CC BY
52
Глиомы зрительного пути у детей. Обзор литературы. Часть II: лечение.
12 12 23 2 12
' Валиахметова Э.Ф., ' Холодов Б.В., ' Чулкова С.В., Егорова А.В., ' Горелышев С.К.
1 ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва, Россия ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия ФГБОУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Об авторах
Валиахметова Эндже Фаварисовна - врач детский онколог НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, адрес: 125047, г. Москва, 4-я Тверская-Ямская улица, 16; аспирант кафедры онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон +7(964)720-02-03, e-mail: andgeval@gmail.com
Холодов Борис Владимирович - к.м.н., врач детский онколог НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, адрес: 125047, г. Москва, 4-я Тверская-Ямская улица, 16; доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: +7(903)722-41-52, e-mail: bkholodov@yandex.ru
Чулкова Светлана Васильевна - к.м.н., старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», адрес: 115478, г. Москва, Каширское шоссе 24; доцент кафедры онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон +7(903)176-64-65, e-mail: chulkova@mail.ru
Егорова Ангелина Владимировна - к.м.н., профессор кафедры онкологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон +7(903)104-34-54, e-mail: saphpirr@mail.ru
Горелышев Сергей Кириллович - д.м.н., профессор, заведующий 1-м детским отделением НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, адрес: 125047, г. Москва, 4-я Тверская-Ямская улица, 16; профессор кафедры детской нейрохирургии РМАНПО. Телефон: +7(916)144-66-76, e-mail: sgorel@nsi.ru
Резюме
Глиомы зрительного пути (ГЗП) - это преимущественно доброкачественные опухоли.
Несмотря на это, поведение ГЗП может быть агрессивным, что представляет серьезную
угрозу для зрения, а иногда и для жизни, и усложняет тем самым лечение. Терапия ГЗП
включает в себя динамическое наблюдение, хирургическое вмешательство, лекарственную
1
противоопухолевую и лучевую терапию (ЛТ). В статье представлен обзор современной литературы о значении всех методов лечения ГЗП с историческими аспектами, а также существующие и будущие тенденции в изменении лечения, в частности, таргетная терапия. Ключевые слова: глиомы зрительного пути, нейрохирургия, полихимиотерапия, лучевая терапия, таргетная терапия
Optic pathway gliomas in children. Literature review. Part II: treatment 1,2Valiakhmetova E.F., 1,2Kholodov B.V., 2,3Chulkova S.V., 2,3Egorova A.V., 1,2Gorelyshev S.K.
1FSAI «N.N. Burdenko NMRC of neurosurgery» of the Ministry of Health of the Russian
Federation, Moscow, Russia
2
FSBEI Pirogov RNRMU of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
о
3FSBI «N. N. Blokhin NMRC of oncology» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, Russia
Abstract
Optic pathway gliomas (OPGs) are predominantly benign tumors. Despite this, the behavior of OPGs can be aggressive, posing a serious threat to vision, and sometimes for life, thereby complicating treatment. Their management includes observation, surgery, chemotherapy and radiation. This article presents a review of the current literature of the role of each modality with historical aspects as well as current and future developments in treatment of OPGs, in particular, targeted therapy.
