на варфарин, плаквенил 200 мг/сут, алло-пуринол 50—100 мг/сут, ко-ренитек, тромбо-асс, клоназепам 1/4 таблетки в сутки, леривон 1/2 таблетки в сутки. На момент госпитализации активность основного заболевания расценивалась как низкая. На первый план выступали боли, связанные с асептическим некрозом мыщелков правой бедренной кости. После внутрикостного введения солкосерила боли уменьшились.
Больная П., 35 лет, наблюдается в НИИР РАМН с 2006 г. с диагнозом АФС: легочная гипертензия III функционального класса (ФК) (тромбоэмболическая) позитивные аКЛ, анти-^2-ГП 1. Дыхательная недостаточность 3-й степени. Хроническая сердечная недостаточность ІІБ степени, III ФК (по МУНА). Портальная гипертензия, варикозное расширение вен пищевода. Наследственная тромбофилия: гетерозиготные мутации в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, СУР2С9*2 гене цитохрома Р450 и гомозиготная мутация в гене ИАП 1. Состояние после имплантации САУА-фильтра в 2005г.
Больна с 30-летнего возраста, когда в 2005 г. остро возникли ощущение сердцебиения, боли за грудиной, слабость, обморочное состояние. Госпитализирована по месту жительства. Во время пребывания в стационаре отмечалось два эпизода потери сознания. Симптоматика была расценена как проявление тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которая была подтверждена сцинтиграфией легких. При УЗДГсосудоврет-роспективно диагностирован тромбоз правой бедренной вены. Выявлены позитивные аКЛ (>100). Заподозрен АФС, установлен САУА-фильтр. Начата терапия гепарином с последующим переходом на варфарин. Амбулаторно МНО не контролировала. Для уточнения диагноза, коррекции терапии была направлена на консультацию в НИИР РАМН. Для исключения системного заболевания соединительной ткани пациентка была госпитализирована в НИИР РАМН. Из гинекологического анамнеза известно, что у пациентки было три беременности, два медицинских аборта, одни роды — физиологические. Сыну 17 лет, здоров. Отсутствие менструаций с 2007г. Наличиерецидивирующих тромбозов вен нижних конечностей, ТЭЛА, аФЛ(аКЛ25,9, 3,7, антиф-ГП 1 ^ 93,1, 7,1)
стало основанием для постановки диагноза АФС. Развитие полисерозита расценено как осложнение ТЭЛА и проявление легочно-сердечной недостаточности. Проведен краткий курс ле-
чения глюкокортикоидами для подавления системного воспалительного ответа, связанного с тяжелым течением АФС. На первый план в клинической картине выходила симптоматика сердечной недостаточности по малому и большому кругу кровообращения на фоне легочной гипертензии (систолическое давление в легочной артерии — СДЛА — 70 мм рт. ст.) и кардио-мегалии. Назначены метипред 8мг/сут, варфарин под контролем МНО, плаквенил 200мг/сут, тромбо АСС, кораксан имол-сидомин. После выписки состояние без отрицательной динамики, доза метипреда была снижена до 4 мг/сут. С начала
2007 г. отмечалось нарастание одышки, спустя год — выраженная одышка, появились признаки асцита. Был проведен ла-пароцентез, удалено около 6 л жидкости. В связи с резким ухудшением состояния пациентка была вновь госпитализирована в НИИР РАМН. При поступлении акроцианоз, одышка в покое до 32 в 1 мин, кардиомегалия, выпот в плевральных полостях и полости перикарда, гепатомегалия, асцит, отеки нижних конечностей. По данным ЭхоКГ — легочная гипертензия (СДЛА 87мм рт. ст.). Скорость КФ 29 мл/мин. Учитывая тяжесть состояния, обусловленную легочным сердцем, выраженной дыхательной и сердечной недостаточностью, пациентке был назначен силденафил в начальной дозе 50 мг/сут, проводилась комбинированная мочегонная терапия. Несмотря на лечение отмечались лихорадка до 38 °С, отрицательный диурез. Пациентка была переведена на низкомолекулярные гепа-рины. В последующие сутки сохранялись олигурия, гипотония (АД 70/30 мм рт. ст.). Стабилизация состояния была достигнута на фоне форсированной диуретической и гипокоагуляци-онной (гепарин) терапии. Доза силденафила увеличена до 100 мг/сут. Выписана с улучшением с рекомендациями дальнейшего снижения дозы метипреда до полной отмены (к октябрю
