CC BY
148
ОБЗОР
УДК 615.212
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРИТА ТАЗОБЕДРЕННЫХ И КОЛЕННЫХ СУСТАВОВ
С.М. Носков, Л.Ю. Широкова1, М.В. Жомова
Ярославская государственная медицинская академия
Проанализированы данные зарубежных исследователей, изучавших эффект внутрисуставного введения кортикостероидов, производных гиалуроновой кислоты, нестероидных противовоспалительных средств при остеоартрозе коленных и тазобедренных суставов у пожилых пациентов. Анализ показал, что кортикостероиды сохраняют важное место в симптоматическом лечении этой патологии.
Ключевые слова: остеоартрит, пожилой возраст, глюкокорти-костероиды
Key words: osteoarthritis, aged, glucocorticosteroid
Остеоартроз (остеоартрит) — самое распространенное поражение суставов и главная причина нетрудоспособности, вызывающая ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты, особенно у пожилых людей. Факторы риска, патофизиология, клинические симптомы и исход остеоартроза различаются в зависимости от его локализации, что подтверждает многофакторную природу этиопатогенеза и дает основание рассматривать эту патологию как остеоартрит. Проблема рациональной терапии остеоартроза стоит тем острее, чем скорее происходит старение населения [3]. Механизмы формирования боли при остеоартрозе многообразны, что обусловливает необходимость применения широкого спектра лекарственных средств. Для ограничения входа ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС при-
1 Широкова Лариса Юрьевна, канд. мед. наук, доцент, кафедра госпитальной терапии. Тел.: (4852) 24-88-62, 8-905-639-68-96, e-mail: [email protected].
меняют средства местного воздействия на очаг воспаления, в том числе и кортикостероиды. Внедрение в клиническую практику локальной терапии кортикостероидами воспалительных поражений суставов и патологии мягких тканей явилось одним из крупных достижений медицины середины XX в. [2]. Внутрисуставное введение этих препаратов при остеоартрите широко используется в клинической практике [1]. Однако его результаты противоречивы. В настоящем обзоре мы попытались обобщить сведения о применении кортикостероидов при остеоарт-розе крупных суставов.
Остеоартроз тазобедренных суставов (коксартроз). Использование кортикостероидов при коксартрозе — достаточно частая клиническая практика, хотя количество рандомизированных контролируемых исследований по внутрисуставному применению этих препаратов при коксартрозе ограничено. Согласно экспертным оценкам ОЛБЫ [30], в настоящее время при коксартрозе рекомендуются следующие 8 способов лекарственной терапии: 1) па-
рацетамол; 2) селективные и неселективные нестероидные противовоспалительные средства для приема внутрь; 3) нестероидные противовоспалительные средства местного применения; 4) капсаицин; 5) внутрисуставные инъекции кортикостероидов и производных гиалуроновой кислоты; 6) глюкозамина и/или хондроитина сульфат для уменьшения клинической симптоматики; 7) глюкозамина и хондроитина сульфат и диацерин с целью структурно-модифицирующего эффекта; 8) опиодные анальгетики при рефрактерном болевом синдроме. Экспериментальные исследования свидетельствуют о положительном влиянии глюкокортикостероидов на метаболизм хряща при дегенеративной артропа-тии [20], причем хондропротекторное действие, включая формирование остеофитов, достаточно специфично для триамцинолона [29].
В первом рандомизированном исследовании 36 больных коксартрозом были сформированы группы с введением физиологического раствора, анестетика и анестетика вместе с 20 мг ме-тилпреднизолона. Зафиксирован положительный эффект через 4 недели, который практически полностью исчезал к 12-й неделе наблюдения. Данное исследование критикуют за вводимый внутрисуставно большой объем препаратов (10 мл), что могло обусловить выход лекарственного средства из полости сустава в окружающие ткани, а также за раннее назначение пассивных и активных физических упражнений (через 3 ч после инъекции и в 2 последующих утра) [11]. В связи с этим следует подчеркнуть, что рекомендация строгого постельного режима в течение 24 ч после внутрисуставной инъекции при коксартрозе [9] является в настоящее время общепризнанной.
В следующем исследовании внутрисуставное введение 80 мг triamcinolone acetonide 40 больным при наблюдения в 3 и 12 недель достоверно снижало интенсивность боли, причем в покое более значимо. При этом отмечено увеличение объема движений в суставах и снижение функциональной недостаточности. У 40 больных группы сравнения, которым внутрисуставно вводился анестетик bipuvicaine, снижения интенсивности боли и улучшения функции тазобедренных суставов не отмечалось. Авторы сделали заключение, что кортикостероиды при коксартрозе способны улучшать болевой и функциональный статус пациентов [16]. Претензией к данному исследованию считается отсутствие группы сравнения с совместным применением кортикосте-
роида и анестетика и вытекающие из этого сомнения в правильности внутрисуставного введения препарата.
