CC BY
143https://doi.org/10.26442/20795696.2020.5.200274
Обзор
Глубокий инфильтративный эндометриоз. Спорные вопросы: за и против
Е.И. Русина™, М.И. Ярмолинская12, Е.О. Пьянкова1
!ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России,
Санкт-Петербург, Россия
Аннотация
Актуальность. Глубокий инфильтративный эндометриоз (ГИЭ) является особой формой эндометриоза, отличающейся выраженной тяжестью симптомов и поражением функции соседних органов. Несмотря на то, что в последние годы много сделано для понимания патогенеза развития заболевания и ассоциированных с ним симптомов, остаются нерешенные вопросы.
Цель. На основании современных данных осветить дискуссионные вопросы патогенеза и тактики ведения больных ГИЭ.
Материалы и методы. Изучены зарубежные и отечественные научные стати, имеющиеся в базе PubMed и на ресурсах Интернета по данной теме за последние 5 лет. Результаты. Проведен системный анализ данных о механизмах развития болевого синдрома, бесплодия при ГИЭ, выборе консервативной и оперативной тактики при решении конкретных задач ведения пациенток с ГИЭ.
Заключение. Несмотря на различные подходы к тактике, большинство специалистов согласны, что стратегия лечения должна исходить из того, что заболевание является хроническим и рецидивирующим. Выбор лечения должен быть индивидуальным в зависимости от выраженности клинических проявлений, характера пораженной эндометриозом функции смежных органов, таких как кишечник, мочевой пузырь, мочеточники, а также от возраста и репродуктивных планов женщины. В зависимости от клинической ситуации возможно применение различных схем консервативной терапии. Планирование оперативного лечения должно быть максимально взвешенным. Радикальная операция по удалению эндометриоидных очагов, выполненная опытным хирургом в специализированном стационаре, в сочетании с медикаментозной терапией и вспомогательными репродуктивными технологиями увеличивает шансы больной на беременность и вынашивание здорового ребенка, а последующая комбинированная терапия обеспечивает длительный безрецидивный период. Беременность и роды у пациенток при глубоких инфильтративных формах эндометриоза должны рассматриваться как состояние высокого риска по развитию тяжелых осложнений. Ключевые слова: глубокий инфильтративный эндометриоз, патогенез, тактика лечения.
Для цитирования: Русина Е.И., Ярмолинская М.И., Пьянкова Е.О. Глубокий инфильтративный эндометриоз. Спорные вопросы: за и против. Гинекология. 2020; 22 (5): 50-56. DOI: 10.26442/20795696.2020.5.200274
Review
Deep infiltrative endometriosis. Contentious issues: pros and cons
Elena I. Rusina™, Maria I. Yarmolinskaya12, Valeriia O. Piankova1
!Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Saint Petersburg, Russia 2Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia [email protected]
Relevance. Deep infiltrative endometriosis (DIE) is a particular form of endometriosis with a more severe symptoms and dysfunction of the neighboring organs. Inspite of the fact that in recent years, much had been done to understand the pathogenesis of the disease and its associated symptoms; there are still several unresolved issues. Aim. To describe debated issues of pathogenesis and management of patients with DIE using current data.
Materials and methods. Foreign and domestic scientific articles on this topic that is available in PubMed database and on Internet resources have been examined over the past 5 years.
Results. The review consisted of a system analysis of data on the pathogenesis of pain, infertility, the choice of conservative or surgical treatment in dealing with specific problems of managing patients with DIE.
Conclusion. Despite there are different options of managing and treating, most specialists agree that the treatment strategy should be based on the assumption that it is a chronic recurrent disease. The treatment choice should be personal depending on the severity of symptoms, dysfunction of the neighboring organs affected by endometriosis, such as the intestines, bladder, ureters, as well as the woman's age and reproductive life plans. Depending on the clinical case, it is possible to use various regimens of conservative management. Surgical management planning should be highly balanced. A radical surgery with removing foci of endometriosis performed by an experienced surgeon in a specialized hospital in coupled with pharmacotherapy and assisted reproductive technologies increases the patient's chances of pregnancy, a healthy childbea-ring. Subsequent combination therapy provides a long-term remission. Pregnancy and childbirth in patients with deep infiltrative endometriosis should be considered as a high risk condition for the severe complications. Key words: deep infiltrative endometriosis, pathogenesis, management.
For citation: Rusina E.I., Yarmolinskaya M.I., Piankova V.O. Deep infiltrative endometriosis. Contentious issues: pros and cons. Gynecology. 2020; 22 (5): 50-56. DOI: 10.26442/20795696.2020.5.200274
Эндометриоз - это распространенное гинекологическое заболевание, характеризующееся наличием ткани, сходной по морфологическому строению и функции с эндометрием, за пределами полости матки, с образованием эктопических очагов. Глубина инвазии эндометриоидных очагов при глубоком инфильтративном эн-дометриозе (ГИЭ) составляет 5 мм и более. При этом эндо-метриоидные имплантаты чаще всего располагаются на крестцово-маточных связках, в области ректовагинальной перегородки и пузырно-маточной складки, а также могут
инфильтрировать влагалище, прямую и сигмовидную кишки, мочеточники и мочевой пузырь [1, 2].
ГИЭ встречается у 20-50% больных с генитальным эн-дометриозом. Поражения кишки в ректосигмоидном отделе, наряду с поражениями слепой кишки и аппендикса, являются наиболее распространенными экстрагениталь-ными локализациями эндометриоза [3]. Эндометриоз мочевыводящих путей является формой ГИЭ, поражающей от 0,3 до 12% всех женщин, страдающих эндометриозом [4].
Повреждения при ГИЭ отличаются от поверхностных повреждений брюшины, так как имеются гистопатологиче-ские особенности и выраженный болевой синдром. Проблема ГИЭ затрагивает значительное количество женщин во всем мире, однако, несмотря на большое количество публикаций по этой теме, многие вопросы патогенеза и тактики лечения остаются дискуссионными [5].