2008 г.), постепенного увеличения дозы силденафила до 150 мг/сут, перехода с фраксипарина на варфарин под контролем МНО. Планово госпитализирована в НИИР РАМН в октябре 2008 г. Состояние пациентки стабилизировалось, уменьшилась выраженность сердечной недостаточности, снизился ФК легочной гипертензии, отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика, что свидетельствовало об эффективности применения силденафила, однако сохранялись высокопозитивные уровни аФЛ (аКЛ^О 198,5, ^М 9,6, анти-^2-ГП 1 ^ >100, ^М2,5). В качестве базисного препарата назначен плаквенил. Были выявлены гетерозиготные мутации в генах метилентетрагидрофолатредуктазы, СУР2С9*2 гене цитохрома Р450 и гомозиготная мутация вгенеИАП 1. Сиюня2009г. — постепенное нарастание признаков легочно-сердечной декомпенсации. Очередная госпитализация в НИИР в августе 2009 г. Впервые больной был назначен траклир в стартовой дозе 125 мг/сут с последующим увеличением до 250мг/сут.
Последняя госпитализация в мае 2010 г. Предъявляла жалобы на одышку при незначительной физической нагрузке, общую слабость, зябкость ног, периодически отеки голеней. Объективный статус: состояние средней степени тяжести. Акроцианоз. Стрии синюшного цвета на коже живота, груди, плеч. Липодерматосклероз кожи голеней. Слизистые оболочки чистые, хей-лит. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. Суставы не из-
6/12
256x256
07.10.2010
14:05
М(3 4
Рис. 2. МРТ правого коленного сустава пациента С. Стрелками показаны множественные инфаркты костного мозга, асептические некрозы мыщелков бедренной кости (22x32 и 35x40 мм)
менены, движения в полном объеме. Границы относительной сердечной тупости расширены в обе стороны. Тоны сердца глухие, систолический шум во всех аускультативных точках, акцент II тона над легочной артерией. АД 90/60 мм рт. ст. Пульс 90 уд/мин, ритмичный. ЧДД 22 в 1 мин. В легких дыхание жесткое, мелкопузырчатые влажные хрипы в нижних отделах. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, равномерно участвует в акте дыхания. Край печени мягкий, ровный, безболезненный, выступает из-под реберной дуги по l. mediaclavicularis dextra на 1 см, селезенка не пальпируется. Пастозность голеней. В анализах крови: Hb 152 г/л, э. 5,93 ■ 1012/л, л. 5,1 ■ 10>/л, тр. 159 ■ W/л, СОЭ 7 мм/ч; креатинин 101 мкмоль/л, мочевина 9,57 ммоль/л, мочевая кислота 694 мкмоль/л, общий белок 82,4 г/л, вчСРБ 5,4 мг/л, анти-дсДНК 29,6 ед, АНФ Нер-2 1/640, аКЛ IgG 78,3GPL, аКЛ IgM GPL, анти-^-ГП 1 IgG >100 ед/мл, анти-^-ГП 1 IgM 3,1 ед/мл. Анализы мочи — без особенностей. КФ 54 мм/мин; коагуло-грамма — без особенностей. ЭКГ — ритм синусовый. ЧСС 100 в 1 мин. Отклонение электрической оси сердца вправо. Гипертрофия правого желудочка и левого предсердия. Полная блокада правой задней ветви левой ножки пучка Гиса. Выраженные изменения миокарда левого желудочка с рубцовыми изменениями в заднебазальной стенке со снижением его кровоснабжения. УЗИ внутренних органов — небольшая гепатомегалия, портальная вена 9,5 мм; несколько кальцинатов в селезенке; расширение чашечно-лоханочной системы. ЭхоКГ: дилатация правых отделов сердца; расширение ствола легочной артерии; легочная гипертензия; трикуспидальная недостаточность 2-й степени; нарушение диастолической функции миокарда правого желудочка по псевдонормальному типу; нарушение диастолической функции миокарда левого желудочка по 1-му типу; утолщение перикарда; аортальная недостаточность
1-й степени. Получала силденафил 200 мг/сут, траклир 250 мг/сут, плаквенил 400 мг/сут, метипред 4 мг/сут, фраксипа-рин, фуросемид, диувер, верошпирон, панангин.
