CC BY
101
НОЯБРЬ ДЕКАБРЬ
2004
6
том ЬХХХУ
ИЗДАНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАТАРСТАНА И КАЗАНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
УДК 616. 5 - 006. 6 - 085. 277. 3
ГЛИЦИФОН - ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И ПРЕДРАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ
Р.С. Гараев, Л.Н. Залялютдинова, В.Р. Гильмутдинова, И.А. Студенцова
Кафедра фармакологии (зав. - чл.-корр. АН РТ, проф. Р.С.Гараев) Казанского государственного медицинского университета
Противоопухолевая активность глицифона в эксперименте
В последние годы в практическую медицину для лечения рака и предраковых заболеваний кожи внедрена 30% глицифоновая мазь. Субстанцией мази является глицифон-диглицидиловый эфир метилфосфоновой кислоты, который был отобран как наиболее эффективное противоопухолевое соединение из нескольких рядов глицидиловых эфиров фосфорной и фосфоновой кислот [23]:
СН3—Р(ОСН2СН=СН2)2 О О
Химическая структура глицифона
Глицифон в экспериментах подавляет рост перевивных асцитных опухолей на 80-100%, солидных - на 50-70% [5]. Механизм его антибластомного действия связан с нарушением процесса митоза опухолевых клеток. Он влияет на все периоды митотического цикла, вызывая блоки различной глубины и длительности и в наибольшей степени задерживая клетки в фазах С1 и М, а также С2 [13].
На культурах тканей препарат оказывает избирательное цитотоксическое действие на опухолевые клетки, вызы-
вая в них глубокие дистрофические изменения, сопровождающиеся уменьшением содержания нуклеиновых кислот и подавлением активности окислительно-восстановительных ферментов, а также нарушая вступление клеток в митоз и индуцируя различные аномалии их деления [ 1 ].
Глицифон зарегистрирован как средство лечения плоскоклеточного рака кожи (1-я стадия), базалиом (в том числе рецидивов после хирургического лечения и лучевой терапии), болезни Боуэ-на, сенильного кератоза [22].
Противоопухолевая активность глицифона при базально-клеточном раке кожи
Базально-клеточный рак кожи (БКР) -опухоль из клеток, имитирующих ба-зальные клетки эпидермиса. Он характеризуется местноинвазивным медленно распространяющимся ростом и редким метастазированием. Термин БКР кожи имеет множество синонимов: ба-залиома, разъедающая язва, базально-клеточная эпителиома, карциноид кожи, рак придатков кожи и др. БКР кожи занимает промежуточное положение между злокачественными и доброкачественными опухолями кожи, хотя в статистических отчетах в России его
© 26. "Казанский мед. ж.", № 6.
401
относят к группе злокачественных новообразований кожи, и сведения о нем, наряду с плоскоклеточным раком кожи, включают в графу 173 - «Другие злокачественные новообразования кожи». На его долю приходится 77-96% злокачественных эпителиальных опухолей кожи [10, 12, 26].
В 74-97% случаев БКР кожи встречается на лице, особенно на границе носа и лба, в области крыльев носа, углов глаз и губ [16], что затрудняет применение лучевого и хирургического методов лечения. Клинические проявления БКР кожи разнообразны: опухолевый тип (крупноузелковая, конглобирован-ная, бородавчатая, мелкоузелковая и опухолево-язвенная формы); язвенный тип (разъедающая, прободающая); поверхностный тип (экземоподобная, руб-цово-атрофическая и пигментная формы); наблюдаются также переходные типы.
Длительное и вялое течение заболевания, не сопровождающееся субъективными ощущениями, беспокоящими больного, позднее обращение к врачу ведут к переходу опухолевого процесса в конечную стадию, когда больной становится инкурабельным и может погибнуть при деструкции тканей в жизненно важные области, например в полость черепа [25].
Для лечения БКР применяют ряд методов, целью которых является локальное воздействие, направленное на механическое удаление или избирательное разрушение опухолевой ткани (лучевая, лазерная, фотодинамическая терапия и хирургическое лечение, крио-деструкция, электронный пучок БЬ-20). Однако эти методы лечения довольно часто вызывают побочные эффекты и дают рецидивы, особенно при локализации опухоли в анатомически сложных областях (ушная раковина, углы глаза, периорбитальная область, нос, носогуб-ная складка и волосистая часть головы).