Key words: optic pathway gliomas, neurosurgery, chemotherapy, radiation therapy, targeted therapy
Введение
Лечение ГЗП включает в себя динамическое наблюдение, хирургическое
вмешательство, лучевую и лекарственную противоопухолевую терапию. Вопросы о
необходимости лечения больного с ГЗП и выбора метода терапии являются одними из самых
сложных и противоречивых в нейроонкологии. Согласно результатам проспективного
исследования HIT-LGG (1996), общая пятилетняя выживаемость у детей с ГЗП составляет
93%. Тем не менее, бессобытийная выживаемость является крайне низкой - 8,4%. Таким
образом, продолженный рост, прогрессирование или вторичные вмешательства в течение 5
лет наблюдались у 91,6% пациентов [23], и у 30% - 70% больных имело место многократное
прогрессирование. Были выделены прогностические признаки, которые могут быть
основанием для начала лечения: дети младшего возраста (особенно возраст менее 1 года
2
является независимым фактором риска, снижающим безрецидивную выживаемость (БРВ) и общую выживаемость (ОВ)); опухоли, поражающие зрительный тракт или зрительную лучистость (Dodge II/III); наличие диэнцефального синдрома [23,25]. Основные задачи лечения - предотвращение роста опухоли и потери жизненно важных функций. Вероятность спонтанной регрессии ГЗП, особенно у пациентов с нейрофиброматозом I типа (НФ1), высокая общая выживаемость должны быть соотнесены с побочными эффектами лечения. Целью данной работы является освещение роли всех методов лечения ГЗП на сегодняшний день, а также будущие тенденции в развитии каждого из них.
1. Динамическое наблюдение
У ряда пациентов имеются опухоли, которые не нуждаются в немедленном лечении на момент первичной диагностики, и эти пациенты могут быть на динамическом наблюдении с периодическим выполнением магнитно-резонансной томографии (МРТ). Это пациенты: 1) с небольшими опухолями зрительного нерва(ов) или зрительного перекреста с сохранным зрением и 2) с небольшими опухолями, которые не препятствуют ликворотоку. Остается непонятным, стоит ли оставлять под наблюдением пациентов с небольшими опухолями в возрасте до 1 года, ведь грудной возраст на сегодняшний день признан независимым фактором низкой БРВ [49]. Неясно, стоит ли оставлять детей с НФ1-ассоциированными ГЗП без лечения, так как одни авторы утверждают, что ГЗП при НФ1 растут медленнее [40], в то время как другие исследователи показали, что наличие НФ! не является существенным прогностическим фактором [49]. Ни одно проспективное исследование не сравнивало динамическое наблюдение при ГЗП без лечения с ГЗП любым методом лечения, и этот вопрос, скорее всего, останется без ответа.
2. Хирургическое лечение
Исторически, хирургия является первым методом лечения ГЗП. Нейрохирургическому лечению ГЗП почти 100 лет, и началось оно с первого описания самой опухоли [54]. Взгляды нейрохирургов по отношению к радикальности удаления менялись за прошедшее столетие, многие хирурги относились и относятся к этому вопросу весьма сдержанно. Но за последние 20 лет, с развитием современной нейровизуализации, некоторые нейрохирургические группы пересмотрели свой хирургический подход для этих опухолей в пользу более агрессивной хирургии.
2.1. Нейрохирургическое вмешательство по поводу опухоли 2.1.1. Биопсия
В 1995 году Sutton и соавт. опубликовали долгосрочные результаты хирургического лечения ГЗП у детей. В этой серии всем пациентам, которые имели супраселлярные объемные образования без вовлечения зрительных нервов или зрительной лучистости, была
3
выполнена хирургическая операция, целью которой было прежде всего установление гистологического диагноза, и если диагностировалась доброкачественная глиома, выполнялась частичная резекция [65]. Однако далее не было четкого консенсуса по поводу роли биопсии в начале терапии, и были противоречия относительно того, нужна ли биопсия вообще (независимо от статуса НФ1), если диагноз ГЗП может быть выставлен на основании типичных клинических проявлений и МР-данных [26]. Несмотря на это, на сегодняшний день концепция биопсии получила широкое признание в качестве стандартной хирургической стратегии на начальном этапе лечения. Многие авторы справедливо подчеркивают, что гистологический диагноз способствует поиску новых терапевтических возможностей, особенно в эру развития молекулярной биологии и таргетной терапии. Методы биопсии включают эндоскопическую биопсию, стереотаксическую и открытую биопсии [26].
