CC BY
490
41. Селье Г. Стресс без дистресса: Пер. с англ. М.; 1982.
42. Синдром функциональной диспепсии: рекомендации по обследованию и лечению: Пособие для врачей. М.; 2001.
43. Губачев Ю. М. Самый частый диагноз в практике семейного врача. Гедеон Рихтер: науч.-информ. мед. журн. 2000; 3: 44—45.
44. Шептулин А. А. Дифференциальный диагноз при синдроме функциональной диспепсии. Consilium Medicum 2000; Прил.: Важнейшие синдромы в практике врача: 1—3.
45. Циммерман Я. С. Хронический гастрит и язвенная болезнь. Пермь; 2000.
46. Аруин Л. И., Григорьев П. Я., Исаков В. А., Яковенко Э. П.
Хронический гастрит. Амстердам; 1993.
47. Чернин В. В. Хронический гастрит. Тверь; 2006.
48. Осадчук М. А., Пахомова А. Л., Кветной И. М. Хронический гастрит с функциональной диспепсией: патогенетические особенности клинических проявлений. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 5: 35—39.
49. Uemura N., Okomoto S., Yamamoto S. et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 784—789.
50. Пахарес-Гарсия Х. Геликобактерный гастрит с диспепсией или без диспепсии: морфологическая или клиническая единица? Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 6: 76—81.
51. Маев И. В., Самсонов А. А., Трухманов А. С. и др. Эффективность использования нового прокинетика с двойным механизмом действия итоприда гидрохлорида у больных функциональной диспепсией. Consilium Medicum. Прил.: Гастроэнтерология 2008; 2: 33—42.
52. Саркисов Д. С. Некоторые особенности развития медико-биологических наук в последние столетия. Клин. мед. 2000; 7: 4—8.
53. Серов В. В. Патологическая анатомия и клиническая медицина: Актовая речь. М.; 1982.
54. Василенко В. Х. Введение в клинику внутренних болезней. М.; 1985.
55. Серов В. В. Общепатологические подходы познания болезней. Саратов; 1992.
56. Саркисов Д. С. Следует, наконец, отказаться от понятий «функциональная болезнь», «функциональная патология». Клин. мед. 1998; 3: 64—66.
57. Кассирский И. А. О врачевании (проблемы и раздумья). М.; 1970.
58. Talley N. J., Locke G. R., Lahr B. D. et al. Functional dyspepsia, delayed gastric emptying, and impaired quality of life. Gut 2006; 55: 933—939.
59. Циммерман Я. С., Циммерман И. Я. Депрессивный синдром в гастроэнтерологии: диагностика и лечение. Клин. мед. 2007; 5: 15—23.
60. Смулевич А. Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.; 2003.
61. Осипенко М. Ф., Храмов Ю. А., Макарова Т. А., Вдовен-ко Е. Г. Роль грандаксина в лечении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Тер. арх. 2000; 10: 13—27.
62. Jackson J. L., O'Malley P. G., Tomkins G. et al. Treatment of fuc-tional gastrointestinal disorders with anti-depressants: A meta-analysis. Am. J. Med. 2000; 108: 65—72.
63. Fennerty M. B. Functional dyspepsia: Do we really understand this symptom complex? Am. College Gastroenterol. 67-th Annal Scientific Meeting. 2002.
64. Holtmann G., Talley N. J., Liebregts T. et al. A placebo controlled trial of itopride on functional dyspepsia. N. Engl. J. Med., 2006; 354 (8): 832—840.
65. Шептулин А. А. Нарушения двигательной функции желудка и возможности применения нового прокинетика итоприда в их лечении. Consilium Medicum. Прил.: Гастроэнтерология 2007; 7: 3—6.
66. Минушкин О. Н. Функциональная диспепсия. Consilium Medicum. Прил.: Гастроэнтерология 2006; 1: 13—17.
67. Madisch A., Holtmann G., Mayr G. et al. Treatment of functional dyspepsia with a herbal preparation: A double-blind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial. Digestion 2004; 69: 45—52.
68. Holtmann G., Talley N. J. Clinician's manual on managing dyspepsia. London: Life Science Communications; 2000.
69. Ливзан М. А., Кононов А. В., Мозговой С. И. Экс-хеликобак-терный гастрит: неологизм или клиническая реальность? Экс-пер. и клин. гастроентерол. 2004; 5: 55—59.
70. Мансуров Х. Х. Современный взгляд на некоторые спорные вопросы язвенной болезни и хеликобактерной инфекции. Клин. мед. 2005; 2: 63—65.
71. Лазебник Л. Б., Хомерики С. Г., Морозов И. А. и др. Дрож-жеподобные грибы в желудочной слизи при кислотозависимых заболеваниях. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2005; 4: 27—32.
72. Международные рекомендации диагностики и лечения диспепсии (ред. статья). Клин. фармакол. и тер. 1999; 1: 14—15.
73. Weston A. P., Badr A. S., Topolovski M. et al. Prospective evaluation of the prevalence of gastric Helicobacter pylori infection in patients with GERD, Barrett's dysplasia and Barrett's adenocarcinoma. Am. J. Gastroenterol. 2000; 95: 387—394.
74. Siman J. H., Forsgren A., Berglund G., Floren C. H. Helicobacter pylori infection is associated with a descreased risk of developing esophageal neoplasms. Helicobacter 2001; 6: 310—316.
Поступила 29.03.12
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 616.13-004.6-092:612.122.1
ГЛЮКОЗА, ГЛИКОТОКСИНЫ И ПРОДУКТЫ ГЛИКИРОВАНИЯ ПРОТЕИНОВ: РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ
В. Н. Титов, Н. В. Хохлова, Ю. К. Ширяева
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, Москва
Мы полагаем, что с позиций этиологии и патогенеза артериосклероз и атероматоз при атеросклерозе — это разные афизиологические процессы в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа, нарушающие структуру и функции стенки артерий. В итоге развивается биологическая реакция воспаления с последующим уплотнением (склерозированием) стенки крупных и средних артерий, потерей ими эластичности за счет нарушения структуры рыхлой соединительной ткани в интиме и медии. Результатом этого является уменьшение эластичности артерий, увеличение ригидности стенки артерий с развитием биологической реакции воспаления и фиброза и повышение скорости проведения пульсовой волны. Артериосклероз инициируют длительная гипергликемия, реакции химического гликирования цепей коллагена и эластина рыхлой соединительной ткани в результате химического воздействия глюкозы и ее метаболитов — гликотоксинов (глиоксаля и метилглиоксаля), формирования ими поперечных «сшивок» между волокнами коллагена и эластина. В отличие от артериосклероза при атероматозе — основном проявлении атеросклероза — поражение артерий эластического типа происходит за счет накопления в интиме ли-пидов — этерифицированных спиртом холестерином эссенциальных ненасыщенных и полиеновых жирных кислот, формирования бляшек в местах локализации оседлых макрофагов в интиме, очагов некроза и кальциноза; атероматоз не затрагивает коллагеновые и эластические структуры в стенке артерий. Артериосклероз и атероматоз как проявление атеросклероза — это два самостоятельных патологических процесса в стенке артерий эластического типа. Артериолосклероз является следствием гликирования цепей коллагена и эластина в стенке артериол мышечного типа, постартериол, в эндотелии и перицитах обменных капилляров. Микроангиопатии инициируют только процессы
гликирования и действия гликотоксинов, поскольку в артериолах мышечного типа нет интимы, которая является локальной интерстициальной тканью для сбора и утилизации биологического «мусора» из крови, из внутрисосуди-стого пула межклеточной среды.