У данной пациентки, страдающей АФС, имеет место легочная гипертензия смешанного генеза (изолированная об-литерирующая васкулопатия, развившаяся после рецидивирующих ТЭЛА). На фоне терапии силденафилом отмечалась отчетливая положительная динамика, однако с весны 2009 г. вновь возникли признаки прогрессирования хронической сердечной и легочной недостаточности. Катетеризация правых отделов сердца не проводилась в связи со склонностью больной к тромбообразованию и наличием CAVA-фильтра в нижней полой вене. Учитывая крайне неблагоприятный прогноз заболевания, а также анамнестически хороший ответ на прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5, пациентке была назначена комбинированная терапия ингибиторами фосфоди-эстеразы 5 и антагонистами рецепторов эндотелина.
Таким образом, приведены описания течения АФС с различными клиническими проявлениями. В первом случае (больной Н.) отмечается рецидивирующий тромбоз сосудов нижних конечностей (артерий и вен) с развитием трудно заживающих хронических язв, что служит клиническим проявлением АФС. Кроме того, тяжесть состояния обусловлена текущим диффузно-пролиферативным волча-ночным нефритом. Во втором случае первичного АФС (больной С.) основные клинические проявления ассоциировались с гематологическими нарушениями и инсультами, развитие аваскулярного некроза костей также рассматривается в рамках сосудистых нарушений. В третьем случае (больная П.) описано течение тяжелой легочной гипертензии смешанного генеза при АФС. У всех трех описан-
ных пациентов кроме наличия аФЛ были выявлены мутации в гене ИАП 1. Как правило, все больные с генотипом 4G/4G (ген ИАП 1) отличаются тяжелым течением основного заболевания, а также резистентностью к лечению.
Нарушения в системе фибринолиза — один из предполагаемых патофизиологических механизмов при АФС. Существуют экспериментальные данные, свидетельствующие о наличии связи между изменением фибринолитиче-ской активности крови и аФЛ [7—10].
Фибринолитическая система обеспечивает восстановление нормального кровотока после повреждения ткани в обычных условиях. Она не только подавляет рост фибринового тромба, но и обеспечивает его удаление. Главным ферментом, ответственным за протеолитическую деградацию фибрина до растворимых фрагментов небольших размеров, является плазмин. Плазмин образуется из плазми-ногена под действием активаторов плазминогена тканевого (ТАП) и урокиназного (УАП) типов [11]. Оба активатора плазминогена находятся в токе крови в комплексе со специфическими и неспецифическими ингибиторами, среди которых наибольшее значение имеет ИАП 1 [12]. Повышение уровня ИАП в плазме является наиболее частой причиной снижения фибринолитической активности крови. Повышенный уровень этого белка выявлялся у больных с рецидивирующими тромбофлебитами [13]. В то же время ИАП 1 является белком острой фазы, отмечалось повышение его содержания в острый период инфаркта миокарда, при сепсисе и воспалительных заболеваниях [14, 15]. Во всех исследованиях, проводимых в данной области, было показано, что у пациентов с СКВ и ВА активность ИАП 1 значительно повышена [16, 17].