С чем связано развитие именно инфильтративных форм и можно ли это прогнозировать? Исследователи считают, что ГИЭ - это особый фенотип эндометриоза. Некоторые инвазивные механизмы, характерные для эндомет-риоза, такие как экспрессия матриксных металлопротеиназ и активинов, усилены при ГИЭ. Кроме того, повышается активность процессов нейрогенеза и ангиогенеза, которые могут потенцировать друг друга. Агрессивное течение ГИЭ может быть объяснено выраженным торможением процессов апоптоза, повышенной пролиферативной активностью, связанной с окислительным стрессом [6]. S. Gordts и соавт. считают, что глубокий эндометриоз является специфическим типом аномальной доброкачественной, подобной эндометрию, клеточной опухоли, развивающейся при особом генетическом и эпигенетическом модулировании. Эти авторы предполагают, что аденомиоз и ГИЭ имеют общее происхождение, так как в обоих случаях определяются железы, инфильтрирующие мышечную ткань [7].
Одно из ключевых звеньев патогенеза ГИЭ - неэффективность различных компонентов иммунной системы, как на системном, так и на локальном уровне, проявляющаяся в снижении цитотоксической активности натуральных киллеров, нарушении процессов пролиферации и апоптоза, неоангиогенеза и росте соединительной ткани [8]. При изучении содержания про- и противовоспалительных цито-кинов в перитонеальной жидкости больных ГИЭ отмечено достоверное снижение уровня интерлейкина (ИЛ)-2, а также ИЛ-10 в 6,7 раза по сравнению с контрольной группой. Уровень ИЛ-6 был повышен в 1,5 раза, так же как и уровень ИЛ-33, причем отмечена связь уровня данных цитоки-нов с выраженностью болевого синдрома. ГИЭ характеризовался повышением уровня моноцитарного хемотаксиче-ского протеина-1 в 2 раза и снижением содержания анти-ангиогенного хемокина - у-интерферон-индуцирован-ного белка-10 в 1,3 раза, а также повышенным уровнем фактора роста фибробластов в 1,5 раза и сниженным уровнем трансформирующего фактора роста р в 1,9 раза по сравнению с группой контроля. Авторы полагают, что совокупность нескольких лабораторных критериев может повысить уровень неинвазивной диагностики ГИЭ, а также точность в стадировании заболевания [9].
В последнее время ученые интенсивно изучают стволовые клетки эндометрия и их роль в возникновении эндо-метриоидных очагов. Установлено, что развитие распространенных форм инфильтративного эндометриоза можно прогнозировать на основании оценки экспрессии иммуногистохимического маркера CD15 в биоптатах эндометрия. При уровне экспрессии CD15 от 2 до 6 баллов (более 20% окрашенных клеток) диагностируют распространенные формы инфильтративного эндометриоза [10].
Известно, что гранулоцитарно-макрофагальный коло-ниестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) является гематопоэ-тическим фактором роста и иммуномодулятором, активно участвующим в воспалительных реакциях. Определение уровня антител к ГМ-КСФ в сыворотке крови пациентов с эндометриозом может рассматриваться в качестве маркера диагностики ГИЭ. Обнаружено, что уровень антител к ГМ-КСФ значительно повышается в сыворотке пациенток с эндометриозом по сравнению с группой контроля и ассоциирован с тяжестью заболевания, особенно у больных ГИЭ (р<0,0001) с наибольшим количеством поражений (р=0,0034), включая поражение пищеварительной системы (р=0,0041). Также выявлена корреляция между уровнем антител к ГМ-КСФ и количеством поражений у пациентов с ГИЭ (г=0,913) [11].
Интересен вопрос о несоответствии степени выраженности клинической симптоматики тяжести про-
цесса у части больных. Пациентки с глубоким эндомет-риозом часто сообщают о симптомах дисменореи, глубокой диспареунии, хронической тазовой боли, кишечной боли, а также о бесплодии. Хотя все формы эндометриоза могут вызывать боль, глубокие поражения обычно связаны с более тяжелым клиническим состоянием, ухудшающим качество жизни: трудоспособность, социальные отношения и часто способность этих женщин к зачатию [12, 13]. Исследователи отмечают значительное снижение качества жизни при распространенных формах заболевания [14, 15]. При этом пациентки с хронической болью имеют более низкое качество жизни из-за влияния не только физических, но и психологических факторов [16]. У большинства больных эндометриозом имеются тревожные расстройства или депрессия. Наряду с этим у некоторых больных нет выраженных симптомов при распространенном патологическом процессе [13]. Такие пациентки могут своевременно не обращаться за оказанием медицинской помощи.
От чего же зависит выраженность болевого синдрома при ГИЭ? Механизмы возникновения и прогресси-рования боли при генитальном эндометриозе, вопрос зависимости интенсивности и характера боли от степени распространения заболевания продолжают изучаться. Известно, что болевой синдром при инфильтративном эндо-метриозе имеет мультифакторную природу. Боль может быть обусловлена воспалением, рубцово-спаечным процессом, нарушением структуры нервов вследствие глубокой инвазии эндометриоидных имплантатов, а также развитием их собственной иннервации [17]. В патогенезе болевого синдрома одну из главных ролей играет повышенный уровень медиаторов воспаления в эндометриоидном очаге: простагландинов, цитокинов и факторов роста. Фактор роста нервов является одним из ключевых медиаторов, который вызывает боль, ассоциированную с эндометрио-зом, способствует увеличению сенсорных нейронов в очаге эндометриоза и повышению количества ноцицеп-тивных рецепторов на них. Известно, что активность этого фактора регулируется провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли а и ИЛ-1р [18]. Показано, что у большинства больных ГИЭ, а также при сочетании его с эндометриозом яичников имеет место нейропа-тический компонент боли [19]. Длительная болевая аффе-рентация в отсутствие терапии может приводить к расстройствам в перцептуальном звене ноцицептивной системы, что проявляется нарушением эмоционального восприятия боли. Развитие центральной сенситизации приводит к «независимости» боли от первичного очага возникновения, поэтому важно своевременно начинать лечение болевого синдрома.