Кл ючевые слова: глюкоза, метилглиоксаль, конечные продукты гликирования, атеросклероз, артериосклероз и артериолосклероз
GLUCOSE, GLYCOTOXINS, AND PROTEIN GLYCATION PRODUCTS: THE ROLE IN PATHOGENSIS V.N. Titov, N.V. Khokhlova, Yu.K. Shiryaeva
Russian Cardiologic Research and Production complex, Moscow
Arteriosclerosis and atheromatosis are etiologically and pathogenetically different non-physiological processes in atherosclerosis localized in the proximal segments of the arterial bed and elastic-type arteries; both affect the structure and function of the arterial wall. They cause an inflammatory reaction with subsequent compaction (sclerosing) of the walls of large and mid-size arteries, the loss of their elasticity due to structural changes in the loose connective tissue of intima-media, impaired elasticity and enhanced rigidity of the wall, inflammation, fibrosis, and increased pulse wave conduction velocity. Arteriosclerosis is initiated by long-term hyperglycemia, chemical collagen and elastin glycation by glucose and its metabolites (glycotoxins glyoxal and methylglyoxal) forming cross-links between collagen and elastin fibers. In contrast, atheromatosis as the main manifestation of atherosclerosis affects elastic-type arteries via accumulation of intimal lipids (cholesterol-esterified essential unsaturated and polyenic fatty acids, plaque formation at the sites of macrophage deposition in intima, necrotic and calcinotic foci. Atheromatosis does not affect collageous and elastic structures in the arterial wall. Arteriosclerosis and atheromatosis are two independent pathological processes in the walls of elastic-type arteries. Arteriosclerosis results from glycation of collagen and elastin chains in muscular-type arterioles, postarterioles, endothelium, and pericytes of exchangeable capillaries. Microangiopathy initiates only glycation and glycotoxin action because muscular-type arterioles have no intima, an interstitial tissue for the collection and utilization of biological «rubbish» from blood and intravascular pool of intercellular medium.
Key words: glucose, metylglyoxal, glycation end products, atherosclerosis , arteriolosclerosis
В структуре заболеваемости в развитых странах мира ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, которые обусловлены развитием атеросклероза, его основных симптомов — атероматоза интимы артерий и гиперлипидемии, в первую очередь гипертриглицеридемии. Установлена прямая зависимость между содержанием глюкозы в крови пациентов и летальностью в течение года после перенесенного инфаркта миокарда [1]. Все больше внимания уделяют функциональным параметрам артерий эластического типа; это касается не только атероматоза интимы при атеросклерозе, но и нарушения метаболизма глюкозы, изменения стенок артерий эластического типа — артериосклероза, а также функционального состояния артериол мышечного типа (артериальных сфинктеров), прекапил-ляров и поражения обменных капилляров — артериоло-склероза [2]. В нашем представлении артериосклероз — патологический процесс, который развивается в проксимальном отделе артериального русла, в артериях эластического типа при длительной гипергликемии. Он проявляется потерей эластичности тканей крупных и средних артерий, увеличением их ригидности, нарушением структуры рыхлой соединительной ткани (РСТ). Результатом этого является уменьшение эластичности артерий, увеличение ригидности стенки и повышение скорости проведения пульсовой волны. Происходит это главным образом за счет дегенеративных изменений в эластических структурах (длинных цепей коллагена и эластина) в РСТ артерий эластического и мышечно-эла-стического типов, преимущественно средних и крупных артерий. При атеросклерозе поражение артерий эластического типа происходит за счет формирования атероматоза (накопление in situ липидов, формирования бляшек), что, однако, не затрагивает коллагеновые и эластические структуры РСТ в стенке артерий. Атеросклероз и артериосклероз — два самостоятельных патологических процесса в интиме и медии артерий эластического типа; атеросклероз инициирует нарушение переноса жирных кислот (ЖК) в форме триглицеридов (ТГ) в составе ли-попротеинов очень низкой плотности и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) с формированием бляшек из неполярных липидов в интиме артерий. Артериосклероз инициируют гипергликемия, процесс химического гликирования белковых цепей коллагена и эластина
как результат химического воздействия глюкозы и ее токсичных метаболитов — гликотоксинов. Нарушения метаболизма глюкозы, образование гликотоксинов, промежуточных продуктов гликирования и конечных продуктов гликирования (КПГ) рассматривают как факторы риска, которые инициируют развитие артериосклероза и прогрессирование атеросклероза; сахарный диабет; синдром резистентности к инсулину; микрососудистые осложнения, артериолосклероз, микроангиопатии.
Реакция гликирования, биологическая функция эндоэкологии и биологическая реакция воспаления. Химическое взаимодействие глюкозы и белков описал Л. Мейлард. Позже изложены два пути образования КПГ: первый — это реакция Мейларда с последовательным превращением продуктов взаимодействия глюкозы и белка в основание Шиффа (связь —N=C—) в цепи, а далее — перестройка в продукт Амадори. Второй путь — образование КПГ при действии гликотоксинов сразу, минуя две первые стадии (рис. 1). Гликогемогло-бин и гликоальбумин (фруктозамин), которые используют как тесты компенсации сахарного диабета, химически являются промежуточными продуктами Амадори. Гликированный гемоглобин в клинике рассматривают как интегральный ретроградный показатель гликемии в предшествующие 2 мес; физиологическое содержание его не превышает 7%; патологические результаты могут быть выше в 2—3 раза.
Более быстрый, афизиологический путь образования КПГ in vivo происходит в реакции не с глюкозой, а с гликотоксинами; формируется он при гипергликемии. Нарушения метаболизма глюкозы происходят разными путями: полиоловым, гексозаминовым и путем образования гликотоксинов — глиоксаля и метилгиоксаля (МГ). При гипергликемии происходит афизиологиче-ский метаболизм глюкозы (полиоловый путь) с образованием вторичных продуктов — спиртов полиолов. Спирты, которые содержат в молекуле более трех ги-дроксильных (-ОН) групп, именуют полиолами [3]. Они вступают в биохимические реакции, которые нарушают функцию клеток, инициируют формирование нейтро-филами активных форм кислорода (АФК). Полиолы нарушают биодоступность оксида азота (NO) для гладко-мышечных клеток артериол с формированием перокси-нитрита (ONOO-). Это нарушает микроциркуляцию на
I
н-с-он
I
R
Глюкоза
\
H-
I
Глюкоза
Липиды
уровне артериол мышечного типа, постартериол и обменных капилляров. Полиолы являются осмолитами, накопление их в цитозоле приводит к выраженному увеличению объема клеток. Это нарушает функцию митохондрий и пероксисом, приводя, в частности, к отеку головного мозга в условиях диабетического и иного по этиологии кетоацидоза [4].
Метаболизм глюкозы по гликоза-миновому пути коррелирует с синдромом резистентности к инсулину; возможно, это определено гликиро-ванием рецепторов и нарушением передачи сигнала инсулина в клетки. Триозофосфаты, которые накапливаются в клетках при гликолизе, в свою очередь в результате внутримолекулярной перестойки могут превращаться в а-глицерофосфат. Накопление триозофосфатов приводит к образованию карбонильных соединений диальдегида глиоксаля, МГ и 3-дезоксиглюкозона; последние могут формировать КПГ с белками, липидами и даже с ДНК [5]. Активные диальдегиды — глиоксаль и МГ — обладают токсичностью и повреждают белки, липиды и нуклеотиды [6].