Лекарственная терапия занимает важное место среди других методов лечения рака кожи. На основе выявления фармакологических агентов, подавляющих митоз избирательно в опухолевых клетках [3], создан ряд препаратов местного действия. Накоплен опыт применения омаиновой (0,5%), проспиди-новой (30-50%), фтору рациловой (20%) и фторафуровой (5-10%) мазей
Глицифоновая 30% мазь как средство лечения рака кожи успешно прошла
испытания в ведущих клинических базах Фармакологического комитета МЗ СССР: в Ленинградском НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (проф. М.Л.Герша-нович), МОНИКИ (проф. Б. А.Берен-бейн), онкологическом научном центре АМН СССР (проф. А.М.Гарин), Центральном кожно-венерологическом институте (проф. Ю.К.Скрипкин). Так, в Казанском городском и Татарском республиканском онкодиспансерах было проведено лечение глицифоновой мазью 490 больных с базалиомами [24]. У подавляющего большинства пациентов опухоли локализовались в области лица, реже - на туловище и конечностях. Очаги поражения были в основном единичными и имели размеры от 0,5 до 3 см. У 120 больных давность заболевания не превышала одного года, у 240 - 3 лет, у 13 - 5, у остальных была более 5 лет. Клинический диагноз подтверждали путем гистологического или цитологического анализов. Лечение проводили амбулаторно. Аппликации мази делали на очаги поражения ежедневно. Для полного излечения требовалось от 9 до 12 аппликаций, реже - 15. Полнота излечения подтверждалась цитологическим методом. Полное рубцевание ложа опухоли происходило в течение 15-20 дней. Из 490 больных с базалиомами у 489 было достигнуто стойкое клиническое выздоровление (сроки наблюдения - от 5 до 7 лет).
При лечении различных клинических типов базалиом отмечено, что узелковые формы (опухолевый тип) при локализации в области лба и носа более резистентны к действию изучаемого препарата, что требовало увеличения длительности лечения. Показана эффективность 30% глицифоновой мази также при сенильных кератозах [24]. Под наблюдением находились 36 пациентов. Размеры очагов варьировали от 0,5 до 1,5 см. У всех пациентов очищение кожи под влиянием глицифоновой мази произошло после 7-12 аппликаций. Поверхностная эрозия, образовавшаяся после отторжения кератоза, заживала в течение 8-10 дней.
Эффективность глицифоновой мази при первично-множественном базально-клеточном раке кожи
В 10-20% случаев БКР кожи встречается в первично-множественном варианте [11, 19], при котором бластома-
тозный процесс носит преимущественно поверхностный характер, склонен к относительно быстрому периферическому росту и частым рецидивам после проведенной терапии [19]. При множественных формах БКР хирургическое лечение невозможно, а применение лучевой терапии считается противопоказанным [21]. В ряде случаев хирургическое удаление опухоли сопровождается инфицированием раны или приводит к образованию келлоидных рубцов.
Убедительно доказана эффективность глицифоновой мази при стационарно-амбулаторном лечении больных с подтвержденным диагнозом БКР кожи различных клинических типов и давностью заболевания. Описано успешное применение 30% глицифоновой мази у 28 больных с морфологически подтвержденным первично-множественным БКР кожи продолжительностью от одного года до 10 и более лет [6]. Очаги локализовались на лице, волосистой части головы, в разных частях тела. Число очагов (на одного больного) варьировало от 2 до 17, их суммарная площадь составляла 1,5-35 см2. У одной больной было зарегистрировано 78 очагов общей площадью 80 см2. Лечение проводили до исчезновения бластоматозных клеток в ложе опухоли при цитологическом контроле. Клиническим признаком излечения опухоли было также появление грануляций. После завершения курса лечения в течение 2-3 недель на ложе опухоли накладывали повязки с 10% мети-лурациловой мазью для ускорения процесса заживления.