Вопрос о факторах бесплодия при ГИЭ - также дискуссионный. По поводу бесплодия, связанного с эн-дометриозом, патофизиологические теории многочисленны и предполагают многофакторность механизмов. ГИЭ редко является изолированной формой заболевания. Часто он сочетается с эндометриоидными кистами яичников, которые могут негативно влиять на яичниковый резерв и качество ооцитов, оказывая потенцирующее неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию [20].
Воспалительные изменения в брюшной полости, по-видимому, оказывают негативный эффект на взаимодействие сперматозоидов и яйцеклеток [21]. Нарушенная анатомия таза в связи с сопутствующим спаечным процессом может ограничить высвобождение ооцита и его перемещение в маточную трубу [22]. И, наконец, что не менее важно, про-воспалительные факторы, микросреда в эутопическом эндометрии могут изменить рецептивность эндометрия [22]. Также важен фактор ограничения и/или отказа от половой жизни при выраженном болевом синдроме и диспареунии у больных ГИЭ.
В метаанализе публикаций подчеркнуто негативное влияние генитального эндометриоза III, IV стадии на исходы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [23]. В исследовании С. Maignien и соавт. в 2020 г. на основании многофакторного анализа впервые установлено,
что количество поражений ГИЭ как самостоятельный признак отрицательно коррелирует с результатами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): количество поражений >2, отношение шансов (ОШ) 0,32 (0,160,65), p=0,002. Это говорит о том, что распространенность ГИЭ сама по себе может оказать негативное влияние на фертильность [24].
Как же преодолевать бесплодие при ГИЭ? Необходимо ли оперативное лечение или предпочтительны методы ВРТ без оперативного лечения?
В рекомендациях консенсуса 2013 г. по эндометриозу указано, что при отсутствии других жалоб в лечении бесплодия при ГИЭ операция должна рассматриваться как мероприятие второй линии после неудач в программах ВРТ
[25]. Некоторые исследователи подтверждают эту точку зрения. C. Maignien и соавт. в результате многомерного анализа установили, что предшествующая операция по поводу эндометриоза рассматривается в качестве независимого фактора, связанного с более низким коэффициентом рождаемости (р=0,001) [24].
Однако известно, что хирургическое лечение является достаточно эффективным методом при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом. Во время операций по поводу бесплодия при ГИЭ хирурги стремятся к восстановлению нормальных анатомических взаимоотношений с максимальным сохранением функции органов таза. Показано, что после хирургического лечения увеличивается процент спонтанных беременностей, как при легких формах заболевания, так и при ГИЭ, и также улучшаются результаты ВРТ
[26]. H. Roman и соавт. сообщают, что после оперативного лечения 36 больных ГИЭ с наличием крупных (более 2 см) инфильтратов прямой кишки у 81% пациенток наступила беременность. Отмечено, что естественное зачатие было зарегистрировано у 59% женщин. Вероятность наступления беременности через 12, 24, 36 и 48 мес после операции составила 33,4% (95% доверительный интервал 20,651,3%), 60,6% (44,8-76,8%), 77% (61,5-89,6%) и 86,8% (72,895,8%) соответственно. Женщины, которым посоветовали попробовать естественное зачатие, достигли беременности значительно раньше, чем пациентки, направленные на программы ВРТ (р=0,008). Надо отметить, что в это исследование был включен высокий процент молодых женщин с общим удовлетворительным прогнозом фертильности, поскольку средний возраст пациенток составлял 28 лет. Возраст является очень важным фактором у больных гениталь-ным энометриозом и бесплодием [27].
В результате ретроспективного многомерного анализа результативности ВРТ у 230 пациенток в Университетской больнице Лилля, проведенного в 2019 г., было установлено, что наличие позадишеечного инфильтрата связано со значимой меньшей вероятностью наступления беременности после ВРТ [ОШ 0,454 (0,235-0,877), р=0,019]. Также влияли другие факторы: количество извлеченных ооцитов [ОШ 0,468 (0,296-0,739), p=0,001], возраст [ОШ 0,888 (0,811-0,974), p=0,011], количество переносов одного эмбриона [ОШ 1,494 (1,036-2,153) р=0,031], метод ВРТ [ОШ 0,509 (0,272-0,951), р=0,034]. Авторы считают необходимым проведение дальнейших проспективных исследований для оценки целесообразности проведения операции перед ЭКО у пациентов с глубоким эндометрио-зом [28]. Оптимальное время для проведения ЭКО, по данным B. AlKudmani и соавт., составляет от 7 до 25 мес после операции [29].
Таким образом, лечение бесплодия у пациенток с глубоким эндометриозом требует индивидуального подхода. Необходимо учитывать возраст пациентки, сопутствующие поражения яичников и маточных труб, овариальный резерв, наличие болевого синдрома. Эффективная операция по удалению эндометриоидных очагов, выполненная опытным хирургом в специализированном стационаре, с последующей терапией и ВРТ увеличивает шансы больной на беременность и вынашивание здорового ребенка.
Вопрос о целесообразности назначении медикаментозной терапии у больных эндометриозом, пла-
нирующих беременность после оперативного лечения, также в последние годы является дискуссионным. Имеются различные точки зрения. Так, D. Ziegler и соавт. считают, что после выполнения операций по поводу эндо-метриозассоциированного бесплодия не рекомендуется назначение гормональной терапии, так как это не увеличивает процент спонтанных беременностей [30]. В гайдлайне NICE 2017 г. имеется утверждение о том, что нецелесообразно предлагать гормональное лечение женщинам с эндо-метриозом, которые планируют беременность в настоящее время, так как это не улучшает частоту наступления спонтанной беременности [31].