Метаболиты глюкозы (глиоксаль, МГ) и конечный продукт окисления ЖК — малоновый диальдегид (МДА) являются по сути изоформами бивалентных веществ, которые сразу формируют КПГ. Глиоксаль — физиологический метаболит глюкозы, но при гипергликемии его образуется слишком много; клетки не успевают инактивировать его в физиологическом глиокси-латном цикле. Патологическим метаболитом глюкозы, ЖК, кетоновых тел является и МГ. Взаимодействуя с аминогруппами аминокислотных остатков, в первую очередь лизина и аргинина, глиоксаль и МГ образуют КПГ. Эксперименты и клинические данные показали, что интенсивность гликирования белков при действии МГ нарастает при сахарном диабете в большей степени, чем увеличивается содержание глюкозы. Эффективный контроль гликемии, однако, не уменьшает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Гликирование протеинов происходит медленно, не-ферментативно; примером является гликирование белков хрусталика глаза и формирование катаракты. Развитие постпрандиальной гипергликемии уже может повысить содержание в крови гликированного гемоглобина. Удаление больших по молекулярной массе КПГ из стенки артерий эластического типа происходит только при формировании in situ биологической реакции воспаления. Этот многостадийный процесс определен тем, что толл-подобные (от англ. toll — погребальный звон) рецепторы, которые составляют основу врожденного иммунитета [7], способны различать белки по принципу «свой — не свой». Локализованные на мембране клеток РСТ толл-подобные рецепторы определяют наличие эндогенных флогогенов (инициаторы воспаления), в том числе и КПГ, как «не свои», фиксируя нарушение «чистоты» межклеточной среды, биологической функции эндоэкологии. Они же для удаления большого «биологического мусора» (более 70 кДа) запускают многостадийную биологическую реакцию воспаления. Употребление термина «биологический мусор» продиктовано тем, что уже десятки лет мы говорим о рецепторах-«мусорщиках» (скевенджер-рецепторах). Они располагаются на плазматической мембране оседлых макрофагов и предназначены для сбора и утилизации отработав-
R'
I
NH
II
сн
I
н-с-он
I
R
Основание Шиффа
/
R' I
NH
I
сн2
I
с=о
I
R
Продукт Амадори
N
I
lys
N
II
NH NH
-arg
I
Пентозидин
COOH
I
сн2
NH
I
— lys — Карбоксиметиллизин
C-CH2-NH-R'
II
О
Фурозин
Рис. 1. Схема химического взаимодействия глюкозы и белков с образованием оснований Шиффа, продуктов Амадори, КПГ (карбоксиметиллизин, фурозин) и гли-котоксинов (глиоксаль и пентозидин).
ших свой срок эндогенных молекул белков и иммунных комплексов.
Формируемые при гликировании in vivo эндогенные флогогены — КПГ — часто являются структурированными белками; деструкция их может происходить только in situ. Осуществляют это расположенные в интиме оседлые макрофаги и моноциты гематогенного происхождения, которые трансформируются в макрофаги в очаге биологической реакции воспаления. Моноциты преодолевают монослой эндотелия per diapedesid и формируют инфильтрацию лейкоцитами. Утилизация КПГ происходит не в интерстициальной ткани, а в местах, поврежденных гликированием коллагеновых и эластических структур. Со временем биологическая реакция воспаления заканчивается формированием фибробластами фиброзной ткани, что существенно нарушает свойства артерий эластического типа и естественно их функцию. Это и есть причина разрушения локальных структур стенки артериальных сосудов эластического типа с развитием патологических процессов. Длинные цепи (волокна) коллагена и эластина формируют продольный каркас, который и определяет эластичность артерий эластического типа, их способность к растяжению при прохождении пульсовой волны и возвращение в исходное состояние. Не очень длинные молекулы коллагена и эластина соединены многочисленными продольными сшивками с образованием длинных волокон, которые располагаются по всей длине артерий эластического типа.
При химическом (неферментативном) взаимодействии глюкозы и гликотоксинов с аминокислотными остатками белка в межклеточной среде происходит образование афизиологических не продольных, а поперечных сшивок. При этом в стенке артерий эластического типа происходит формирование соединительнотканных структур наподобие сетки, которая ограничивает растяжение в поперечном направлении. При действии неспецифичных металлопротеиназ (внеклеточных про-теаз) в стенке артерий гидролизованные фрагменты коллагена и эластина вместе с КПГ появляются в межклеточной среде. Присутствие их выявляют толл-подобные рецепторы; они инициируют биологическую реакцию воспаления. При этом часть КПГ выходит в межклеточную среду. Будучи эндогенными антигенами, КПГ становятся объектом наработки лимфоцитами аутоан-тител. Иммунокомпетентные клетки выставляют на
нс=о
I
нс=о
Глиоксаль
NH-(P)
HC=N<P) [0] / Н2СОН ^JVKp
Гликоальдегидалкиламин ^ AGE3
с=о
I
он
Карбоксиметиллизин
НС=0
I
неон
I
HOCH
I
неон
I
неон
i
сн2он
h2n-(p)
HC=N-(P)
неон
i
HOCH
h2c-nh-(p)
I
неон
I
неон
i
СН2ОН
■|
0=0
I
HOCH
I
неон
I
неон
i
сн2он
h2n-(p)
AGEi
Д-глюкоза Основание Шиффа Продукт Амадорн
3-дезоксиглюкозан
Гликолиз
нс=о
I
неон
i
h2N-(P)^ AGE2
Н2С-0-Р032" Глицеральдегид-З-фосфат
AGE-КПГ
НС=0
I
С=0
I
СН3
Метил глиоксаль
AGE4 NH-(P)
СН(СНз)
Карбоксиэтиллизин
Рис. 2. Варианты химического образования КПГ (AGE1 —AGE 5) в метаболизме глюкозы в условиях гипергликемии и сахарного диабета и МГ как гликотоксин.
плазматическую мембрану неспецифичные рецепторы-«мусорщики». Используя методы иммуноферментного анализа, КПГ и фрагменты растворимых рецепторов можно определить и в сыворотке крови.
За гликированием белков следуют нарушение биологической функция эндоэкологии — «замусоривание» межклеточной среды КПГ — эндогенными флогогенами; активация биологической реакции воспаления с одновременной реализацией синдромов системного воспалительного ответа и компенсаторной противовоспалительной защиты; синтез иммунокомпетентными клетками первичных и вторичных гуморальных медиаторов биологической реакции воспаления; активация окисления КПГ (как и всех иных флогогенов) АФК при физиологическом действии нейтрофилов [8]. При «замусоривании» межклеточной среды, казалось бы, столь разными эндогенными флогогенами, как КПГ и липопротеины, которые не сформировали лиганд, биологическая реакция воспаления является единой. Характерные черты ее in vivo определяют только особенности самих эндогенных флогогенов или экзогенных, инфекционных патогенов. Каковыми бы ни были этиологические особенности биологического «мусора» в межклеточной среде, патогенез биологической реакции воспаления in vivo един.
Конечные продукты гликирования. In vivo КПГ (рис. 2) обладают спонтанной флюоресценцией. Усиление флюоресценции кожных покровов выявляют у пациентов с сахарным диабетом. С учетом длительной жизни РСТ и плотной (организованной) соединительной ткани, такой как коллаген, предложено использовать спонтанную флюоресценцию кожи как интегральный тест гипергликемии [9]. У пациентов с хронической почечной недостаточностью в плазме крови специфичные
КПГ формируются и при гликировании белков в эритроцитах. Гликотоксины могут гликировать аполипопроте-ины (апо)А-! В-100, инсулин и даже ростовые факторы. Накапливаются КПГ и в ЛПНП, реагируя с апоВ-100, дальнейшее окисление КПГ АФК в интиме артерий эластического типа. Комплексы КПГ+ЛПНП не связывают апоВ-100 рецепторы, и они длительно циркулируют в плазме крови [10, 11].