Число курсов лечения и их продолжительность зависели от количества очагов и площади поверхности опухоли. 14 больным с 2-9 очагами (суммарная площадь - от 1,5 до 28 см2) потребовался один курс лечения (от 15 до 27 аппликаций мази). В дальнейшем у этих больных на месте разрушенной опухоли отмечались эпителизация и образование малозаметного рубца. После первого курса лечения у 13 больных наступило излечение 74 из 134 имеющихся у них очагов. После двухнедельного перерыва был проведен повторный курс аппликаций глицифоновой мази в течение 10-20 дней на оставшиеся очаги, что привело к выздоровлению этих больных.
Осмотры пациентов, леченных аппликациями глицифоновой мази, через 1, 3, 6 месяцев и до 4 лет подтвердили
стойкость лечебного эффекта и отсутствие появления новых очагов.
Для излечения очагов меньших размеров (до 2 см) и опухолей поверхностного типа потребовалось 15-27 аппликаций глицифоновой мази, при большей площади очагов и опухолях язвенного типа - 20-40.
Интересно отметить, что обнаружено свойство глицифоновой мази выявлять после 2-4 аппликаций скрытые мелкие поверхностные опухолевые очаги первично-множественного БКР кожи, которые располагаются, как правило, рядом с зоной применения мази и незаметны до лечения.
Эффективность глицифоновой мази при рецидивирующем базально-клеточном раке, возникающем после хирургического и лучевого лечения
БКР кожи, индуцированный радиационным излучением, составляет 75% случаев от всех радиогенных опухолей кожи. Они возникают в зонах, ранее подвергнутых лучевой терапии. Для радиогенного БКР характерны множественность очагов, склонность к быстрому росту опухоли в глубину и длительный латентный период [30]. Риск индукции рака кожи после лучевой терапии имеется в течение всей жизни и повышается при дополнительном воздействии ультрафиолетового облучения. Трудности терапии этого варианта БКР обусловлены фиброзом сосудов, эндоарте-риитом и образованием волокнистой соединительной ткани [30]. Хирургическое лечение невозможно при лучевом БКР кожи. В ряде случаев удаление опухоли сопровождается инфицированием раны или приводит к образованию кел-лоидных рубцов. Рубец, формирующийся после разрушения или удаления основной массы опухоли, замуровывает остатки бластоматозной ткани, и именно они могут находиться в латентном состоянии многие годы и дать начало рецидивирующему росту [28].
Рецидивы чаще возникают при локализации опухоли в анатомически сложных областях (ушная раковина, углы глаза, периорбитальная область, нос, носогубная складка и волосистая часть головы) [18, 27, 29]. Поэтому при лучевых рецидивах лекарственная терапия является оптимальным методом лечения.
Применение глицифоновой мази у больных с рецидивами БКР кожи диаметром 0,5-1,5 см, возникшими после лучевой терапии, приводит к полному излечению в 85,7% случаях, у остальных больных с глубоким прорастанием опухоли в рубцовую ткань объем опухоли уменьшается на 70% [4]. Описаны результаты лечения больных с рецидивами БКР кожи после близкофокусной рентгенотерапии [17]. Первичный эффект был получен у всех больных. В отделении радиационной онкологии Казанского онкологического центра МЗ РТ глицифон был апробирован для лечения БКР, индуцированного радиационным излучением. Мазевая терапия применена в двух вариантах: в виде монотерапии и в сочетании с лучевым воздействием [8]. Монотерапия глици-фоновой мазью проводилась двумя курсами 9 больным БКР язвенного типа, индуцированным радиационным излучением, с размером очага от 0,5 до 1,5 см. Первичный эффект отмечен у всех больных. В процессе лечения наблюдались гиперемия, перифокальный отек и болезненность, которые были основанием для перерывов в лечении. Оба курса терапии глицифоновой мазью осуществлялись на фоне приема ненаркотических анальгетиков и антигистаминных препаратов. У 8 больных с распространенным БКР кожи головы 3-4-й стадии проведено комбинированное лечение [7]. Аппликации мази сочетали с лучевой терапией в традиционном режиме фракционирования. У всех больных лечение оказалось успешным: на местах опухоли формировались рубцы.
Отмечены положительные результаты лечения глицифоновой мазью рецидивов базалиом кожи, возникших после хирургического лечения [9, 24].