Данные недостатки были устранены в работе G.W. Robert и соавт. [25]. Основной группе пациентов (n = 31) вводился анестетик (10 мг 0,5% bipuvicaine) и 40 мг triamcinolone hexa-cetonide, контрольной (n = 21) — анестетик и физиологический раствор. Общий вводимый объем составил 4 мл. Эффективность терапии оценивали через 1, 2, 3 и 6 мес по числу больных со снижением индекса WOMAC на 20% (W0MAC-20) или 50% (W0MAC-50), а также по опроснику оценки качества жизни SF-36. Через 2 мес после введения в основной группе боль по индексу WOMAC снижалась на 49,2% (от 310,1 мм до 157,4 мм), тогда как в контрольной — только на 2,5% (от 314,3 мм до 306,5 мм). Различия были достоверны (p < 0,0001). Число лиц, достигших WOMAC 20 и WOMAC 50 через 2 мес в основной группе (67,7 и 61,3%), также существенно отличалось (p < 0,005) от контрольной (23,8 и 14,3%). Через 3 мес наблюдения WOMAC-20 сохранялось у 58,1% в основной группе и 9,5% в контрольной (p < 0,004). Значительные, статистически достоверные преимущества кортикостероидов перед плацебо отмечены и по другим клиническим показателям. Авторы не наблюдали зависимости клинического улучшения от стадии артроза (по Келлгрену).
Сопоставлена эффективность кортикостероидов, физиологического раствора и гиалуроната натрия при коксартрозе в работе E. Ovistgaard и соавт. [23]. Внутрисуставные манипуляции 101 больному проводились трижды с 14-дневным интервалом. Первая группа получала 40 мг depomedrol с последующими двумя фальш-инъ-екциями. Второй группе 3 раза вводили 2 мл hyalgan, третьей — 2 мл физиологического раствора. Во время каждой процедуры применялся анестетик лидокаин (1 мл). У большинства пациентов стадия артроза по Келлгрену была меньше III. В исследование включали также больных, получавших ранее инъекции кортикостероидов с неустановленным эффектом. Достоверный первичный ответ в виде уменьшения боли при ходьбе через 2—4 недели был в первой и второй группах, но не в третьей. Только в первой группе через 90 дней зарегистрировано достоверное уменьшение боли при ходьбе. По другим показателям, включая индекс WOMAC, достоверные различия между группами через
4 недели отсутствовали. Лица с улучшением по критериям OARSI/OMERACT [21] через 4 недели составили в первой — 66%, во второй — 53%, в третьей — 44%. К особенностям этого исследования относятся выбор пациентов с нетяжелым коксартрозом, использование кортикосте-роидов сравнительно низкой эффективности и несоблюдение строгого постельного режима после внутрисуставных манипуляций.
В одном из исследований у пациентов с тяжелым быстро прогрессирующим деструктивным коксартрозом и показанием к тотальной ар-тропластике оценивали приемлемость применения кортикостероидов. В группу наблюдения включали больных с уменьшением рентгенологической суставной щели в самом узком месте на 50% и более в течение года. После внутрисуставной инъекции cortivazol, betamethasone или triamcinolone hexacetonide пациенты оставались в кровати в последующие 24 ч. На протяжении 4—6 недель они обязательно пользовались тростью. Срок наблюдения составил 6 мес. Критерием эффективности считалась возможная отсрочка артропластики на протяжении. Достоверное улучшение клинической симптоматики было отмечено только через 4 недели у 15 больных. Артропластика была выполнена 27 пациентам (96,4%) вне зависимости от влияния на клиническую симптоматику, что позволило авторам сделать заключение о том, что внутрисуставные инъекции кортикостероидов не снижают потребность в артропластике при тяжелом быстро прогрессирующем деструктивном коксартрозе [28].