В результате химической реакции гликирования в интиме артерий повышается содержание поперечно-сшитых волокон коллагена и фибронектина. Связывание между КПГ и коллагеном, а также эластином увеличивает ригидность стенки артерий эластического типа. Гликирование ламинина и коллагена обусловливает усиление адгезии на матричных гликопротеинах эндотелия, активирует адгезию тромбоцитов, повышает содержание фибриногена, способствует атеротромбозу в проксимальном отделе артериального русла, в интиме артерий эластического типа. Как мужчины, так и женщины в возрасте старше 60 лет имеют в плазме крови более высокое содержание КПГ, чем в возрасте 45 лет [12]. У практически здоровых людей содержание КПГ в эритроцитах, при определении методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии достоверно меньше — 0,42%; при сахарном диабете 2-го типа оно увеличивается до 0,75% [13]. Эта зависимость остается постоянной при учете массы тела и количества потребляемых калорий. Достоверная позитивная корреляция при всех условиях сохраняется между содержанием в плазме крови гликотоксинов и КПГ. Позитивная зависимость прослежена для концентрации в плазме крови КПГ и конечного продукта эндогенного окисления ЖК — МДА. Столь же выраженная позитивная корреляция имеется
между уровнем КПГ, МГ и синдромом резистентности к инсулину. Поглощение гликотоксинов с пищей положительно коррелирует с содержанием в плазме крови КПГ и МГ. Уровень гликотоксинов в пище, содержание КПГ и МГ в плазме крови положительно коррелируют с содержанием С-реактивного белка при определении его высокочувствительным методом. Положительная зависимость отмечена и для отношения С-реактивного белка и синдрома резистентности к инсулину.
Высокозначимая зависимость между МГ и КПГ явилась причиной того, что определение в плазме крови МГ методом высокоэффективной жидкостной хроматографии стали рассматривать как косвенное, но достоверное определение содержания КПГ in vivo как в белках, так и липидах [14, 15]. Содержание в плазме крови МГ, отражая уровень КПГ, является фактором риска развития ишемической болезни сердца и у пациентов без сахарного диабета [16]. Повышенное содержание МГ в плазме крови является фактором риска нарушения функции почек (диабетическая нефропатия) с явлениями гломе-рулосклероза и почечной недостаточности, а также показателем нарушения биологической функции эндоэко-логии и биологической реакции врожденного иммунитета [17]. Зависимость между высоким уровнем КПГ и резистентности к инсулину прослежена и у мышей при высокожировой диете и добавлением КПГ в пищу [18]. Пища с высоким содержанием КПГ — фактор риска патологии артерий, сочетанных нарушений микро- и ма-кроциркуляторного отделов артериального русла. Малые КПГ и гликотоксины могут быть профильтрованы в клубочках, и их можно определить в моче. Бóльшие же КПГ клетки эндотелия постартериол, капилляров путем биологической реакции трансцитоза переносят к мезан-гиальным клеткам. Утилизация КПГ в них инициирует воспаление и патологический процесс, который закончится формированием гломерулосклероза и хронической почечной недостаточности.
Эндогенное образование КПГ медленно происходит и в физиологических условиях; оно существенно усиливается при сахарном диабете и длительной гипергликемии. Образование КПГ происходит как в цитозоле клеток, так и в межклеточной среде. Формирование КПГ в клетках инициируют также моносахарид фруктоза, иные гексозы, такие как глюкозо-6-фосфат, и триозы — глицероальдегид-3-фосфат. Повышенное содержание КПГ в цитозоле клеток эндотелия можно определить уже через неделю гипергликемии. При хронической гипергликемии изменения в клетках эндотелия усиливают прокоагулянтные свойства, увеличивают экспрессию молекул взаимодействия клеток и активацию тканевых факторов роста.
Роль КПГ в патологии артерий проксимального отдела артериального русла подтверждают и экспериментальные данные: происходит накопление КПГ в местах поражения сосудов; введение предшественников КПГ или гликированных белков инициирует патологию стенки сосудов при сахарном диабете; на фоне изменения структуры белков в матриксе сосудов при действии КПГ in vitro развивается дисфункция клеток; ингибиторы образования КПГ подавляют развитие патологического процесса. У крыс с повышенным содержанием КПГ в пище формируется синдром резистентности к инсулину [19]. Содержание в плазме крови КПГ является достоверным фактором риска развития ишемической болезни сердца и коронарного атероматоза [20]. Более того, длительное кормление мышей изокалорийной пищей с наполовину сниженным содержанием КПГ предотвращает характерное повышение с возрастом окисления субстратов АФК и увеличивает продолжительность их жизни [21].
Рецепторы для конечных продуктов гликирова-ния. Выведение КПГ из межклеточной среды происхо-
дит путем связывания с рецепторами-«мусорщиками» на плазматической мембране клеток РСТ. Рецепторы для КПГ имеют на мембране клетки эндотелия, гладко-мышечные клетки, мононуклеарные фагоциты и нейроны [22]. КПГ в межклеточной среде могут связываться и с рецепторами для иных лигандов, в частности для Р-цепей амилоида [23], с рецепторами-«мусорщиками» макрофагов. Рецепторы экспрессированы на мембране клеток РСТ в межклеточной среде и в интерстици-альной ткани паракринных сообществ (печень, легкие, монослой эндотелия, моноциты, дендритные клетки нейроглии и нейроны). Далее клетки преодолевают монослой эндотелия per diapedesis, появляются в интиме или межклеточной среде и «инфильтрируют» ткани в месте локальных очагов воспаления [24, 25]. Крысы с выбитым (knock-out) геном рецептора КПГ становятся резистентными и к экзогенным патогенам септического шока. Это указывает на то, что рецепторы КПГ являются членами семейства толл-подобных рецепторов, но исполняют более широкий круг «обязанностей» [12].
Содержание «растворимых» рецепторов для КПГ отрицательно коррелирует с частотой сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов без сахарного диабета [26]. Накопление в межклеточной среде растворимых фрагментов — рецепторов для КПГ — обусловливает повреждение стенки артерий, увеличивает трансцитоз макромолекул через монослой эндотелия и агрегацию тромбоцитов. Накопление в интерстициальной ткани комплекса КПГ—рецептор способствует миграции моноцитов в интиму артерий эластического типа и одновременно инициирует наработку и секрецию нейтро-филами АФК. Повреждение эндотелия вызывает его дисфункцию в виде увеличения секреции эндотелина, уменьшения продукции NO и нарушения микроциркуляции в паракринных сообществах клеток. В зависимости от уровня гипергликемии КПГ образуются и при гликировании внутриклеточных белков [27].
КПГ связывают и иные рецепторы-«мусорщики», локализованные на мембране оседлых макрофагов [28, 29]. Не исключено, что один лиганд может связывать и несколько рецепторов, формируя мультифасеточное взаимодействие. Биологическая роль растворимых фрагментов рецепторов для КПГ, как и интегральных белков на мембране, состоит в удалении из межклеточной среды и плазмы крови КПГ и далее их утилизации путем активации биологической реакции воспаления в интиме артерий [30]. Есть основания полагать, что, определяя в плазме крови количество МГ, КПГ или растворимых рецепторов для КПГ, можно оценить индивидуальный прогноз и эффективность терапии [31, 32]. У больных с почечной недостаточностью количество растворимых рецепторов для КПГ в крови увеличивается. Вероятно, они не могут быть удалены (экскретированы) с мочой, а связывание больших КПГ с рецепторами и поглощение их макрофагами происходят медленнее [33].