Но всегда ли врач может быть уверен в радикальном удалении очагов во время операции, особенно у пациенток с ГИЭ? Поэтому в проекте российских клинических рекомендаций «Женское бесплодие» 2020 г. отмечено, что для улучшения показателей наступления спонтанной беременности не рекомендовано пациенткам с бесплодием и эндо-метриозом назначать гормональное лечение после операции в случае радикального удаления очагов [32]. Многие специалисты считают целесообразным применение гормональных препаратов и другой медикаментозной терапии (по показаниям) в качестве второго этапа комбинированного лечения при ГИЭ не только для лечения бесплодия, подготовки к ВРТ, но и для успешного вынашивания при наступлении беременности и профилактики рецидивов. Показано, что терапия диеногестом (2 мг) является эффективной у больных с распространенным эндометриозом, рецидивирующим характером течения заболевания. Также диеногест может быть препаратом выбора у больных, планирующих беременность и имеющих сниженный овари-альный резерв. Так, после гормономодулирующей терапии диеногестом (2 мг) беременность наступила у 33,8% женщин, страдающих бесплодием: у 41,5% - в естественном цикле, у 58,5% - в результате проведения процедуры ЭКО. При этом сниженный овариальный резерв наблюдался у 59,2% женщин [33].
Как протекают беременность и родоразрешение в случае наступившей беременности у женщин с ГИЭ? В литературе имеются сообщения о том, что как сам ГИЭ, так и связанные с ним хирургические вмешательства могут вызвать серьезные акушерские осложнения во время беременности и в процессе родов. У пациенток с ГИЭ в 10-30% случаев отмечается самопроизвольное прерывание беременности, чаще в I триместре [34]. В многоцентровом наблюдательном когортном исследовании, которое включало группу женщин с предыдущей операцией по поводу эндометриоза и контрольную группу, были проанализированы акушерские осложнения. У пациенток с ГИЭ отмечен более высокий риск преждевременных родов (р=0,0001), отслойки плаценты (p=0,0392) и гипертонии (p=0,0129) [35]. Специалистами описан клинический случай неполного разрыва матки в родах у пациентки после комбинированного лечения ГИЭ с лапароскопическим иссечением инфильтративного очага, прорастающего в заднюю стенку матки [36]. Таким образом, беременность и роды у пациенток при глубоких инфильтративных формах эндометриоза должны рассматриваться как состояние высокого риска по развитию тяжелых осложнений, что требует тщательного наблюдения во время беременности и особого внимания при выборе метода родоразрешения.
Считается, что бессимптомные формы ГИЭ обычно не требуют лечения. Однако имеются данные о возможной малигнизации ГИЭ. Являясь доброкачественным заболеванием, эндометриоз обладает такими свойствами рака, как клеточная инвазия, неконтролируемый рост, стимуляция неоангиогенеза, устойчивость к апоптозу, способность к метастазированию. Малигнизация происходит в 0,6-11,4% наблюдений у пациенток с генитальной формой эндометриоза. 21,3% наблюдений эндометриозас-социированного рака имеет внеяичниковую локализацию. Среди них у 78% больных в процесс вовлекается колорек-тальный отдел кишечника (так называемые эндометриоз-ассоциированные кишечные опухоли, EAITs). К.В. Пучков и
соавт. приводят три клинических наблюдения эндометрио-идных карцином, обнаруженных в ретроцервикальных эн-дометриоидных инфильтратах. Учитывая эти данные, рост очагов ГИЭ даже в случае отсутствия симптомов должен настораживать клиницистов. В таких случаях при постановке правильного диагноза существенную роль могут сыграть данные иммуногистохимического анализа биоптатов опухоли (цитокератины СК7, СК20; маркерные антигены CDX2, CD10; эстрогеновые и прогестероновые рецепторы ER и PR) [37].
При появлении клинически значимых симптомов боли или нарушении функции смежных органов встает вопрос о выборе тактики лечения. Возникает вопрос: когда необходимо консервативное лечение, а когда применить хирургические методы? Большинство исследователей согласны, что выбор лечения должен быть индивидуальным в зависимости от выраженности клинических проявлений болевого синдрома, характера пораженной эндо-метриозом функции смежных органов, таких как кишечник, мочевой пузырь, мочеточники, а также возраста и репродуктивных планов женщины. Однако в решении конкретных задач различные специалисты предлагают разные решения.
Медикаментозная терапия болевого синдрома при глубоком инфильтративном эндометриозе - временный метод лечения, который может быть использован в определенных обстоятельствах [38]. Согласно рекомендациям клуба лечения эндометриоза Италии 2019 г., не следует удалять очаги неосложненного ГИЭ в случае отсутствия симптомов или при их наличии у женщин, не планирующих беременность, при эффективности и хорошей переносимости медикаментозной терапии [39].
Консервативное лечение возможно с использованием ге-стагенов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), нестероидных противовоспалительных препаратов [1]. Гестагены рекомендованы к применению в качестве терапии первой линии [40]. Они эффективны для устранения эндометриозассоциированного болевого синдрома [41]. Показана сопоставимая эффективность терапии диспареу-нии хирургическим и консервативным лечением при применении норэтистерона ацетата при ректовагинальном эн-дометриозе [12]. На фоне 6-месячного курса применения диеногеста (2 мг) у 937 больных с распространенным наружным генитальным эндометриозом отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома: выраженность дисме-нореи снизилась в 4,4 раза, диспареунии - в 2 раза, тазовой боли - в 2,5 раза, дизурии - в 3 раза, дисхезии - в 3,4 раза. На фоне пролонгированного применения диеногеста (в среднем 29,5±8,2 мес) наблюдалось дальнейшее достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома [33]. В исследовании 2020 г. отмечено значительное уменьшение дис-менореи, диспареунии, дисхезии и других кишечных проявлений через 6 мес лечения диеногестом (2 мг) при эндо-метриозе ректовагинальной перегородки [42]. Также рекомендовано использовать внутриматочную систему, содержащую левоноргестрел, у не планирующих беременность пациенток с эндометриозом и обильными менструальными кровотечениями [43]. Назначение агонистов ГнРГ рекомендовано пациенткам с распространенными и инфильтратив-ными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения [44]. Однако применение такой терапии сопровождается выраженными побочными эффектами, обусловленными гипоэстрогенемией, что снижает приверженность данному виду лечения и обусловливает невозможность его пролонгированного применения. Отмечено, что применение агонистов ГнРГ более 6 мес требует назначения add-back-терапии. Нестероидные противовоспалительные препараты применяются короткими курсами ввиду значимой вероятности осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта [45]. Описана эффективность применения ингибиторов ароматазы для лечения ГИЭ [46]. Недавно введенный пероральный антагонист ГнРГ элаголикс (е^оИх) описан как препарат, выраженно снижающий болевой синдром, связанный с эндометриозом, и останавливающий прогрессирование заболевания при длительном применении (12 мес в суточной дозе 200 мг).