Сохраняет актуальность вопрос о дозировании кортикостероидов. Ряд авторов рекомендуют введение в крупные суставы 2—3 мл betamethasone (7 мг/мл) или 2—3 мл methylpredni-solone (40 мг/мл) [5]. У 75 больных после введения 40 мг methylprednisolone и у 45 больных после введения 80 мг methylprednisolone оценивали динамику индекса WOMAC через 6 и 12 недель. За клинические улучшение считали 15% улучшение значений по шкалам боли, утренней скованности и функциональной недостаточности. Доза 40 мг приводила к снижению интенсивности боли (p < 0,001) и утренней скованности (p < 0,001), но не функциональной недостаточности через 6 недель, тогда как через 12 недель сохранялось только снижение утренней скованности (p = 0,041). Доза в 80 мг достоверно уменьшала боль (p < 0,001), скованность (p < 0,001) и функциональную недоста-
точность (p < 0,001) как через 6 недель, так и в последующие 12 недель (p = 0,002; p = 0,001; p < 0,001, соответственно). Эти данные указывают на некоторое преимущество внутрисуставного введения 80 мг methylprednisolone при кок-сартрозе [26].
В целом число исследований по применению кортикостероидов при коксартрозе явно недостаточно, предикторы конкретных результатов нуждаются в дальнейшем изучении. Достаточно значимый клинический эффект является кратковременным, но большинство специалистов не рекомендуют вводить кортикостероиды чаще, чем 4 раза в год. При их применении отмечен диссонанс между кратковременным эффектом в контролируемых исследованиях и длительным клиническим улучшением у пациентов в отдельных наблюдениях практических ревматологов [18].
Остеоартроз коленных суставов (гонарт-
роз). Согласно рекомендациям EULAR по лечению остеоартроза коленных суставов (2003), внутрисуставные инъекции кортикостероидов показаны при воспалительном процессе в коленном суставе, особенно если он сопровождается выпотом [15]. По данным канадских исследователей, частота назначения кортикостероидов при гонартрозе составляет 65,7%, парацетамола — 68,6%, ЦОГ-2-селективных средств — 50,5%, производных гиалуроновой кислоты — 43,8%. Другие лекарственные средства, включая местные препараты, хондропротекторы (глюко-замин и хондроитин) и наркотические анальгетики, не превышают 20% [10]. Широкое распространение внутрисуставных инъекций кор-тикостероидов при гонартрозе обосновано рядом рандомизированных контролируемых исследований, показавших несомненный обезболиваю-ший эффект данной терапии на непродолжительный период около 4 недель [9,11], а также относительной простотой для врача и низкой стоимостью для больного.
Эффективность внутрисуставного введения триамцинолона (triamcinolone hexacetonide 20 мг) и метилпреднизолона (methylprednisolone acetate 40 мг) не различается в период 3 и 8 недель по влиянию на функциональные показатели (время подъема по лестничному пролету и индекс Лекена). При введении триамцинолона отмечена большая редукция боли через 3 недели по сравнению с метилпреднизолоном, но через 8 недель достоверное уменьшение боли сохранялось только у пациентов в группе метилпредни-
золона [22]. Однако сравнение betamethasone и triamcinolone hexacetonide показало преимущество последнего по снижению интенсивности боли через 4 недели после инъекции [6]. С учетом этих данных в широкой клинической практике рекомендовано применение именно триамци-нолона.
Мета-анализ применения кортикостероидов при гонартрозе позволил засвидетельствовать редукцию клинической симптоматики в период 16—24 недель. Существенно, что после 16 недель наблюдения отмечается дозозависимая эффективность кортикостероидной терапии [4].
Регрессионный анализ не выявил зависимости между эффективностью внутрисуставного введения 20 мг triamcinolone hexacetonide через
1 и 6 недель после инъекций и клинико-рентге-нологической картиной гонартроза. Однако степень снижения боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) была большей при наличии очевидного выпота в суставной полости (p < 0,05), а также при успешной аспирации синовиальной жидкости во время внутрисуставной манипуляции [13]. Эти данные лежат в основе клинической рекомендации по внутрисуставному введению кортикостероидов только при синовите. При отсутствии синовиального выпота предлагается ограничиваться их периартикулярным введением.
Традиционно рекомендуется не более 4 локальных введений кортикостероидов в течение года. 68 больных получали внутрисуставные инъекции 40 мг triamcinolone (34 пациента) или физиологического раствора (34 пациента) по одному разу каждые 3 мес на протяжении
2 лет. Радиологическую прогрессию оценивали по сужению суставной щели на протяжении 2 лет. Учитывали также динамику индекса WOMAC, оценку боли, объема движений коленных суставах, время прохождения 50-футовой дистанции. Через 1—2 года скорость сужения суставной щели в группах не различалась. В этот же срок болевой синдром у больных, получавших повторные инъекции кортикостероидов, был менее выражен, чем таковой в контрольной группе (p < 0,05). Эти данные, по мнению авторов, свидетельствуют о безопасности длительного применения кортикостероидов при гонарт-розе — никакого вредного влияния на анатомическую структуру сустава не отмечено, кроме того, оно эффективно снижает симптомы заболевания [24].
