CC BY
36УДК 547.541.2.
Гасанова К.Ф., технолог лаборатории «Исследование антимикробных свойств и биоповреждений» Института Нефтехимических процессов Национальной Академии Наук Азербайджана
(Баку, Азербайджан)
ГЛУБОКИЕ ЭВТЕКТИЧЕСКИЕ РАСТВОРИТЕЛИ НА ОСНОВЕ (-)-МЕНТОЛА
Аннотация. В представленной статье показаны исследования в области получения и применения глубоких эвтектических растворителей на основе (-)-ментола. Показаны основные типы эвтектических растворителей и особенность их свойств. Отмечены перспективы применения глубоких эвтектических растворителей в органическом синтезе и в процессах катализа.
Ключевые слова: эвтектические растворители, эвтектика, температура плавления, ментол, компоненты эвтектических смесей
Глубокие эвтектические растворители - это системы, образованные из эвтектической смеси на основе кислоты Льюиса или кислоты Бренстеда и основания, которые могут содержать различные анионные и/или катионные соединения. Они классифицируются как типы ионных растворителей с особыми свойствами и включают одно или несколько соединений в виде смеси, чтобы получить эвтектику с точкой плавления, намного более низкой, чем у любого из отдельных компонентов. Одно из наиболее значительных явлений глубокой эвтектики наблюдалось для смеси хлорида холина и мочевины в мольном соотношении 1:2. Полученная смесь имеет температуру плавления 12°С (намного ниже точки плавления хлорида холина, 302°С, и мочевины, 133°С), что делает ее жидкой при комнатной температуре. Эвтектические растворители первого поколения были основаны на смесях четвертичных аммониевых солей с донорами водородной связи , такими как амины и карбоновые кислоты.
В отличие от обычных растворителей, таких как летучие органические соединения, ГЭР имеют очень низкое давление пара и, следовательно, негорючие. Кроме того, ГЭР также имеют относительно высокую вязкость, что может препятствовать их промышленному применению, поскольку они могут не течь легко в технологических потоках. ГЭР обладают выгодно низкой плотностью и могут быть жидкими в широком диапазоне температур, достигая около -50°С для некоторых ГЭР .Существует четыре типа эвтектических растворителей:_
Тип эвтектического растворителя Компоненты смеси
I Соль четвертичного аммония + хлорид металла
II Соль четвертичного аммония + гидрат хлорида металла
III Соль четвертичного аммония + донор водородной связи
IV Гидрат хлорида металла + донор водородной связи
Эвтектики типа I также включают широкий спектр хлорметаллат-ионных жидкостей, широко изученных в 1980-х годах, таких как неизменно популярные хлоралюминаты имидазолия, основанные на смесях А1С13 + хлорид 1-этил-3-метилимидазолия. Хотя большинство ионных жидкостей и ГЭР включают ион четвертичного аммония в качестве катионного компонента, недавно было показано, что эвтектики могут также образовываться между солью металла (гидратом) и простым амидом или спиртом с образованием металлосодержащего раствора, состоящего из катионов и анионов через процессы
диспропорционирования. В этой работе показаны результаты исследований в области синтеза и применения эвтектических растворителей на основе (-)-ментола.
В работе [1] отмечается, что достигнутые прорывы в области экологически чистых растворителей способствуют появлению терапевтических глубоких эвтектических растворителей (ЭР), которые имеют перспективные возможности для применения в биомедицинской области. основная цель состояла в том, чтобы раскрыть биомедицинский потенциал гидрофобных ЭР на основе ментола и насыщенных жирных кислот с разной длиной цепи (например, стеариновой, миристиновой и лауриновой кислоты). Комплексная стратегия привела к теплофизическим характеристикам различных составов, которые позволяют определить наиболее подходящее молярное соотношение, а также межмолекулярные взаимодействия, лежащие в основе успешного образования ЭР. Оценка их биологической эффективности также проводилась в отношении бактерий и клеток HaCaT. Среди различных составов ЭР штаммы Staphylococcus epidermis и Staphylococcus aureus, некоторые из которых были устойчивы к метициллину. Эта работа дает ключ к разгадке будущего использования ЭР на основе ментола в перевязочных материалах для ран.