Алвовизан
Диеногест 2 мг
^_
Alvogen Россия
ООО «АЛВОГЕН ФАРМА» 123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 12,45 эта>^ офис 2 E-mail: [email protected]. Тел.: +7 (499) 350-13-48
A Z0NT1VA COMPANY www.alvogen.ru
Применение этого препарата сопряжено с побочными эффектами - приливами, снижением плотности костной ткани. Предполагается его использование с гормональной add-back-терапией [47].
Спорным вопросом является применение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) у больных наружным генитальным эндометриозом. В литературных источниках последних лет отмечено, что применение КОК рекомендовано пациенткам с эндомет-риозом для контрацепции в качестве эмпирической терапии, профилактики рецидивов заболевания после хирургического лечения [48]. Однако следует помнить о возможных рисках при назначении данных препаратов. Учитывая, что эндометриоз характеризуется «прогестеронорези-стентностью», а основным действующим компонентом в КОК является прогестаген, возможны неполноценное взаимодействие комплекса «гормон-рецептор» и, как следствие, недостаточное прогестагенное влияние данного компонента. Также возможна негативная стимуляция, связанная с применением эстрогенного компонента в составе контрацептивного препарата. Длительное применение КОК, назначаемых в стандартном циклическом режиме, сопровождается так называемыми масками ложного благополучия эндометриоза. Это проявляется временным уменьшением симптомов, в первую очередь болевого синдрома (дисменореи, диспареунии, тазовой боли). В метаанализе P. Vercellini и соавт. показано, что у 95% больных, получавших КОК в связи с тяжелой первичной дисменореей, впоследствии был диагностирован глубокий инфильтратив-ный эндометриоз [49]. Таким образом, эффект КОК по временному уменьшению болевых симптомов при эндомет-риозе приводит к несвоевременному, отсроченному оперативному вмешательству. Скорее всего, КОК не являются причиной возникновения эндометриоза, а маскируют про-грессирование, уменьшая выраженность болевого синдрома. Так как многие пациентки нуждаются в эффективной контрацепции, регуляции менструального цикла, невозможно отказаться от применения КОК у больных эндо-метриозом, однако принципиально использовать пролонгированный режим применения КОК при минимальной дозе эстрогенного компонента в их составе. Поэтому для лечения эндометриоза рекомендованы только монофазные препараты, с минимальной дозой эстрогенного компонента, возможен выбор препаратов с повышенной дозой гестагенного компонента и рекомендуется применять так называемый пролонгированный режим приема, хотя данный режим зарегистрирован не у всех КОК [50]. P. Vercellini и соавт. считают, что при терапии кишечных форм эндо-метриоза более целесообразно использование монотерапии прогестагенами [51].
Противопоставление между консервативным и хирургическим лечением может быть преодолено путем возможности применения этапного подхода [52]. Неэффективное консервативное лечение болевого синдрома, а также появление нарушения функции соседних органов - мочевого пузыря, мочеточников, кишки - является показанием к оперативному лечению [1]. Многие специалисты используют такой этапный подход к лечению. Однако существуют данные о том, что имеется снижение рисков рецидивирования эндометриоза при отсутствии гормональной терапии накануне оперативного вмешательства [53]. Возможно, это связано с лучшей визуализацией очагов при отсутствии предварительной терапии и, соответственно, более радикальным их удалением. В связи с этим некоторые специалисты придерживаются более радикальной тактики и предпочитают начинать лечение с хирургического вмешательства.
Несмотря на то, что эндометриоз является хроническим рецидивирующим заболеванием, часто лечение ГИЭ завершается выполнением хирургической операции или наступлением беременности.
Гарантирует ли наступление беременности после хирургического лечения эндометриоза его длительную ремиссию? Известно, что женщины с эндометриозом испытывают облегчение симптомов во время и сразу
после беременности. Тем не менее симптомы возвращаются в подавляющем большинстве случаев. D. Alberico и соавт. установили, что 37% пациенток после родов имели клинически значимые рецидивы симптомов, требующие медицинского или хирургического лечения, а через два года после родов 84% женщин сообщили как минимум об одном болевом симптоме средней степени тяжести [54].
В обзоре литературы 2019 г. отмечается, что среди пациенток, которых лечили хирургическим путем по поводу глубокого эндометриоза, поражающего кишечник и/или мочевой пузырь, у 7,0% наблюдались рецидивирующие симптомы, а 4,1% (1,3-27,6%) были в дальнейшем прооперированы [55]. На основании оценки литературы M. Ianieri и соавт. установили, что частота рецидивов у женщин с ГИЭ находится в диапазоне от 2 до 43,5% и выше, когда рецидивом считается возвращение болевого синдрома, а не повторное хирургическое вмешательство. Три фактора риска рецидива ГИЭ с вовлечением в процесс кишечника являются модифицируемыми и немодифицируемыми: возраст, масса тела и тип операции [56].
Оперативное вмешательство и последующая медикаментозная терапия являются наиболее эффективным сочетанием для купирования симптомов заболевания и профилактики рецидивов [33, 57]. Для эффективной терапии ГИЭ и увеличения длительности безрецидивного периода актуальным и патогенетически обоснованным является включение в схемы комбинированного лечения ГИЭ имму-номодулирующей терапии рекомбинантным ИЛ-2, направленной на устранение иммунологических нарушений в полости малого таза [9].