Недостаточный эффект кортикостероидов теоретически может быть связан с глюкокорти-
коидной резистентностью у 1—10% больных, связанной с недостатком ГК-рецепторов в воспаленной синовиальной оболочке. Преодолеть эту резистентность возможно применением высоких доз кортикостероидов. Хотя общепризнано применение их невысоких доз при гонартрозе, существуют рекомендации по внутрисуставному введению 2—3 мл (7 мг/мл) betamethasone phosphate и acetate (эквивалентно 300—450 мг гидрокортизона) или 2—3 мл (40 мг/мл) methyl-prednisolone (эквивалентно 400-600 мг гидрокортизона) [15].
При сравнении обезболивающего эффекта кортикостероидов и производных гиалуроновой кислоты не отмечено различий в течение 1—4 недель после лечения. В период 5—13 недель небольшое преимущество имеет гиалуроновая кислота [6].
При 26-недельном сравнительном испытании triamcinolone и synvisc максимальное снижение боли по ВАШ отмечено через 1—2 недели после введения triamcinolone hexacetonide и через 12 недель после введения synvisc. Через 12 и 26 недель по опроснику WOMAC отмечены лучшие результаты в группе synvisc (p = 0,0071 и p = 0,0129 соответственно) как и по ВАШ (p < 0,0001 and p < 0,0001). 15 больных из 102 (14,7%) в группе триамцинолона выбыли из исследования в связи с его низкой эффективностью, а в группе synvisc таких случаев не отмечено (p < 0,01). Преимущество производных ги-алуроновой кислоты перед кортикостероидами при гонартрозе на основе полученных данных кажется несомненным [7].
В другом исследовании 100 пациентам с го-нартрозом внутрисуставно вводили betametha-sone (celestone soluspan — одна инъекция с возможным повтором при необходимости) или synvisc (курс из трех еженедельных инъекций), затем они осматривались через 6 мес. В группах, пролеченных как кортикостероидами, так и hylan GF 20, отмечено улучшение по сравнению с исходным уровнем шкалы WOMAC (снижение от 55 до 44 (p < 0,01) и от 54 до 44 (p < 0,01) пунктов соответственно). Интенсивность боли по ВАШ была снижена по отношению к исходным значениям в группе hylan GF 20 (от 70 до 52 мм; p < 0,01), но менее в группе celestone (от 64 до 52 мм; p = 0,28). Однако различия этих величин в сравниваемых группах отсутствовали. В целом авторы делают заключение об отсутствии достоверных различий по шкалам боли и функции коленных суставов
между кортикостероидами и гиалуроновой кислотой через 6 мес. после введения. При этом отмечен значительно меньший клинический эффект у женщин (улучшение по одному из 6 параметров) по сравнению с мужчинами (улучшение по 5 параметрам из 6) [17].
Произведена попытка совместного применения кортикостероидов и препаратов гиалуроно-вой кислоты: 24 больных с гонартрозом получали три инъекции гиалуроновой килоты с интервалом в неделю и повторный курс через 6 мес., 16 пациентам дополнительно во время первой и четвертой инъекции вводили 1 мл triamcinolone acetonide. Результат оценивался через 6 мес. В группе комбинированной терапии отмечены меньшие значения боли по ВАШ и индексу WOMAC. Магнитно-резонансное исследование не выявило нарастания деградации хряща в группах [19].
Одним из объяснений эффективности корти-костероидов при остеоартрозе может быть противовоспалительный эффект при наличии сино-вита. Последний может быть микрокристаллическим, по этой причине в комбинированную терапию рекомендуется добавлять внутрисуставной лаваж, если синовит персистирует через 8—10 дней после 1—2 инъекций препарата [5].
Впечатляющие данные получены при сравнении трех методов локальной терапии: артроско-пического лаважа 1) совместно с кортикостеро-идами, 2) совместно с плацебо и 3) аспирацией синовиальной жидкости с введением кортикос-тероидов. Учитывалось время сохранения положительного клинического эффекта, окончанием которого считали возобновление синовиального воспаления, требующего повторной локальной терапии, или исходной клинической симптоматики. Анализируемый показатель составил 9,6 мес. для первого метода лечения, 3 мес — для третьего метода, 1 мес — для второго. Предиктором выраженной клинической эффективности у больных, которым выполнялся артроскопичес-кий лаваж и вводились кортикостероиды, была низкая степень синовиального фиброза [27].