Вдохновленные одной из основных проблем фармацевтической промышленности, авторы работы [2] успешно использовали образование эвтектических смесей для синтеза новых растворителей. Целью данной работы является выявление дешевых, биоразлагаемых и гидрофобных эвтектических растворителей с низкой вязкостью из природных ресурсов. Были синтезированы новые эвтектические смеси на основе L-ментола и встречающихся в природе кислот, а именно пировиноградной, уксусной, L-молочной и лауриновой кислоты, о которых сообщается впервые. Полученные эвтектические смеси на основе ментола анализировали с помощью ЯМР и FTIR-спектроскопии, чтобы проверить их структуру и чистоту, а также подтвердить взаимодействие двух соединений, приводящее к образованию эвтектики. Установлены важные теплофизические свойства растворителя, такие как плотность и вязкость, приготовленных эвтектических растворителей с разным содержанием воды (осушенных и водонасыщенных). Наконец, воспользовавшись их гидрофобным характером, а именно образованием двух фаз с водой при комнатной температуре, были экстрагированы четыре разные биомолекулы, кофеин, триптофан, изофталевая кислота и ванилин, и сравнена эффективность экстракции приготовленных эвтектических растворителей.
Серия природных, экологически чистых и недорогих гидрофобных глубоких эвтектических растворителей (ЭР) на основе ментола была синтезирована для извлечения и концентрирования растворенных веществ из разбавленных водных растворов, особенно микрозагрязнителей трифенилметанового красителя (TPM) [3]. Система обладает отличной производительностью извлечения TPM. Теория функционала плотности (DFT) и моделирование молекулярной динамики (MD) были использованы для количественного анализа влияния состава ЭР и структуры TPM на распределение целевых молекул в двух фазах. Свободная энергия сольватации этилового фиолетового (EV) в ЭР (от -17,128 до -21,681 ккал/моль) намного больше, чем в воде (- 0,411 ккал/моль), и увеличивается с увеличением длины цепи HBD, которая пропорциональна скорости экстракции, указывая на то, что молекулы TPM более склонны к среде ЭР, особенно к длинноцепочечной ЭР, чем к водному раствору. Для того же C12 ЭР эффективность экстракции красителей TPM следующая: этиловый фиолетовый (EV) (99,9%)> кристаллический фиолетовый (CV) (99,6%)> метиловый фиолетовый (MV) (98,8%). EV имеет наименьший положительный заряд и наименьший дипольный момент (9,109 D), а параметры Флори-Хаггинса для EV ( X ev - с 12 DES 0,053) относительно MV и CV являются наименьшими в C 12 DES, а также самый большой в воде, что указывает на то, что EV имеет наибольшую разницу полярностей с H2O, легче отделяется от воды и совместим с длинноцепочечной фазой ЭР. Движение EV и MV на границе раздела фаз ЭР и воды было рассчитано для дальнейшего анализа на молекулярном уровне. В то же время EV имеет тенденцию переходить в фазу ЭР. Таким образом, отличная экстракционная способность ЭР для TPM подтверждена с помощью
экспериментов и моделирования, что обеспечивает прочную теоретическую поддержку с точки зрения разделения в других областях.
По мере роста спроса на медицинские препараты каннабиса растет и использование обычных органических растворителей, которые используются для экстракции и количественного определения фитоканнабиноидов. Поскольку обычные органические растворители обычно опасны для окружающей среды и здоровья человека, жизненно важно найти более безопасные, экологически чистые и эффективные альтернативы. Целью настоящего исследования [4] было разработать серию гидрофобных глубоких эвтектических растворителей (ЭР) на основе терпенов и природных органических кислот и установить, могут ли они быть потенциальными заменителями экстракции фитоканнабиноидов (тетрагидроканнабинола, каннабидиола и их карбоксилированных гомологов). из сырого растительного материала каннабиса. Данные были получены с помощью капиллярного электрофореза с детектором на диодной матрице (DAD). Первоначальный скрининг показал, что ЭР, состоящий из смеси ментол: уксусная кислота (соотношение 1:1), показал наибольшую эффективность экстракции (из всех протестированных ЭР) с выходами от 118,6% до 132,6% (по сравнению с метанолом: смесь хлороформа). В заключение, экстракция ЭР ментол: уксусная кислота эффективна, а также нетоксична и биоразлагаема. Как таковой, он находит применение в фармацевтической промышленности и представляет собой более экологичный альтернативный органический растворитель для экстракции фитоканнабиноидов.