Заключение
ГИЭ является особой формой эндометриоза, отличающейся выраженной тяжестью симптомов и поражением функции соседних органов. Хотя в последние годы много сделано для понимания патогенеза развития заболевания и ассоциированных с ним симптомов, остаются нерешенные вопросы. Несмотря на различные подходы к тактике, большинство специалистов согласны, что стратегия лечения должна исходить из того, что заболевание является хроническим и рецидивирующим. Выбор лечения должен быть индивидуальным в зависимости от выраженности клинических проявлений, характера пораженной эндометриозом функции смежных органов, таких как кишечник, мочевой пузырь, мочеточники, а также возраста и репродуктивных планов женщины. В зависимости от клинической ситуации возможно применение различных схем консервативной терапии. Планирование оперативного лечения должно быть максимально взвешенным. Радикальная операция по удалению эндометриоидных очагов, выполненная опытным хирургом в специализированном стационаре, в сочетании с медикаментозной терапией и ВРТ увеличивает шансы больной на беременность и вынашивание здорового ребенка, а последующая комбинированная терапия обеспечивает длительный безрецидивный период. Беременность и роды у пациенток при глубоких инфильтративных формах эндомет-риоза должны рассматриваться как состояния высокого риска по развитию тяжелых осложнений, что требует тщательного наблюдения при беременности и особого внимания при выборе метода родоразрешения.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Литература/References
1. Эндометриоз. Клинические рекомендации министерства здравоохранения РФ. 2016.
[Endometrioz. Klinicheskie rekomendatsii ministerstva zdravookhrane-niia RF (in Russian).]
2. Johnson NP, Hummelshoj L, Adamson GD et al. World Endometriosis Society consensus on the classification of endometriosis. Hum Reprod 2017; 32 (2): 315-24. DOI: 101093/humrep/dew293
3. Ruffo G, Scopelliti F, Manzoni A et al. Long-term outcome after laparoscopic bowel resections for deep infiltrating endometriosis: a singlecenter experience after 900 cases. Biomed Res Int 2014; 2014: 463058. DOI: 101155/2014/463058
4. Badescu A, Roman H, Aziz M et al. Mapping of bowel occult microscopic endometriosis implants surrounding deep endometriosis nodules infiltrating the bowel. Fertil Steril 2016; 105 (2): 430-4.e26. DOI: 10.1016/j.fertnstert2015.11.006
5. de Freitas Fonseca M, Aragao LC, Sessa FV et al. Interrelationships among endometriosis-related pain symptoms and their effects on health-related quality of life: a sectional observational study. Obstet Gynecol Sci 2018; 61 (5): 605-14. DOI: 105468/ogs.2018.615.605
6. Tosti C, Pinzauti S, Santulli P et al. Pathogenetic Mechanisms of Deep Infiltrating Endometriosis. Reprod Sci 2015; 22 (9): 1053-9. DOI: 10.1177/1933719115592713
7. Gordts S, Koninckx P, Brosens I. Pathogenesis of deep endometriosis. Fertil Steril 2017; 108 (6): 872-85.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert2017.08.036
8. Сельков С.А., Ярмолинская М.И., Павлов О.В. Системные и локальные уровни регуляции иммунопатогенетических процессов у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Журн. акушерства и женских болезней. 2005; 54 (1): 20-8.
[Selkov SA, Iarmolinskaia M.I., Pavlov O.V. Sistemnye i lokal'nye urovni reguliatsii immunopatogeneticheskikh protsessov u patsientok s naruzhnym genital'nym endometriozom. Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2005; 54 (1): 20-8 (in Russian).]
9. ЦицкараваД.3., Ярмолинская МИ, Селютин А.В. и др. Оценка содержания и патогенетической роли цитокинов перитонеальной жидкости у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом. Журн. акушерства и женских болезней. 2017; 66 (1): 3845. DOI: 10.17816/jowd66138-45
[Tsitskarava D.Z., Iarmolinskaia M.I., Seliutin A.V. et al. Otsenka so-derzhaniia i patogeneticheskoi roli tsitokinov peritoneal'noi zhidkosti u patsientok s glubokim infil'trativnym endometriozom. Zhur. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2017; 66 (1): 38-45. DOI: 10.17816/jоwд66138-45 (in Russian).]
10.Коган Е.А., Хачатрян АМ, Парамонова Н.Б. и др. Прогнозирование развития распространенных форм инфильтративного эндо-метриоза на основании оценки экспрессии CD15 в биоптатах эндометрия. Патент РФ на изобретение №2634263/24.10.2017. [Kogan E.A, Khachatrian A.M, Paramonova N.B. et al. Prognozirova-nie razvitiia rasprostranennykh form infil'trativnogo endometrioza na osnovanii otsenki ekspressii CD15 v bioptatakh endometriia. Patent RF na izobretenie №2634263/24.10.2017 (in Russian).]
11. Toullec L, Batteux F, Santulli P et al. High Levels of Anti-GM-CSF Antibodies in Deep Infiltrating Endometriosis. Reprod Sci 2020; 27 (1): 211-17. DOI: 10.1007/s43032-019-00021-8
12. Avila I, Filogonio IDS, Costa LMP et al. Anatomic distribution of deep infiltrating endometriosis and its relationship to pelvic pain. J Gynecol Surg 2016; 32: 99-103. DOI: 10.1089/gyn 2015.0092
13.Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P et al. Reprint of: Impact of en-dometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril 2019; 112 (4 Suppl. 1): e137-52. DOI: 10.1016/jfertnstert .2019.08.082
14. Comptour A, Pereira B, Lambert C et al. Identification of Predictive Factors in Endometriosis for Improvement in Patient Quality of Life. J Min Invasive Gynecol 2020; 27 (3): 712-20. DOI: 10.1016/j.jmig.2019.05.013
15. Yela DA, Quagliato IP, Benetti-Pinto CL. Quality of Life in Women with Deep Endometriosis: A Cross-Sectional Study. Qualidade de vida de mulheres com endometriose profunda: Estudo de corte transversal. Rev Bras Ginecol Obstet 2020; 42 (2): 90-5. DOI: 10.1055/s-0040-1708091
16. Rush G, Misajon R, Hunter JA et al. The relationship between endomet-riosis-related pelvic pain and symptom frequency, and subjective well-being. Health Qual Life Outcomes 2019; 17 (1): 123. DOI: 10.1186/s12955-019-1185-y
17. Berkley KJ, Rapkin AJ, Papka RE. The pains of endometriosis. Science. 2005; 308 (5728): 1587-9. DOI: 10.1126/science.1111445
18.Hey-Cunningham AJ, Peters KM, Zevallos HB et al. Angiogenesis, lym-phangiogenesis and neurogenesis in endometriosis. Front Biosci (Elite Ed) 2013; 5:1033-56. DOI: 10.2741/e682
19.Ефименко Т.О. Структура, характер и интенсивность болевого синдрома при различных формах наружного генитального эндо-метриоза.Журн. акушерства и женских болезней. 2016; 65 (2): 2430. DOI: 10,17816/JOWD65224-30
[Efimenko T.O. Struktura, kharakter i intensivnost' bolevogo sindroma pri razlichnykh formakh naruzhnogo genital'nogo endometrioza. Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2016; 65 (2): 24-30. DOI: 10.17816/JOWD65224-30 (in Russian).]