Отличительной особенностью глици-фоновой мази является отсутствие кож-но-резорбтивных побочных эффектов. Ни в одном случае при лечении глици-фоном больных как БКР, так и первично-множественным БКР, сенильными кератозами не изменялись гематологические, иммунологические и биохимические показатели [6, 7, 9]. В процессе лечения не наблюдалось проявлений локального инфекционного процесса, что объясняется антимикробной активностью и стимулирующим влиянием глицифона на иммунореактивность [2, 14, 15, 20]. У некоторых больных при локализации опухоли в периорбитальной
области имели место перифокальная гиперемия, отек, болезненность и зуд, устранение которых достигалось 3-4-дневным перерывом в лечении. Снизить интенсивность местных побочных эффектов при сохранении лечебного действия мази (полное излечение) можно профилактическим накладыванием цинковой пасты на здоровую ткань по периметру опухоли, а также сокращением продолжительности ежедневной экспозиции глицифоновой мази на опухоль до 6 часов вместо 24 [9].
Таким образом, глицифоновая мазь является эффективным и безопасным средством для лечения рака и предраковых заболеваний кожи, включая первично-множественный БКР, а также рецидивирующий БКР после хирургического и лучевого лечения. Глицифоновая мазь может быть успешно применена для лечения лучевых БКР, не подлежащих лучевой терапии и хирургическому иссечению, а также для выявления скрытых очагов множественного БКР кожи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ашаева A.A., Зеленкоеа А.П., Студенцова И.А. Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1996. - С.71.
2. Берим М.Г, Брудная К.Б., Гоэман Э.А. Сборник научн. трудов: Химиотерапия опухолей в СССР. -
1970. - Вып. 9 . - С. 30 - 35.
3. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты (справочник). - Киев, 1978.
4. Гараев P.C., Гилев A.B., Студенцова И.А. Тезисы докладов III Всероссийского национального конгресса «Человек и лекарство». М., 1996. - С.99.
5. Гараев P.C., Студенцова И.А., Муслинкин A.A. // Terra medica nova. - 1999. - №1.- С. 24-26.
6. Гараев P.C., Гилъмутдинова B.P., Куклин B.T., Студенцова И.А. //Terra medica - 2002. - № 4. -С. 23-24.
I. Гилев А.В., Уткуэов А.Р., Моисеев B.H. //Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконниковой: Фармакология и токсикология фосфорно-органических соединений и других биологически активных веществ.- Казань, 1996. - Вып.З. - С.39.
8. Гилев А.В., Студенцова И.А., Гараев P.C. и др. // Вопр. онкол. - 1999. - № 4.- С.450 - 451.
9. Гилъмутдинова В.Р. Оптимизация методов применения глицифоновой мази для лечения ба-зально-клеточного рака кожи: Автореф. дисс.... канд. мед. наук. - Казань, 2002.
10. Глазунов М.Ф. В кн.: Злокачественные опухоли / Под ред. H.H. Петрова. - М., 1947. - T.1. - С. 127.
II. Даниелъ-Бек К.В., Колобяков А.А. Злокачественные опухоли кожи и мягких тканей.—
М., 1979.
12. Дворин В.В., Акселъ Е.М., Трапезников H.H. Заболеваемость злокачественными новообразова-
ниями и смертность от них населения стран СНГ
в 1995 г. - М., 1996.
13. Дубинская С.Н.,Зеленкова Н.П. и др. //Ци-тол. и генет. - 1983. - № 2. - С. 54 - 58.
14. Зиганшина Л.Е. Флоготропные свойства фосфонатов: Автореф. дисс. ... док. мед. наук. - Казань, 1994.
15. Зиганшина Л.Е., Диковская Е.С., Белоц-кий С.М. и др. Тезисы докладов III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -
М., 1996. - С. 124.
16. Злокачественные новообразования в России в 1997 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. Чиссова В.И. и др. - М., 1999.
17. Иншакова Г.Ж., Ахметзянов Ф.Ш., Студен-цова И.А. //Тезисы докладов Российской конференции, посвященной 75-летию И.В. Заиконнико-вой: Фармакология и токсикология фосфорорга-нических соединений и других биологически-активных веществ. - Казань, 1996. - Вып. 3. - С.90.