Итак, кортикостероиды сохраняют важное место в симптоматическом лечении остеоартро-за тазобедренных и коленных суставов. От будущих исследований ожидают данных об их эффективности в различных клинических группах, в том числе у пациентов с разной степенью
воспаления и суставной дегенерации [6], что может позволить определить предикторы клинической эффективности локальной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беленький А. Г. Внутрисуставное и периартикуляр-ное введение кортикостероидных препаратов при ревматических заболеваниях. М.: Российская мед. академия последипломного образования, 1997. 90 с.
2. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Ковалев В.Ю. // Русск. мед. журнал. 1999. Т. 7. № 8. С. 385-391.
3. Насонова В.А. // Консилиум медикум. 2003. Т. 5. № 12. С. 700-705.
4. Arroll В., Goodyear-Smith F. // BMJ. 2004. Vol. 328. № 7444. P. 869-873.
5. Ayral X. // Best Pract. Res. Clin. Rehumatol. 2001. № 15. P. 609-26.
6. Bellamy N., Campbell J., Robinson V. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. № 2. P. 53-28.
7. Caborn D., Rush J., Lanzer W. et al. // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31. № 2. P. 333-43.
8. Cardone D.A., Tallia A.F. // Amer. Fam. Physician. 2003. № 676. P. 2147-52.
9. Chakravarty K., Pharoah P.D., Scott D.G. // Brit. J. Rheumatol. 1994. № 33. P. 464-8.
10. De Haan M.N., Guzman J., Bayley M.T., Bell M.J. // J. Rheumatol. 2007. Vol. 34. № 10. P. 2099-105.
11. Flanagan J., Casale F.F., Thomas T.L., Desai K.B. // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1988. № 70. P. 156-7.
12. Friedman D.M., Moore M.E. // J. Rheumatol. 1980. № 7. P. 850-6.
13. Gaffney K., Ledingham J., Perry J.D. // Ann. Rheum. Dis. 1995. № 54. P. 379-81.
14. Jones A., Doherty M. // Ann. Rheum. Dis. 1996. № 55. P. 829-32.
15. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. et al. // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. № 12. P. 1145-1155.
16. Kullenberg B., Runesson R., Tuvhag R. et al. // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31. № 11. P. 2265-8.
17. Leopold S.S., Redd B.B., Warme W.J. et al. // J. Bone Joint Surg. Amer. 2003. Vol. 85. № 7. P. 1197-1203.
18. Osteoarthritis of the Hip: Treatment Options. American Academy of Orthopaedic Surgeons. 2004. 32 p.
19. Ozturk C., Atamaz F., Hepguler S. et al. // Rheumatol. Int. 2006. Vol. 26. № 4. P. 314-319.
20. Pelletier J.P., Di Battista J.A., Raynauld J.P. et al. // Lab. Invest. 1995. № 72. P. 578-586.
21. Pham T., van der Heijde D., Lassere M. et al. // J. Rheumatol. 2003. № 30. P. 1648-1654.
22. Pyne D., Ioannou Y., Mootoo R., Bhanji A. // Clin. Rheumatol. 2004. Vol. 23. № 2. P. 116-120.
23. Qvistgaard E., Christensen R., Torp-Pedersen S. et al. // Osteoarthritis Cartilage. 2006. Vol. 14. № 2. P. 163-170.
24. Raynauld J., Buckland-Wright C., Ward R., Cho-quette D., Haraoui B., Martel-Pelletier J. et al. // Arth. Rheum. 2003. № 48. P. 370-377.
25. Robert G.W., Lambert E., Dna J. et al. // Arthritis & Rheumatism. 2007. Vol. 56. № 7. P. 2278-2287.
26. Robinson P., Keenan A.M., Conaghan P.G. // Rheumatology (Oxford). 2007. Vol. 46. № 2. P. 285-91.
27. Van Oosterhout M., Sont J.K., Bajema I.M. et al. // Arthritis&Rheum. 2006. Vol. 55. № 6. P. 964-70.
28. Villoutreix C., Pham T., Tubach F. // Joint Bone Spine. 2006. Vol. 73. № 1. P. 66-71.
29. Williams J.M., Brandt K.D. // Arthritis&Rheum. 1985. № 28. P. 1267-1274.
30. Zhang W., Moskowitz R.W., Nuki G. et al. // Osteoarthritis Cartilage. 2008. Vol. 16. № 2. P. 137-62.
Поступила 12.10.2008