20. Abo C, Moatassim S, Marty N et al. Postoperative complications after bowel endometriosis surgery by shaving, disc excision, or segmental resection: a three-arm comparative analysis of364 consecutive cases. Fertil Steril 2018; 109 (1): 172-8.e1. DOI: 10.1016/j.fert-nstert.2017.10.001
21.Donnez J, Donnez O, Orellana R et al. Endometriosis and infertility. Panminerva Med 2016; 58 (2): 143-50.
22.Salamun V, Verdenik I, Lagana AS et al. Should we consider integrated approach for endometriosis-associated infertility as gold standard management? Rationale and results from a large cohort analysis. Arch Gynecol Obstet 2018; 297 (3): 613-21. DOI: 10.1007/s00404-017-4633-0
23.Hamdan M, Omar SZ, Dunselman G et al. Influence of endometriosis on assisted reproductive technology outcomes: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2015; 125 (1): 79-88. DOI: 10.1097/AOG.0000000000000592
24. Maignien C, Santulli P, Bourdon M et al. Deep Infiltrating Endometrio-sis: a Previous History of Surgery for Endometriosis May Negatively Affect Assisted Reproductive Technology Outcomes. Reprod Sci 2020; 27 (2): 545-54. DOI: 10.1007/s43032-019-00052-1
25. Johnson NP, Hummelshoj L; World Endometriosis Society Montpellier Consortium. Consensus on current management of endometriosis. Hum Reprod 2013; 28 (6): 1552-68. DOI: 10.1093/humrep/det050
26. Carneiro MM, Costa LMP, Ávila I. To operate or not to operate on women with deep infiltrating endometriosis (DIE) before in vitro fertilization (IVF). JBRA Assist Reprod 2017; 21 (2): 120-5. DOI: 105935/1518-0557.20170027
27. Roman H, Chanavaz-Lacheray I, Ballester M et al. High postoperative fertility rate following surgical management of colorectal endometrio-sis. Hum Reprod 2018; 33 (9): 1669-76. DOI: 10.1093/humrep/dey146
28. Rubod C, Fouquet A, Bartolo S et al. Factors associated with pregnancy after in vitro fertilization in infertile patients with posterior deep pelvic endometriosis: A retrospective study. J Gynecol Obstet Hum Reprod 2019; 48 (4): 235-9. DOI: 10.1016/j.jogoh.2018.06.002
29.AlKudmani B, Gat I, Buell D et al. In Vitro Fertilization Success Rates after Surgically Treated Endometriosis and Effect of Time Interval between and In Vitro Fertilization. J Min Invasive Gynecol 2018; 25 (1): 99-104. DOI: 10.1016/j.jmig.2017.08.641
30. De Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010; 376 (9742): 730-8. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60490-4
31.Kuznetsov L, Dworzynski K, Davies M et al; Guideline Committee. Diagnosis and management of endometriosis: summary of NICE guidance. BMJ 2017; 358: j3935. DOI: 101136/bmj j3935
32.Женское бесплодие. Клинические рекомендации министерства здравоохранения РФ (проект 2020 г.). https://goo.su/1GhH [Zhenskoe besplodie. Klinicheskie rekomendatsii ministerstva zdravo-okhraneniia RF (proekt 2020 g.). https://goo.su/1GhH (in Russian)]
33. Ярмолинская М.И., Флорова М.С. Возможности терапии диеноге-стом 2 мг у больньа наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции. 2017; 23 (1): 70-9. DOI: 10.17116/re-pro201723170-79
34.Ярмолинская М.И, Айламазян ЭК. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб.: Эко-Вектор, 2017. [Iarmolinskaia M.I., Ailamazian E.K. Genital endometriosis. Different facets of the problem, Saint Petersburg: Eco-Vector,2017 (in Russian).]
35.Exacoustos C, Lauriola I, Lazzeri L et al. Complications during pregnancy and delivery in women with untreated rectovaginal deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2016; 106 (5): 1129-35.e1. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.06.024
36. Молотков А.С., Ярмолинская М.И., Сучкова В.А. Разрыв матки в родах после комбинированного лечения инфильтративного эндометриоза: описание клинического случая. Фарматека. 2019; 26 (6): 111-6.
[Molotkov A.S., Iarmolinskaia MI, Suchkova VA. Razryv matki v ro-dakh posle kombinirovannogo lecheniia infil'trativnogo endometrioza: opisanie klinicheskogo sluchaia. Farmateka. 2019; 26 (6): 111-6 (in Russian).]
37.Пучков К.В., Попов А.А., Федоров А.А. и др. Эндометриоз-ассо-циированные злокачественные опухоли, связанные с глубоким ин-фильтративным эндометриозом: обзор литературы и клиниче-
ские наблюдения. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2019; 19 (4): 42-6. DOI: 10.17116/rosakush20191904142
[Puchkov K.V., Popov A A., Fedorov A A. et al. Endometrioz-assotsiiro-vannye zlokachestvennye opukholi, sviazannye s glubokim infil'trativ-nym endometriozom: obzor literatury i klinicheskie nabliudeniia. Ros. Vestn. akushera-ginekologa. 2019; 19 (4): 42-6. DOI: 10.17116/rosa-kush20191904142 (in Russian).]