У пациентов с артериальной гипертонией содержание в плазме крови растворимых рецепторов для КПГ может быть снижено по причине увеличения гломеру-лярной фильтрации и экскреции с мочой. Одновременно происходит гликирование интегральных белков на плазматической мембране подоцитов, взаимодействие гликотоксинов с волокнами РСТ в базальной мембране почек и отложение комплексов растворимые рецепто-ры—КПГ между мезангиальными клетками с развитием диабетической нефропатии [34]. Содержание в плазме крови растворимых рецепторов для КПГ можно рассматривать и как прогностический фактор, который негативно коррелирует с коронарным атероматозом. При курении определенная роль принадлежит карбонильным соединениям, которые образуются при сгорании табака. Курильщики вдыхают с дымом и гликотоксины,
которые реагируют с остатками лизина и аргинина, формируют КПГ — флогогены, инициаторы биологической реакции воспаления. Вероятно, это и является причиной хронического воспалительного процесса в РСТ верхних дыхательных путей и паракринных сообществах пнев-моцитов [35]. Вероятно, имеется сходство между экзогенными патогенами, которые формируются при высокой температуре сгорания табака и при стерилизации растворов глюкозы для внутривенного введения [36].
Растворимые рецепторы взаимодействуют с растворимыми лигандами, далее их связывают фиксированные на мембране интегральные протеины. По одной версии, растворимый домен-рецептор оптимален для связывания растворимого лиганда с растворимым рецептором и последующей ассоциацией комплекса с нерастворимым рецептором на мембране. Согласно другому мнению, растворимый домен-рецептор увеличивает число неспецифичных лигандов, которые может связать и поглотить один рецептор-«мусорщик». Возможно, существуют и конкурентные отношения между растворимыми малыми КПГ [37]. При этом отношение фиксированных на мембране и растворимых рецепторов в межклеточной среде составляет 1:1. Полагают, что связывание токсичных лигандов с растворимыми рецепторами еще до поглощения их оседлыми макрофагами является элементом детоксикации [38].
На фоне сахарного диабета экспрессия рецепторов для КПГ на мембране монослоя эндотелия усиливается [39], за ней происходят активация биологической реакции трансцитоза, сбор и утилизация эндогенных флогогенов в интиме как интерстициальной ткани для локального внутрисосудистого пула межклеточной среды. Происходит это путем фагоцитоза оседлыми макрофагами КПГ через рецепторы-«мусорщики»; напомним, что фагоцитоз чего-либо функциональными фагоцитами со времен И. И. Мечникова именуют биологической реакцией воспаления [40]. Мыши с экспериментальным сахарным диабетом, у которых усилена экспрессия рецепторов для КПГ, склонны к нефропатии [41], а гомозиготные мыши с выбитым геном, напротив, являются резистентными [42, 43]. Есть основания полагать, что рецепторы для КПГ являются реальными инициаторами биологической реакции воспаления [44], активаторами окисления белков и ЖК в липидах [45].
Артериолосклероз — гликирование коллагено-вых структур артериол мышечного типа, эндотелия, перицитов сети обменных капилляров и межклеточного матрикса. Принципиальным отличием РСТ от других типов соединительной ткани является избыток внеклеточного матрикса при сравнительно небольшом числе клеток. Матрикс обеспечивает организованную среду, в которой мигрирующие клетки могут взаимодействовать друг с другом. Все макромолекулы внеклеточного матрикса синтезируют клетки РСТ; в основном это фибробласты и фенотипически измененные (секреторные) гладкомышечные клетки. В специализированных типах РСТ (хрящевая и костная ткань) матрикс нарабатывают хондробласты и остеобласты. Матрикс РСТ состоит из трех основных компонентов: гелеобразного вещества, коллагеновых и эластиновых волокон. Ге-леобразная желатиновая среда является компонентом внеклеточного матрикса; она сформирована из протео-гликанов, многочисленных цепей из полипептидов и полисахаридов (гликозамингликанов), которые соединены ковалентными связями.
Структура геля интимы артерий армирована волокнами трех типов:
• коллагеновые волокна формируют скелет соединительной ткани;
• гибкие волокна эластина и придают РСТ эластичность;
• сетчатые (ретикулярные) волокна объединяют все остальные компоненты ткани.
Итогом гликирования РСТ являются:
• формирование бифункциональными реагентами (гли-оксаль, МГ и МДА) «сшивок» между гликированны-ми белками;
• необратимое образование КПГ в матриксе РСТ и изменение субстрата для физиологического протеолиза;
• инактивация ферментов — металлопротеиназ;
• нарушение функции нуклеиновых кислот;
• формирование антигенности гликированных протеинов с образования иммунных комплексов [46]. In vivo нет ферментов, которые могут гидролизовать КПГ; в результате они являются структурированным биологическим «мусором». Нарушение при сахарном диабете эндотелийзависимой вазодилатации является следствием действия гипергликемии, реакции глики-рования и формирования КПГ.
При артериолосклерозе, при микроангиопатии (МАП) в ткани почек при сахарном диабете отмечено:
• наличие большого числа эндо- и экзосом, усиление биологической реакции трансцитоза;
• выраженное изменение формы перицитов, уменьшение площади соприкосновения эндотелиоцитов и перицитов между собой и с базальной мембраной;
• значительное утолщение базальной мембраны капилляров и венул. При диабетической нефропатии одновременно можно выявить прогрессируюший гломерулосклероз, липоидоз и интерстициальный фиброз [47]. При микроангиопатии кожа во всех областях тела претерпевает сходные изменения. Основными нарушениями в микроциркуляторном
русле кожи при сахарном диабете являются:
• дистрофические изменения монослоя эндотелия с активацией биологической реакции трансцитоза;
• повышение проницаемости барьера между плазмой крови (внутрисосудистым пулом) и локальными пулами межклеточной среды;
• нарушение функции перицитов, подоцитов (увеличение щелевых промежутков между ножками подо-цитов) и гладкомышечных клеток в постартериолах, капиллярах и венулах;
• утолщение базальной мембраны в капиллярах и ве-нулах;
• гиалиноз стенок артериол мышечного типа. Утолщение базальной мембраны, на которой располагается монослой клеток эндотелия, является следствием не ускоренного накопления матрикса, а процессом замедления его физиологической деградации, т. е. болезнью «накопления».
Выраженные изменения микроциркуляции при сахарном диабете происходят и в миокарде. Даже у пациентов без сахарного диабета, но с нарушенной толерантностью к глюкозе и синдромом резистентности к инсулину резервы коронарного кровотока уменьшаются [48]. Полагают, что нарушение функции микроцир-куляторного русла in vivo при сахарном диабете происходит столь системно, что можно, рассматривая нарушения микроциркуляторного русла в биоптате кожи, составить представление и о поражении капилляров, венул и в ткани миокарда. МАП — комплекс патологических изменений в стенке сосудов микроциркуляции в паракринных сообществах клеток, в капиллярах и венулах, в которых функционирует большое количество малодифференцированных и функционально плюропотентных клеток — перицитов. Даже в рядом расположенных, но филогенетически более поздних структурах — артериолах мышечного типа (локальных перистальтических насосах в каждом из пара-кринных сообществ) и постартериолах (функциональных сфинктерах системы кровообращения) перициты
встречаются в форме единичных клеток. Почему же при сахарном диабете происходит преимущественное поражение этих клеток? Заметим, что для каждого патологического процесса в отличие от полиэтиологич-ности патогенез только один: этиологических факторов много — патогенез всегда един [49].
При каждом заболевании в межклеточной среде происходит накопление специфичного биологического «мусора»: при сахарном диабете и МАП это глюкоза, гликотоксины и КПГ, при атеросклерозе и МАП — ли-попротеины очень низкой плотности и ЛПНП, которые не сформировали апоЕ/В-100- и апоВ-100-лиганды, при артериальной гипертонии — ионы Na+, при ожирении — ТГ с афизиологическим составом этерифи-цированных ЖК. Обязательной частью биологической реакции воспаления является окисление белков и ли-пидов АФК и не в виде кратковременного «стресса», а в форме длительного патологически усиленного процесса физиологической денатурации эндогенных флогогенов. Гликированию подвержены не только аминокислотные остатки белков, липопротеинов как липидпереносящих макромолекул белка, но и липи-ды. Аминофосфолипиды непосредственно реагируют с глюкозой, образуя КПГ, которые далее подвергаются окислению АФК.