В работе [5] глубокие эвтектические растворители (ЭР), которые обладают гидрофобностью, были синтезированы из различных карбоновых кислот или жирных кислот и ментола для удаления бисфенола А, микрозагрязнителя, присутствующего в водной среде, путем жидкостно-жидкостной экстракции. Концентрацию бисфенола А измеряли количественно с помощью ультрафиолетовой и видимой спектроскопии. Структура и свойства ЭР были исследованы с помощью инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье и 1H ЯМР спектроскопии. ЭР ментол-пропионовая кислота и ментол-муравьиная кислота обеспечили удовлетворительные характеристики экстракции, и несколько параметров, включая тип и объем, скорость перемешивания и время процедуры экстракции, были оптимизированы. Превосходные степени извлечения бисфенола A 98,2-99,0% были получены при оптимальных условиях.
Разработаны эвтектические смеси на основе ментола и различных жирных кислот, позволяющие получить новые растворители [6], обладающие антимикробным действием. Это исследование призвано дать представление об антимикробных препаратах и разработке новых глубинных эвтектических растворителей (ЭР). ЭР на основе ментола в жирных кислот, а именно пропионовая, бутановая, гексановая, октановая, декановая и левулиновая кислоты были проанализировали на их термический профиль. Противомикробный потенциал систем ЭР был оценен в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Благодаря активности стартовых компонентов, результаты считаются многообещающими, и это иллюстрирует потенциал недавно полученных ЭР в качестве нового противомикробного агента в различных областях, таких как продукты питания, косметика, а также фармацевтика.
Глубокие эвтектические растворители представляют собой жидкие смеси твердых компонентов при комнатной температуре, которые обладают исключительными свойствами: высокая растворяющая способность, высокая степень биоразложения, низколетучие органические вещества, сложный характер и относительно низкая токсичность. Кроме того, существует большое количество описанных ЭР, образованных различными компонентами и соотношениями. В этом обзоре [7] авторы сосредоточились на приложениях, связанных со здоровьем. Одним из самых многообещающих применений ЭР является разработка пероральных жидких составов с малорастворимыми активными веществами. Авторы проанализировали потенциал и ограничения ЭР в этом отношении. В этой работе авторы пересмотрели использование ЭР для получения биоактивных натуральных продуктов путем
синтеза или процесса экстракции. Наконец, полезность ЭР в других интересных приложениях также было изучено: это случай геномных исследований, наноносители для инкапсуляции противоопухолевых препаратов или стабилизация образцов для медицинских целей.
Глубокая эвтектическая жидкость на основе ментола использовалась для реактивной жидкостно-жидкостной экстракции карбамазепина из его водного раствора после его синтеза путем нагревания и перемешивания [8]. В качестве разбавителя использовался диэтилсукцинат, экстрагентом служила глубокая эвтектическая жидкость. Было составлено несколько глубинных эвтектических жидкостей, содержащих ментол и карбоновые кислоты (уксусная кислота и муравьиная кислота) с различным молярным соотношением (1/1 и 1/2). Были измерены значения рН, плотности, вязкости и показателя преломления разработанных глубинных эвтектических жидкостей. Кроме того, метод инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье был также применен к глубоким эвтектическим жидкостям для определения характеристик. Глубокая эвтектическая жидкость повысила эффективность экстракции разбавителя с 11 до 36% по сравнению с необработанным. Предлагаемая система (ментол / уксусная кислота с молярным соотношением 1/1) экстрагировала более 90% целевого фармацевтического соединения из водного раствора за 30 мин. Концентрация экстрагента в разбавителе, начальное содержание карбамазепина в водной среде и ионная интенсивность повлияли на реактивную жидкостно-жидкостную экстракцию. В зависимости от результатов термодинамики, процесс перехода карбамазепина из водной фазы в гидрофобную фазу носит эндотермический и спонтанный характер. Также было замечено, что это процесс разделения со структурой, которая имеет тенденцию быть нерегулярной.