38. Vercellini P, Viganö P, Buggio L et al. "We Can Work It Out:" The Hundred Years' War between Experts of Surgical and Medical Treatment for Symptomatic Deep Endometriosis. J Minim Invasive Gynecol 2018; 25 (3): 356-9. DOI: 10.1016/jjmig.2017.09.026
39.ETIC Endometriosis Treatment Italian Club. When more is not better: 10 'don'ts' in endometriosis management. An ETIC* position statement. Hum Reprod Open. 2019; 2019 (3): hoz009. DOI: 10.1093/hro-pen/hoz009
40. Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2012; 2012 (3): CD002122. DOI: 10.1002/14651858.CD002122pub2
41. Römer T. Long-term treatment of endometriosis with dienogest: retrospective analysis of efficacy and safety in clinical practice. Arch Gynecol Obstet 2018; 298 (4): 747-53. DOI: 10.1007/s00404-018-4864-8
42. Barra F, Scala C, Leone Roberti Maggiore U et al. Long-Term Administration of Dienogest for the Treatment of Pain and Intestinal Symptoms in Patients with Rectosigmoid Endometriosis. J Clin Med 2020; 9 (1): 154. DOI: 10.3390/jcm9010154
43. Ferrero S, Evangelisti G, Barra F. Current and emerging treatment options for endometriosis. Expert Opin Pharmacother 2018; 19 (10): 1109-25. DOI: 10.1080/14656566.2018.1494154
44.Brown J, Crawford TJ, Datta S et al. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5 (5): CD001019. DOI: 101002/14651858.CD001019 pub
45.Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014; 29 (3): 40012. DOI: 10.1093/humrep/det457
46.Ярмолинская М.И., Молотков A.C., Беженарь В.Ф. и др. Эффективность ингибиторов ароматазы в комбинированном лечении наружного генитального эндометриоза. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2014; 1 (1): 36-40. [Iarmolinskaia M.I., Molotkov A.S., Bezhenar' V.F. et al. Effektivnost' ingibitorov aromatazy v kombinirovannom lechenii naruzhnogo geni-tal'nogo endometrioza. Arkhiv akusherstva i ginekologii im. V.F. Snegi-reva. 2014; 1 (1): 36-40 (in Russian).]
47. Taylor HS, Johnson N, Carr B et al. Maintenance of endometriosis-as-sociated pain reduction and quality of life improvement in phase 3 extension studies with elagolix. Fertil Steril 2017; 108 (3): 96-7. DOI: 101016/j.fertnstert.2017.07.294
48. Vilasagar S, Bougie O, Singh SS. A Practical Guide to the Clinical Evaluation of Endometriosis-Associated Pelvic Pain. J Minim Invasive Gynecol 2020; 27 (2): 270-9. DOI: 10.1016/j.jmig.201910.012
49. Vercellini P, Eskenazi B, Consonni D et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011; 17 (2): 159-70. DOI: 10.1093/humupd/dmq042
50. Ярмолинская М.И., Денисова В.М. Значение генитального эндометриоза в патогенезе бесплодия. Журн. акушерства и женских болезней. 2013; 62 (6): 67-77. DOI: 1017816/jowd62667-77 [Iarmolinskaia M.I, Denisova V.M. Znachenie genital'nogo endometrioza v patogeneze besplodiia. Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2013; 62 (6): 67-77. DOI: 10.17816/jowd62667-77 (in Russian).]
51. Vercellini P, Ottolini F, Frattaruolo MP et al. Is Shifting to a Progestin Worthwhile When Estrogen-Progestins Are Inefficacious for Endomet-riosis-Associated Pain? Reprod Sci 2018; 25 (5): 674-82. DOI: 10.1177/1933719117749759
52. Taylor HS, Adamson GD, Diamond MP et al. An evidence-based approach to assessing surgical versus clinical diagnosis of symptomatic en-dometriosis. Int J Gynaecol Obstet 2018; 142 (2): 131-42. DOI: 101002/ijgo .12521
53. Donnez O, Roman H. Choosing the right surgical technique for deep endometriosis: shaving, discexcision, or bowel resection? Fertil Steril 2017; 108 (6): 931-42. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2017.09.006
54.Alberico D, Somigliana E, Bracco B et al. Potential benefits of pregnancy on endometriosis symptoms. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 230: 182-7. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2018.08.576
55. Singh SS, Gude K, Perdeaux E et al. Surgical Outcomes in Patients With Endometriosis: A Systematic Review. J Obstet Gynaecol Can 2020; 42 (7): 881-8. DOI: 10.1016/j jogc.2019.08.004
56. Ianieri M, Mautone D, Ceccaroni M. Recurrence in Deep Infiltrating Endometriosis: A Systematic Review of the Literature. J Minim Invasive Gynecol 2018; 25 (5): 786-93. DOI: 101016/j.jmig201712.025
57. Чернуха ГЕ, Ильина ЛМ, Адамян Л.В. и др. Глубокий инфильтративный эндометриоз: послеоперационные рецидивы и возможные пути их профилактики. Акушерство и гинекология. 2015; (8): 39-46. [Chernukha G.E., Il'ina LM, Adamian L.V. et al. Glubokii infil'trativ-nyi endometrioz: posleoperatsionnye retsidivy i vozmozhnye puti ikh profilaktiki. Akusherstvo i ginekologiia. 2015; (8): 39-46 (in Russian)]
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Русина Елена Ивановна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. гинекологии и эндокринологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-8744-678X
Ярмолинская Мария Игоревна - проф. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. гинекологии и эндокринологии, рук. Центра диагностики и лечения эндометриоза ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»; проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-6551-4147
Пьянкова Валерия Олеговна - клин. ординатор ФГБНУ «НИИ АГиР
им. Д.О. Отта». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9101-1981
Elena I. Rusina - D. Sci. (Med.), Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-8744-678X
Maria I. Yarmolinskaya - D. Sci. (Med.), Prof., Prof. RAS, Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-6551-4147
Valeriia O. Piankova - Clinical Resident, Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-9101-1981
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.07.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.10.2020