При сахарном диабете гликирование и последующее окисление затрагивают как внутриклеточные, так и внеклеточные протеины. Функционально поврежденные протеины замещают новые, а гликированные молекулы подвергаются утилизации. В ходе клеточного протеоли-за в лизосомах высвобождаются свободные гликирован-ные и окисленные аминокислоты. Концентрация в плазме и экскреция с мочой таких продуктов при сахарном диабете значительно повышаются.
Чувствительность межклеточного матрикса РСТ к действию КПГ определена медленным метаболизмом и физиологически длительным периодом функции макромолекул белка, когда замещение волокон вновь синтезированными проходит медленно [50]. Гликирование в еще большей мере увеличивает время жизни молекул коллагена, поскольку, будучи гликированными, они становятся резистентыми к физиологическому действию эндогенных коллагеназ, которые обеспечивают хотя и медленное, но все-таки обновление тканей, уменьшая ригидность стенок артерий [51].
Различие патологических процессов in vivo определяют только физико-химические или функциональные особенности эндогенных флогогенов или экзогенных (в том числе инфекционных) патогенов [52]. В физиологических условиях оседлые макрофаги не поглощают ЛПНП и на их клеточной мембране нет апоВ-100-рецепторов. Когда же эти клетки вынуждены поглощать безлигандные, окисленные ЛПНП как биологический «мусор» через рецепторы-«мусорщики», оказывается, что в лизосомах оседлых макрофагов нет кислых эсте-раз для полиеновых эфиров спирта холестерина. Хо-лестериновые эфиры эссенциальных полиеновых ЖК лизосомы не могут гидролизовать, и они навсегда остаются в интиме, формируя последовательно атероматоз, атеротромбоз, ишемическую болезнь сердца и инфаркт миокарда.
Конечные продукты гликирования и патология сердечно-сосудистой системы. Для изменений при действии КПГ стенки артерий эластического типа характерно увеличение толщины комплекса интма—ме-диа и уменьшение просвета сосуда параллельно увеличению содержания в плазме крови КПГ и МГ [53]. При поражении межклеточного матрикса стенки артерий эластического типа происходят нарушение синтеза N0 — гуморального медиатора эндотелийзависимой вазодилатации артериол мышечного типа; формиро-
Концевая ветвь
Дендрит (терминаль) аксона
Ядро
Рис. 3. Строение нейрона. Только концевая ветвь аксона подвержена гликированию, находясь в межклеточной среде.
вание биологической реакции воспаления, синдрома системного воспалительного ответа и синдрома компенсаторной противовоспалительной защиты; гиперплазия гладкомышечных клеток медии; увеличение содержания в матриксе интимы артерий волокон коллагена и эластина; формирование атероматоза и атеро-тромбоза; инфильтрация ткани артерий лейкоцитами гематогенного происхождения; увеличение ригидности стенки артерий эластического мышечного типа и скорости распространения пульсовой волны как у человека, так и в эксперименте у животных.
Значительное увеличение содержания КПГ происходит в артериолах не только при сахарном диабете [54], но и при артериальной гипертонии; пропорционально морфологическим изменениям увеличивается жесткость стенки артерий и скорость проведения пульсовой волны [55]. Это достоверно ассоциировано с накоплением в тканях КПГ и при начальных стадиях артериальной гипертонии [56]. Для сахарного диабета 2-го типа характерны гипергликемия и активация гликотоксичности, формирование эндогенных флогогенов (КПГ) и нарушение «чистоты» межклеточной среды [57]. В условиях гипергликемии в течение 2 мес каждая пятая молекула гемоглобина крови может быть гликирована [58]. Денатурированные молекулы коллагена, эластина и иных протеинов становятся in vivo большими эндогенными флогогенами, и удалить их из межклеточной среды можно только путем активации биологической реакции воспаления. Образование КПГ — основа патологии микроциркуляторного русла, биологической реакции воспаления, патологии сердечно-сосудистой системы формирования кардио-, нефро-, мио-, нейро- и гепатопатий и ускорения возрастных изменений [59]. Термин «конечные продукты гликирова-ния» включает иммунохимическое определение как гли-кированных белков, так и липидов [60]. При длительной гипергликемии можно выявить гликирование белков и кардиомиоцитов, что может инициировать гипертрофию левого желудочка и далее сердечную недостаточность. Экспрессия рецепторов для КПГ увеличивается при действии ингибитора ангиотензинпревращающего фермента [61]. Морфологически и иммунохимически в миокарде крыс со стрептозотоциновым диабетом выявили большое количество КПГ [62]. Тестом активации диабетической МАП может являться и увеличенное содержание глиок-саля, МГ, МДА и даже ТГ [63].
На рис. 3 представлены строение нейрона и особенности анатомии его наиболее длинного отростка — аксона; рассмотрение этого, мы полагаем, дает возможность понять причины формирования микроневропатий у пациентов с сахарным диабетом. При сахарном диабете развивается специфичная клиническая симптоматика микроневропатии; это происходит в силу того,
Y Рецепторы AGE
А ф RAGE-лиганты
. Воспалительные клетки
tВоспаление
i S100/calgranulins i HMGB
M и крососудистые осложнения
I
• Нефропатия
• Невропатия
• Ретинопатия
• Медленная регенерация
It
Макрососудистые осложнения
I
• Атеросклероз
• Хроническая сердечная недостаточ ность
• Инсульт
Рис. 4. КПГ и формирование МАП и макроангиопатий при гипергликемии и сахарном диабете.
что гликированию подвержена только самая периферическая часть аксона, в синапсах которой происходит превращение нервного импульса аксона в гуморальные медиаторы, которые воспринимают клетки-исполнители. По нашему мнению, вся длинная часть аксона (под миелиновой оболочкой и клетками Шванна) находится в пуле цереброспинальной жидкости, постоянно в условиях нормогликемии и гликирована только незначительно. В то же время окончания аксона и его синапсы располагаются в пуле межклеточной среды в условиях порой выраженной гипергликемии. Эти анатомические особенности и определяют специфику формирования при сахарном диабете микроневропатий.
В качестве фармакологических средств при лечении периферической диабетической невропатии и нефропа-тии используют ингибиторы альдозоредуктазы (рис. 4); однако эффективность их действия оценить можно только субъективно [64]. Задействованы КПГ и в формировании воспалительных изменений в миокарде и при сердечной недостаточности. КПГ усиливают и процессы кальцификации организованной соединительной ткани в атероматозных бляшках артерий эластического типа в проксимальном отделе артериального русла, способствуя дифференцированию гладкомышечных клеток в остеобласты [65]. Взаимосвязь гипергликемии с поражением макрососудов не столь очевидна, однако в разных исследованиях показано, что неконтролируемая гипергликемия также активирует атероматоз. Именно хороший контроль гликемии может замедлить образование КПГ, ригидность стенки артерий эластического типа и нарушения микроцикуляции на уровне паракринных сообществ. Диальдегиды (глиоксаль, МГ и МдА) являются при гипергликемии реальными предшественниками КПГ. В эксперименте in vitro нарушение структуры белков при действии МГ происходит в 10—20 раз более интенсивно, и это коррелирует с экскрецией МГ у экспериментальных животных. Мы предлагаем в клинических условиях не только отслеживать гликемию, но и контролировать в динамике активность гликирования
путем одновременного косвенного, но достоверного определения содержания в плазме крови двух диальде-гидов — МГ и МДА.