Важный вклад в нарушение системы фибринолиза вносят мутации в гене ИАП 1. Известно, что 4G-аллель ассоциируется с более высоким уровнем синтеза ИАП 1, чем 5G-аллель [18—20]. 4G-аллель у пациентов с АФС и тромбозами в анамнезе встречался чаще, чем у пациентов без предшествующих тромбозов, и ассоциировался с артериальными тромбозами. Высокий уровень ИАП 1 связан с наличием 4G-аллеля, особенно у пациентов, гомозиготных по этому признаку (4G/4G) [19, 20]. Кроме того, генотип 4G/4G, по данным A.Y.M. Wang и соавт. [21], связан с активностью волчаночного нефрита и некротическими изменениями при морфологическом исследовании, но не с хронизацией заболевания. Повышенная экспрессия ИАП 1 эндотелиальными клетками почек может обусловливать подавление фибринолитической активности в почечной циркуляции, тем самым способствуя внутрисосу-дистому свертыванию и некротизирующим повреждениям при волчаночном нефрите. Подобный механизм поражения почек может быть и в нашем первом случае.
Пока не известно, влияет ли такой полиморфизм на клинические проявления болезни и прогноз. По нашим данным, наличие исследованных мутаций в гене ИАП 1 не является определяющим фактором, однако в совокупности с другими оно может повлиять на течение заболевания и его исход.
Кроме того, у двух больных имелись мутации в генах, ответственных за метаболизм варфарина (в первом случае — в гене VKORC1 эпоксидредуктазы витамина К, генах цитохрома P450 — CYP2C9*3, в третьем случае — CYP2C9*2) (рис. 3). Ген субъединицы 1 ферментного комплекса эпоксидредуктазы витамина К — VKORC 1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) — кодирует ее каталитическую
Рис. 3. Метаболизм витамина К в печени и миханизм действия варфарина
субъединицу. Именно с ней взаимодействует варфарин и подавляет активность данного фермента. Подавление активности эпоксидредуктазы приводит к снижению содержания в плазме активного витамина К и, соответственно, накоплению неактивных факторов свертывания крови, а следовательно, и ингибированию всего процесса сверты-
вания. Исследуемый нами полиморфизм -1639 G>A (который называют также G3673A) представляет собой однонуклеотидную замену G на A в промоторной области гена VKORC 1. Такая замена подавляет взаимодействие с промотором одного из факторов транскрипции, участвующего в активации гена, что приводит к снижению уровня экспрессии гена и биосинтеза кодируемого им белка. Поскольку белка-мишени для варфарина становится меньше, то требуется меньше варфарина для подавления активности эпоксидредуктазы витамина К и можно ингибировать процесс свертывания крови с помощью меньших доз вар-фарина. Для больных с генотипом A/A и G/A требуются соответственно примерно на 50 и 30% меньшие дозы вар-фарина, чем для больных с генотипом G/G. Полиморфизмы в генах цитохрома P450, приводящие к возникновению аллельных вариантов генов CYP2C9*2 и CYP2C9*3, сопровождаются понижением активности кодируемых этими генами ферментов (а не уменьшением содержания их, как в предыдущем случае). Поскольку эти ферменты участвуют в выведении варфарина из организма, то у больных с мутациями варфарин задерживается в организме на более длительное время и они требуют его меньших доз. Таким образом, эффект от всех полиморфизмов, если они присутствуют одновременно, суммируется. В обоих приведенных нами случаях отмечались трудности в подборе дозы варфари-на в рамках терапевтического интервала. Малейшие изменения в терапии (добавление или отмена любого препарата) требовали частого мониторинга МНО [22—24].
ЛИТЕРАТУРА
1. Aнтифосфолипицный синдром. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: Литтерра, 2004;4З4 с.
2. Myakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost 200б;4:295—30б.
3. Angles-Cano E. Endothelial damage and hypofibrinolysis in systemic lupus erythematosus. J Thromb Haemost 1989;б1(2):322.
4. Glas-Greenwalt P., Kant K.S., Allen C., Pollak V.E. Fibrinolysis in health and disease: severe abnormalities in systemic lupus erythematosus. J Lab Clin Med 1984;104(б):9б2—7б.