В настоящее время изучаются альтернативные химические методы, которые оказывают меньше вредного воздействия на окружающую среду, чтобы заменить традиционные химические методы. Одним из примеров является использование зеленых растворителей для замены обычных опасных растворителей, которые широко используются в промышленности. Пальмовое масло содержит растительное масло, которое имеет множество типов мелких компонентов, таких как каротиноиды, которые имеют естественный источник провитамина А и способны поставлять относительно дорогой источник витамина А. Каротиноидные соединения, родственные пальмовому маслу, являются полезными ингредиентами для тех, кто ищет антиоксиданты. В этой работе [9] пальмовое масло каротиноидов экстрагировали с использованием метода экстракции растворителем с метанолом и глубоким эвтектическим растворителем (ЭР) в качестве сорастворителя. Используемый ЭР представлял собой ЭР на основе БЬ-ментола в качестве донора водородной связи (НВБ) и уксусную или лауриновую кислоту в качестве акцепторов водородной связи (НВА), которые реагировали при молярных соотношениях 1:1 и 2:1. ЭР был сформирован при характеристике его физико-химических свойств, которые включают: вязкость, плотность и рН при характеристике функциональных групп с использованием ЕТЯ. Оптимальные условия для экстракции каротина в этом исследовании составляли 212,7 ррт с использованием ЭР ментол-лауриновая кислота, в то время как для концентрации Р-каротина 0,156 ррт. Эти результаты показали, что растворитель ЭР в качестве сорастворителя может увеличить выход экстракции каротина из сырого пальмового масла.
В последнее время в некоторых работах утверждается, что гидрофобные глубокие эвтектические растворители могут быть приготовлены на основе ментола и монокарбоновых
карбамазепин
кислот. Несмотря на наличие некоторых многообещающих потенциальных приложений, эти системы были плохо изучены, и данная работа решает эту проблему [10]. Здесь характеристика эвтектических растворителей, состоящих из терпенов, тимола или L(-)-ментола и монокарбоновых кислот, исследуется с целью создания этих растворителей. Их фазовые диаграммы твердое тело-жидкость были измерены с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии во всем диапазоне составов, показав, что более широкий диапазон составов, а не только фиксированные стехиометрические пропорции, можно использовать в качестве растворителей при низких температурах. Кроме того, были измерены плотности и вязкости растворителя, близкие к эвтектическим составам, показывающие более низкую вязкость и более низкую плотность, чем у воды. Сольватохромные параметры эвтектического состава также были исследованы с целью лучшего понимания их полярности. Высокая кислотность в основном обеспечивается присутствием в смеси тимола, в то время как L(-)-ментол играет основную роль в основности водородной связи. Измеренные взаимные растворимости с водой свидетельствуют о гидрофобности исследуемых смесей. Экспериментальные фазовые диаграммы твердое тело -жидкость были описаны с использованием уравнения состояния PC-SAFT, которое, как показано, точно описывает экспериментальные данные и количественно определяет небольшие отклонения от идеальности.
Заболевания, связанные с метаболизмом, такие как рак, сахарный диабет и атеросклероз, представляют собой серьезную проблему для здоровья и безопасности людей во всем мире из-за их связи с высокой заболеваемостью и смертностью. Очень важно разработать эффективные системы доставки активного фармацевтического ингредиента (API) для лечения метаболических заболеваний. Благодаря своим уникальным достоинствам, таким как простота приготовления, высокая регулируемость, низкая токсичность, низкая стоимость, удовлетворительная стабильность и биоразложение, глубокие эвтектические растворители (ЭР), бесспорно, являются экологически безопасными и устойчивыми системами доставки API, которые были разработаны для улучшения растворимости лекарств и лечения заболеваний, связанных с метаболизмом, включая рак, сахарный диабет и атеросклероз. Среди таких ЭР наиболее часто используются ЭР на основе ментола [11].