Нарушение биологической функции эндоэкологии определено накоплением в межклеточной среде биологического «мусора» с малой молекулярной массой, каковым является глюкоза; большим «мусором» становятся КПГ. Нарушения метаболизма глюкозы приводят к формированию деструктивно-воспалительных процессов в стенке артериол мышечного типа, постартериол, капилляров и венул — сосудов звена микроцикуляции с развитием диабетических микроангиопатий и микроневропатий в органах. Увеличение толщины монослоя эндотелия при накоплении в цитозоле осмолитов полиолов уменьшает просвет артериол и капилляров, повышая периферическое сопротивление кровотоку. Гликотоксины как бифункциональные реагенты формируют поперечные «сшивки» в волокнах коллагена и эластина в РСТ, увеличивают ригидность стенок артерий, нарушение функции перицитов и повышают скорость проведения пульсовой волны. Фиксированные в тканях КПГ — это большие эндогенные флогогены, которые можно утилизировать только in situ при реализации внеклеточного протеолиза маталлопротеиназами; активации окисления АФК и биологической реакции воспаления — фагоцитоза функциональными фагоцитами — макрофагами. При внеклеточном протеолизе образуются растворимые фрагменты КПГ, которые в межклеточной среде связывают растворимые фрагменты рецепторов макрофагов. Рационально отслеживать при сахарном диабете содержание в плазме крови не только глюкозы, но и глико-токсина МГ и такого бифункционального альдегида, как МДА. При этом показатели уровня липидов и липопро-теинов характеризуют развитие атеросклероза и атероматоза интимы артерий эластического типа, а гипергликемия, повышенные значения гликированного гемоглобина и МГ характеризуют становление атеросклероза артериосклероза в проксимальном отделе артериального русла и артериолосклероза (МАП) в дистальном.
Сведения об авторах:
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России
Титов Владимир Николаевич — д-р мед. наук, проф., рук. лаб. клин. биохимии липидного обмена; e-mail: vn_titov@mail.ru Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова РКНПК
Хохлова Надежда Владимировна — ординатор 9-го клин. отд-ния.
Ширяева Юлия Кирилловна — ст. лаборант-исследователь лаб. клин. биохимии липидного обмена.
ЛИТЕРАТУРА
1. Colomba F., Enzo E. Plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end products and coronary artery disease in nondiabetic men. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 1032—1037.
2. Бойцов С. А. Взаимосвязи артериосклероза, атеросклероза и артериальной гипертонии — старый вопрос в свете новых данных. Тер. арх. 2009; 12: 5—11.
3. Obrosova I. G. Diabetes and the peripheral nerve. Biochim. Bio-phys. Acta 2009; 1792: 931—940.
4. Buse M. G. Hexosamines, insulin resistance, and the complication of diabetes: current status. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006; 290: 1—8.
5. Sato J., Wang Y. M., van Eys J. Methylglyoxal formation in rat liver cells. J. Biol. Chem. 1980; 255: 2046—2050.
6. Beisswenger P. J., Howel S. K., Nelson R. G. Alpha-oxoaldehyde metabolism and diabetic complications. Biochem. Soc. Trans. 2003; 31: 1358—1363.
7. Metzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C. A. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. Nature 1997; 388: 394—397.
8. Philips M., Cataneo R. N., Cheema T., Greenberg J. Increased breath biomarkers of oxidative stress in diabetes mellitus. Clin. Chim. Acta 2004; 344: 189—194.
9. Meli M., Grey J., Perier C. J. Native protein glycoxidation and aging. Nutr. Hth Aging 2003; 7: 263—266.
10. Ланкин В. З., Тихазе А. К., Кумскова Е. М. Особенности модификации липопротеинов низкой плотности в развитии атеросклероза и сахарного диабета типа 2. Кардиол. вестн. 2008; 3 (1): 60—67.
11. Junbo Ge, Qingzhe Jia, Chun Liang. Advanced glycosylation end products might promote atherosclerosis through inducing the Immune maturation of dendritic cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 2157—2168.
12. Lin L., Park S., Lakatta E. G. RAGE signaling in inflammation and arterial aging. Front. Biosci. 2009; 14: 1403—1413.
13. Lindsey J. B., de Lemos J. A., Cipollone F. et al. Association between circulating soluble receptor for advanced glycation end products and atherosclerosis. Diabet. Care 2009; 32: 1218—1220.
14. Baynes J. W., Thorpe S. R. Glycoxidation and lipoxidation in ath-erogenesis. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28: 1708—1716.
15. Uribarri J., Cai W., Peppa M. et al. Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts: two links to inflammatory response, oxidative stress, and aging. J. Gerontol. A: Biol. Sci. Med. Sci. 2007; 62: 427—433.
16. Kilhovd B. K., Juutilainen A., Lehto S. High serum levels of advanced glycation end products predict increased coronary heart disease mortality in nondiabetic women but not in nondiabetic men. A population-based 18-year follow-up study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005; 25: 815—825.
17. Figaro M. K., Kritchevsky S. B., Resnick H. E. Diabetes, hyper-glycemia, and inflammation in older individuals: the Health, Aging and Body Composition Study. Diabet. Care 2006; 29: 1902—1908.
18. Hofman S. M., Dong H. J., Li Z. Improved insulin sensitivity is associated with restricted intake of dietary glycoxidation products in the db/db mouse. Diabetes 2002; 51: 2082—2089.
19. Sandu O., Song K., Cai W. et al. Insulin resistance and type 2 diabetes in high-fat-fed mice are linked to high glycotoxin intake. Diabetes 2005; 54: 2314—2319.
20. Kneyber M. C. J., Gazendam R. P., Niessen H. W. M. et al. Mechanical ventilation during experimental sepsis increases deposition of advanced glycation end products and myocardial inflammation. Crit. Care 2009; 13: 87—94.
21. Peppa M., Brem P., Ehrlich J. Adverse effects of dietary glycotoxins on wound healing in genetically diabetic mice. Diabetes 2003; 52: 2805—2813.
22. Soro-Paavonen A., Watson A. Receptor for advanced glycation end products (RAGE) deficiency attenuates the development of atherosclerosis in diabetes. Diabetes 2008; 57 (9): 2461—2469.
23. Yan S. F., Ramasamy R., Schmidt A. M. The receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and cardiovascular disease. Exp. Rev. Mol. Med. 2010; 11: 1—15.
24. Orlova V. V., Choi E. Y., Xie C. et al. A novel pathway of HMGB1-mediated in inflammatory cell recruitment that regulires Mac-1-integrin. EMBO J. 2007; 26: 1129—1139.
25. Pullerits R., Brisslert M., Jonsson I. M. et al. Soluble receptor for advanced glycation end products triggers a proinflammatory cytokine cascade via beta 2 integrin Mac-1. Arthr. and Rheum. 2006; 54: 3898—3907.
26. Sun L., Ishida T., Yasuda T. et al. RAGE mediates oxidized LDL-induced pro-inflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice. Cardiovasc. Res. 2009; 82: 371—381.
27. Cai W., Gao Q., Zhu L. et al. Oxidative stress-inducing carbonyl compounds from common foods: novel mediators of cellular dysfunction. Mol. Med. 2002; 8: 337—346.
28. Herold K., Moser B., Chen Y. et al. Receptor for products (RAGE) in a dash to the rescue: inflammatory signals gone awry in the primal response to stress. J. Leukoc. Biol. 2007; 82: 204—212.
29. Лиходед В. Г., Бондаренко В. М., Гинцбург А. Л. Экзогенные и эндогенные факторы в патогенезе атеросклероза. Рецепторная теория атерогенеза. Рос. кардиол. журн. 2010; 2: 92—99.