5. Awada H., Barlowatz-Meimor G., Dougados M. et al. Fibrinolysis abnormalities in systemic lupus erythematosus and their relation to vasculitis. J Lab Clin Med 1988;111(2):229—Зб.
6. Инфекционные болезни. Под ред.
С.Г. Пак. М.: МИ^ 2008;87-9З.
7. Giannakopoulos B., Passam F., Rahgozar S., Krilis S.A. Current concepts on the pathogenesis of the antiphospholipid syndrome.
J Blood 2007;109:422-З0.
8. Vega-Ostertag M., Pierangeli S.S. Mechanisms of aPL-mediated thrombosis: effects of aPL on endothelium and platelets.
J Curr Rheumatol Rep 2007;9:190-7.
9. Pierangeli S.S., Chen P.P., Gonzalez E.B. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndrome: an update on treatment and pathogenic mechanisms.
J Curr Opin Hematol 200б;1З:Збб—75.
10. Koike T., Bohgaki M., Amengual O., Atsumi T. Antiphospholipid antibodies: lessons from the bench. J Autoimmun 2007;28:129-33.
11. Harpel P.C., Chang T.S., Verdeber E. Tissue plasminogen activator and urocinase mediates the binding of Glu-plasminogen to plasma fibrin I. Evidence for new binding sites in plasmin-degraded fibrin. J Biol Chem 1985;260:4432-40.
12. Fleury V., Angles-Cano E. Characterization of the binding of plasminogen to fibrin surfase: the role of carboxy-ter-minal lyses. J Biochemestry 1991;30:7630-8.
13. Nilsson I.M., Tengborn L. Impaired fibrinolysis: new evidence in relation to thrombosis. J Press (pub.), 1983;273—91.
14. Sobel B.E., Woodcock-Mitchell J., Schneider D.J. et al. Increased plasminogen-activator inhibitor type 1 in coronary artery atherectomy speciment from type 2 diabetic compared with nondiabetic patients.
J Circulation 1998;97:2213-21.
15. Kaitita K., Schoenhard J.A., Painter C.A. et al. Potential roles of plasminogen-activator system in coronary vascular remodeling induced by long-term nitric oxide synthase inhibitor. J Mol Cell Cardio 2002;34:617-27.
16. Forastiero R., Martinuzzo M. Prothrombotic mechanisms based on the impairment of fibrinolysis in the antiphospholipid syndrome. J Lupus 2008;17:872-7.
17. Forastiero R., Martinuzzo M. Antigen specificity and clinical relevance of antiphospholipid syndrome-related autoantibodies.
J Curr Rheumatol Rev 2005;1:177-87.
18. Tassies D., Espinosa G., Munoz-Rodriguez F. et al. The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome. Arthr Rheum 2000;43:2349-58.
19. Forastiero R., Martinuzzo M., Adamczuk Y. et al. The combination of thrombophilic genotypes is associated with definite antiphospholipid syndrome. J Haematologica 2001;86:735-41.
20. Yasuda S., Tsutsumi A., Atsumi T. et al. Gene polymorphisms of tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 in patients with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 2002;29:1192-7.
21. Wang A.Y.M., Poon P., Lai F. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphism 4G/4G genotype and lupus nephritis in Chinese patients. J Kidney International 2001;59:1520-8.
22. Кондратьева Л.В., Патрушева Н.Л., Патрушев Л.И. Рецидивы тромбозов и геморрагических осложнений у больных с ан-тифосфолипидным синдромом на фоне терапии варфарином. Тер арх 2010;5:33-9.
23. Joffe H.V., Xu R., Johnson F.B. et al. Warfarin dosing and cytochrome P450 2C9 polymorphisms. J Thromb Haemost 2004;91:1123-8.
24. Gage B.F., Lesko L.J. Pharmacogenetics of warfarin: regulatory, scientific, and clinical issues. J Thromb Thrombolys 2008;25:45-51.
Поступила 21.02.2011