Отмечается, что куркума содержит куркумин в качестве одного из активных компонентов, который придает желтый цвет и обладает множеством фармакологических действий. Несмотря на то, что куркумин обладает множеством фармакологических свойств, до сих пор он не был одобрен как лекарство из-за его низкой растворимости в воде, проницаемости и плохой биодоступности. Растворитель глубокой эвтектики (ЭР) может быть приготовлен простым смешиванием двух или более твердых веществ-компонентов, [среди двух один - донор водородной связи (HBD), а другой - акцептор водородной связи (HBA)] с определенным молярным соотношением, при котором твердые компоненты путем самоассоциации превращаются в жидкие при комнатной температуре. Природные глубокие эвтектические растворители (ЭР) представляют собой особую подгруппу ЭР, содержащие основные метаболиты растительного происхождения, такие как органические кислоты, спирты, аминокислоты или сахара. В этой работе [12] природные гидрофобные ЭР были приготовлены с использованием камфары, ментола и тимола. при различных соотношенях ментол: ЭР определяли при температурах от комнатной до более высоких температур. Формирование различных прозрачных ЭР было получено с помощью небольшого нагревания. Обнаружено, что куркумин почти вдвое больше, когда его растворяли в ЭР в течение 1 часа при 35-40°C по сравнению с процессом при комнатной температуре (до 48 ч перемешивания со скоростью 500 оборотов в минуту).
куркумин
Недавно было сообщено о глубоких эвтектических растворителях как об интересной альтернативе для улучшения терапевтической эффективности обычных лекарств, отсюда и название терапевтических глубоких эвтектических растворителей (ЭР). Основная цель этой работы [13] заключалась в оценке потенциала ЭР на основе лимонена (LIM) как новой возможной системы лечения рака. Известно, что лимонен обладает противоопухолевой активностью, однако он очень дорогой, токсичен, и жизнеспособность клеток часто оказывается под угрозой, поэтому это соединение не является селективным по отношению к раковым клеткам. Различные ЭР, основанные на лимонене, были разработаны, чтобы раскрыть противораковый потенциал таких систем. ЭР получали осторожным смешиванием насыщенных жирных кислот, ментола или ибупрофена (IBU) с лимоненом. Успешные ЭР были получены для смесей Menthol: LIM (1: 1), CA: LIM (1: 1), IBU: LIM (1:4) и IBU: LIM (1:8). Результаты показывают, что все ЭР обладают антипролиферативными свойствами, но IBU: LIM (1:4) оказался наиболее эффективным. Это единственный препарат, способный ингибировать пролиферацию HT29, не влияя на жизнеспособность клеток. Следовательно, IBU: LIM (1:4) был выбран для дальнейшей оценки противоопухолевых свойств. Результаты предполагают, что механизм действия LIM: IBU (1:4) отличается от изолированного IBU и LIM, что предполагает синергетический эффект ЭР. В этой работе авторы раскрывают методологию настройки селективности LIM в сторону клеточной линии HT29 без ущерба для жизнеспособности здоровых клеток. Кроме того, они демонстрируют, что соединение LIM с IBU также приводит к усилению противовоспалительной активности IBU, которая может иметь важное значение в противораковой терапии.
Цель работы [14] - пролить свет на происхождение уникальных свойств, изучение взаимосвязи между вязкостью и водородными связями природных глубинных эвтектических растворителей на терпеновой основе (ЭР). Пять систем, включая камфору/ муравьиную кислоту, ментол/уксусную кислоту, ментол^-цитронеллол, ментол/ молочную кислоту и тимол^-цитронеллол (молярное соотношение 1:1) были приготовлены для этой цели. Показано, что самая низкая вязкость наблюдалась для ЭР на основе терпеновой кислоты с единичными сайтами. И наоборот, ЭР на основе многосайтовых терпеновых кислот обладают относительно высокой вязкостью. Благодаря стабильности водородных связей в сети, система на основе терпена-терпена находится на среднем уровне вязкости. Углубленный анализ этих водородных связей показывает, что их можно классифицировать как «от слабого до среднего» и в основном они возникают из-за электростатических взаимодействий. Более того, существует очевидная связь между вязкостью и прочностью водородных связей (интегральный индекс бифуркации валентности ядра) в сетях. Открытие внутренних правил между вязкостью и взаимодействиями водородных связей полезно для разработки новых низковязких ЭР в будущем.