18. Кнышевская А.Г., Иваницкая В.И., Шан-тарь В.И. Лучевое лечение рака кожи. -Киев, 1985.
19. Кусов В.В. Сборник научных трудов: Про-лиферативные заболевания кожи.- М., 1988.-
С. 26-29.
20. Матвеев А.Б. Исследование кинетики первичного иммунного ответа организма в условиях воздействия на него некоторыми цитостатичес-
кими средствами: Автореф. дисс... докт. мед. наук. -Казань, 1986.
21. Москалев Ю.И. Отдаленные последствия ионизирующего излучения. - М., 1991.
22. Регистр лекарственных средств России. -
М., 2002.
23. Студенцова И.А., Гараев Р.С. //Эксп. и клин. фармакология. - 1996. - № 6.- С. 31-33.
24. Студенцова И.А., Романов В.И., Гараев Р.С. // Вопр. онкол. - 1999. - № 4. - С. 448 - 450.
25. Умеренков М.Г., Кулагин В.И. //Вестн. РГМУ.— 2000. - № 5. - С. 14-19.
26. Хасанов. Р.Ш. Злокачественные новообразования и совершенствование управления онкологической службой крупного промышленно-сельскохозяйственного региона: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - Казань, 2001.
27. Goepfert N., Arredondo R., Mcnecso M.D. // Otolaryngolog. and Head and Neck Surgery. - 1982. -Vol.90. - P. 237-240.
28. Krenar I., Konecny M., Krenarova V. //Rozhl. Chir. - 1975.- Vol.54.- P. 421-426.
2е). Mayer A., Zarand P., Polgar I. //Radiobiol-Radiother. - 1983. - Bd.24. - S.13 -15.
30. Seo IS., Warner T.F., Warren S., Bennet S.E. // Canzer. - 1985. - Vol.56. - P. 761 - 764.
Поступила 27.04.04.
УДК 616. 127 - 005. 4 - 073. 432. 19
СТРЕСС-ЭХОКАРДИОГРАФИЯ С ДИПИРИДАМОЛОМ И ЧРЕСПИЩЕВОДНОЙ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ В ДИАГНОСТИКЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
А.Ю. Васильев, H.H. Михеев
Главный клинический госпиталь (нач. - чл.-корр. РАМН, проф. А.Ю. Васильев) МВД РФ, г. Москва
Несмотря на успехи в развитии кардиологической службы, смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) занимает первое место в общей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний. Только в Европе ежегодно регистрируется около 500 тысяч летальных исходов от ИБС [3]. Ранняя диагностика ИБС и своевременно начатое лечение -один из путей снижения смертности от нее. Предложенные различные алгоритмы диагностики ИБС как у нас в стране [1], так и в США (АНА/АСС, 1997)
включают проведение стресс-эхокардио-графии (стресс-ЭхоКГ) перед выполнением селективной коронароангиогра-фии (КАГ), которая является точным диагностическим методом визуализации коронарных артерий, далеко не безопасна и имеет около 1% летальных осложнений. Отсутствие недорогих высокоинформативных неинвазивных методов диагностики ИБС приводит к увеличению количества необоснованно прове-
денных КАГ. Так, ежегодно в США из 1,5 млн пациентов, направленных на коронароангиографию, по меньшей мере 100 тысяч обследованных без клинических проявлений ИБС не нуждались в ее проведении [9]. Чувствительность стресс-ЭхоКГ с чреспищеводной электрической стимуляцией предсердий (ЧПЭСП) составляет 78-80%, в то время как специфичность относительно высока - 97-99% [10]. Специфичность же стресс-ЭхоКГ с дипиридамолом достигает 100% при относительно низкой чувствительности - 83% [6]. В основу данного исследования положена комбинация этих двух протоколов.
Были обследованы 49 мужчин в возрасте от 42 до 70 лет (в среднем 53,2
1,8 года). У 32 больных имела место клиническая картина стенокардии. Длительность заболевания не превышала 3 месяца. ЧПЭСП проводили с помощью стимулятора БР-3 (Польша) 5-электродным зондом. Использовалась методика непре-