30. Basta G. Receptor for advanced glycation endproducts and atherosclerosis: from basic mechanisms to clinical implications. Atherosclerosis 2008; 196: 9—21.
31. Geroldi D., Falcone C., Emanuele E. Soluble receptor for advanced glycation end products: from disease marker to potential therapeutic target. Curr. Med. Chem. 2006; 13: 1971—1978.
32. Ramasamy R., Yan S. F., Schmidt A. M. RAGE: therapeutic target and biomarker of the inflammatory response the evidence mounts. J. Leukoc. Biol. 2009; 86: 505—512.
33. Kalousova M., Hodkova M., Kazderova M. et al. Soluble receptor for advanced glycation end products in patients with decreased renal function. Am. J. Kidney. Dis. 2006; 47: 406—411.
34. Tan K. C. B., Sgiu S. W. M., Chow W. S. et al. Association between serum levels of soluble receptor for advanced glycation end products and circulating advanced glycation end products in type 2 diabetes. Diabetologia 2006; 49: 2756—2762.
35. Mullick A. E., McDonald J. M., Melkonian G. et al. Reactive car-bonyls from tobacco smoke increase arterial endothelial layer injury. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002; 283: 591—597.
36. Welten A. G. A., Schalkwijk C. G., ter Wee P. M. et al. Single exposure of mesothelial cells to glucose degradation products (GDPs) yields early advanced glycation end-products (AGEs) and a proin-flammatory response. Peritoneal. Dialys. Intern. 2003; 23: 213—221.
37. Engelen L., Ferreira I., Gaens K. et al. The association between the — 374T/A polymorphism of the receptor for advanced glycation endproducts gene and blood pressure and arterial stiffness is modified by glucose metabolism status: the Hoorn and CoDAM studies. J. Hypertens. 2010; 28: 285—293.
38. Heaney M. L., Golde D. W. Soluble receptors in human disease. J. Leukoc. Biol. 1998; 64: 135—146.
39. Feng L., Matsumoto C., Schwartz A. et al. Pile-Apellman J. Chronic vascular inflammation in patients with type 2 diabetes: endothelial biopsy and RT-PCR analysis. Diabet. Care 2005; 28: 379—384.
40. Sun L., Ishida T., Yasuda T. et al. RAGE mediates oxidized LDL-induced pro-inflammatory effects and atherosclerosis in non-diabetic LDL receptor-deficient mice. Cardiovasc. Res. 2009; 82: 371—381.
41. Yamamoto Y., Kato I., Doi T. Development and prevention of advanced diabetic nephropathy in RAGE-overexpressing mice. J. Clin. Invest. 2001; 108: 261—268.
42. Valencia J. V., Weldon S. C., Quinn D. Advanced glycation end product ligands for the receptor for advanced glycation ena products: biochemical characterization and formation kinetics. Analyt. Biochem. 2004; 324: 68—78.
43. Wendt T. M., Tanji N., Guo J. RAGE drives the development of glomerulosclerosis and implicates podocyte activation in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Am. J. Pathol. 2003; 162: 1123—1137.
44. Chavakis T., Bierhaus A., Nawroth P. P. RAGE (receptor for advanced glycation end products): a central player in the inflammatory response. Microb. Infect. 2004; 6: 1219—1225.
45. Yao D., Taguchi T., Marsumura T. et al. High glucose increases an-giopoietin-2 transcription in microvascular endothelial cells through
methylglyoxal modification of mSin3A. J. Biol. Chem. 2007; 282: 31 038—31 045.
46. Turk Z., Nemet I., Varga-Defteardarovic L. Elevated level of methylglyoxal during diabetic ketoacidosis and its recovery phase. Diabete and Metab. 2006; 32: 176—180.
47. Gartner V., Eigentler T. K. Pathogenesis of diabetic macro- and microangiopathy. Clin. Nephrol. 2008; 70: 1—9.
48. Logstrup B. B., Hofsten D. E., Christophersen T. B. et al. Influence of abnormal glucose metabolism on coronary microvascular function after a recent myocardial infarction. JACC Cardiovasc. Imag. 2009; 2: 1159—1166.
49. Титов В. Н. Теория биологических функций и ее применение при выяснении патогенеза распространенных заболеваний человека. Успехи соврем. биол. 2008; 128 (5): 435—452.
50. McNulty M., Mahmud A., Feely J. Advanced glycation end-products and arterial stiffness in hypertension. Am. J. Hypertens. 2007; 20: 242—247.
51. Haitoglou C. S., Tsilibary E. C., Brownlee M., Charonis A. S.
Altered cellular interactions between endothelial cells and nonenzy-matically glucosylated laminin/type collagen. J. Biol. Chem. 1992; 267: 12 404—12 407.
52. Twigg S. N., Cao Z., McLennan S. V. et al. Renal connective tissue growth factor induction in experimental diabetes is prevented by aminoguanidine. Endocrinology 2002; 143: 4907—4915.
53. Baumann M., Richart T., Sollinger D. et al. Association between carotid diameter and advanced glycation endproduct N-Carboxy-methyllysine (CML). Cardiovasc. Diabet. 2009; 8: 45—52.
54. Soulis T., Thallas V., Youssef S. et al. Advanced glycation end products and their receptors co-localise in rat organs susceptible to diabetic microvascular injuty. Diabetologia 1997; 40: 619—628.
55. Semba R. D., Najjar S. S., Sun K. et al. Serum carboxymeth-yl-lysine, an advanced glycation end product, is associated with
increased aortic pulse wave velocity in adults. Am. J. Hypertens. 2009; 22: 74—79.
56. Muthuraman A., Ramesh M., Sood S. Development of animal model for vasculatic neuropathy: induction by ischemic-reperfusion in the rat femoral artery. J. Neurosci. Meth. 2010; 186: 215—221.
57. Poh Z. X., Goh K. P. A current update on the use of alpha lipoic acid in the management of type 2 diabetes mellitus. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2009; 9: 392—398.
58. Cantero A. V., Portero-Otin M., Ayala V. et al. Methylglyoxal induces advanced glycation end product (AGEs) formation and dysfunction of PDGF receptor-beta: implicatons for diabetic atherosclerosis. FASEB J. 2007; 21: 3096—3106.
59. Makita Z., Vlassara H., Cerami A., Bucala R. Immunochemical detection of advanced glycosylation end products in vivo. J. Biol. Chem. 1992; 267: 5133—5138.
60. Oya T., Hattori N., Mizuno Y. et al. Methylglyoxal modification of protein. Chemical and immunochemical characterization of methyl-glyoxal-arginine adducts. J. Biol. Chem. 1999; 274: 18 492—18 502.
61. Forbes J. M., Soulis T., Thallas V. et al. Renoprotective effects of a novel inhibitor of advanced glycation. Diabetologia 2001; 44: 108—114.
62. Bucciarelli L. G., Ananthakrishnan R., Hwang Y. C. et al. RAGE and modulation of ischemic injury in the diabetic myocardim. Diabetes 2008; 57: 1941—1951.
63. Wiggin T. D., Sullivan K. A., Pop-Busui R. et al. Elevated triglycerides correlate with progression of diabetic neuropathy. Diabetes 2009; 58: 1634—1640.
64. Yasuda H. Pathophysiology and treatment for diabetic neuropathy. Rinsho Shinkeigaku 2009; 49: 149—157.
65. Tanikawa T., Okada Y., Tanikawa R. et al. Advanced glycation end products induce calcification of vascular smooth muscle cells through RAGE/p38 MAPK. J. Vasc. Res. 2009; 46: 572—580.
Поступила 03.02.12