ЛИТЕРАТУРА
1. Silva J. Therapeutic Role of Deep Eutectic Solvents Based on Menthol and Saturated Fatty Acids on Wound Healing / J. Silva, C. Pereira, F. Mano, E. Silva // ACS Applied Bio Mater. -2019. - Vol. 2, N 10. - pp. 4346-4355.
2. Ribeiro B. Novel Menthol-based Eutectic Mixtures: Hydrophobic Low Viscosity Solvents / B. Ribeiro, C. Florindo, C. Lukas, M. Coelho // ACS Sustainable Chemistry and Engineering. -2015. - Vol. 3, N 10. - pp. 1509-1521.
3. Fan T. Preparation of menthol-based hydrophobic deep eutectic solvents for the extraction of triphenylmethane dyes: quantitative properties and extraction mechanism / T. Fan, Z. Yan, C. Yang, S. Qiu // Analyst. - 2021. - Vol. 146, N 6. - pp. 1996-2008.
4. Krizek T. Menthol-based hydrophobic deep eutectic solvents: Towards greener and efficient extraction of phytocannabinoids / T. Krizek, M. Bursova, R. Iorsley, M. Kuchai // Journal of Cleaner Production. - Vol. 193, N 8. - pp. 391-396.
5. Yena A. Evaluation of Menthol-Based Hydrophobic Deep Eutectic Solvents for the Extraction of Bisphenol A from Environment Water / A. Yena, H-R. Kyung // Analytical Letter. -2021. - Vol. 54, N 9. - pp. 1533-1545.
6. Azrini N. Evaluation of the antimicrobial performance of menthol and menthol-based deep eutectic solvents as potential future antibiotic / N. Azrini, A. Elgharbawym H. Saileh, A. Hayyan // E3S Web of Conference. - 2021. - Vol. 287. - pp. 2010-2015.
7. Lomba L. Applications of Deep Eutectic Solvents Related to Health, Synthesis, and Extraction of Natural Based Chemicals / L. Lomba, C. Garsia, P. Ribate, B. Giner // Applied Science. - 2021. - Vol. 11. - pp. 10156-10184.
8. Pekel A. Menthol-based deep evtectic solvent for the separation of carbamazepine -reactive liquid-liquid extraction / A. Pekel, E. Kurtulbas, I. Toprakci, S. Shahin // Biomass Conservation and Biorefinery. - 2020. - N 4. - pp. 324-326.
9. Manurung R. Perfomance of menthol based eutectic solvents in the extraction of carotinoids frm crude palm oil / R. Manurung, A. Siregar // International Journal of GEOMATE. -2020. - Vol. 19, N 74. - pp. 131-137.
10. Martins M. Tunable hydrophobic eutectic solvents based on terpenes and monocarboxylic acids / M. Martins, E. Crespo, P. Pontes, P. Silva //ACS Sustainable Chemistry and engineering. - 2018. - Vol. 6, N 7. - pp. 8836-8846.
11. Huang C. Deep Eutectic Solvents as Active Pharmaceutical Ingredient Delivery Systems in the Treatment of Metabolic Related Diseases / C. Huang, X. Chen, C. Wei, H. Wang // Frontiers in Pharmacology. - 2021. - N 9. - pp. 635-642.
12. Secharan R. pH, Viscosity of Hydrophobic Based Natural Deep Eutectic Solvents and the Effect of Curcumin Solubility in it / R. Sekharan, M. Chandira, S. Rajesh, S. Tamilvanan // Biointerface Research in Applied Chemistry. - 2021. - Vol. 11, N 6. - pp. 14620-14633.
13. Pereira C. Unveil the Anticancer Potential of Limomene Based Therapeutic Deep Eutectic Solvents / C/ Pereira, J. Silva, L. Rodrigues L., R. Reis // Scientific Reports. - 2019. - N 9. - pp. 14926-14931.
14. Fan C.A Theoretical Study on Terpene-Based Natural Deep Eutectic Solvent: Relationship between Viscosity and HydrogenBonding Interactions / C. Fan, Y. Liu, T. Sebbah, X. Cao // Global Challenges. - 2021. - N 2. - pp. 1-8.