2.1.2. Циторедуктивные операции
Целями циторедуктивной операции являются:
а) верификация диагноза;
б) удаление значительной части опухоли для последующего проведения полихимиотерапии (ПХТ), ЛТ;
в) разрешение гидроцефалии с декомпрессией зрительного пути, обусловленного солидной или кистозной частями опухоли.
В ретроспективном обзоре Gillett и Symon в 1987 г. были описаны отличные результаты без существенных осложнений у 7 пациентов с ГЗП после субтотального удаления с последующей лучевой терапией. Авторы пришли к выводу, что субтотальное удаление предпочтительнее биопсии и может быть выполнено без значительных осложнений и смертности [21]. Количество описанных радикальных резекций немногочисленно, хотя имеются работы, в которых 50 - 100% больных было выполнено радикальное удаление опухоли (60-95% от первичного объема опухоли) (Табл. 1). Многие авторы признают роль нейрохирургической циторедукции при прогрессии заболевания во время или после ПХТ, однако, удаление опухоли в качестве основного варианта лечения - это не распространенный метод лечения из-за возможных рисков хирургии и неопределенности локального контроля после операции. Wishofff и соавт., Hoffman и соавт., Goodden и соавт. отметили улучшение контроля роста опухоли без послеоперационных осложнений, в то время как Steinbok и соавт. не наблюдали увеличения БРВ после хирургического вмешательства [26,30,64,70].
Таблица 1. Данные хирургического лечения ГЗП
Автор Период Кол-во операций Сниже Ослож Леталь Ссылка
наблюдения /кол-во радикальных резекций ние зрения нения ность
Wisoff J.H. 1990 16/11 0 0 0 [70]
Valdueza J.M 1980 - 1993 20/16 4 5 0 [68]
Горелышев С.К. 1992 - 1999 216 49 82 0 [2]
Steinbok P. 1982 - 1996 32/17 Нет данных Нет данных Нет данных [64]
Ahn Y. 1982 - 1999 33/33 7 5 2 [6]
Sawamura Y. 1992 - 2007 27/7 2 5 0 [61]
Goodden J. 1998 - 2011 42/22 0 0 0 [26]
Использование передовых технологий в нейрохирургическом лечении ГЗП
За последние 20 лет произошли значительные перемены в предоперационной МР диагностике опухолей зрительного пути. МР-трактография помогает определить местоположение составных частей зрительного пути внутри крупных опухолей, что чрезвычайно важно при планировании хирургического доступа [62]. Различные системы интраоперационной нейронавигации используются нейрохирургами все шире, в особенности при лечении ГЗП. Регулярное использование этого оборудования улучшает безопасность и точность операций [60]. Новейшие разработки в хирургии опухолей головного мозга связаны с появлением интраоперационной МРТ (иМРТ), которая позволяет контролировать степень резекции опухоли и по ходу циторедукции при совмещении с нейронавигацией увеличивает ее точность [5].
2.2 Нейрохирургическое вмешательство для лечения вторичных эффектов опухоли
В ряде случаев после удаления опухоли может потребоваться шунтирующая операция. Это может быть обусловлено остаточной частью опухоли, блокирующей ликворные пути, либо повышенным содержанием белка в ликворе, препятствующем его резорбции. Установка шунтирующих систем до операции по удалению опухоли, с одной стороны, способствует регрессу внутричерепной гипертензии, но с другой стороны, осложняет микрохирургический доступ к опухоли, в особенности, транскалезный [3]. Также оперативное вмешательство при ГЗП необходимо для лечения сосудистых осложнений (например, болезни мойа-мойа).
3. Лучевая терапия
В течение многих десятилетий ЛТ была наиболее важным компонентом лечения ГЗП. Согласно ретроспективным и проспективным исследованиям, после проведения ЛТ 5-летняя ОВ составляет 79 - 96%, а 5-летняя БРВ - 48 - 100% [45]. Эти результаты, как правило, сопоставимы c 5-летней БРВ при использовании химиотерапии (35-70%). Однако сравнение БРВ при использовании лучевой терапии и химиотерапии в лечении глиом зрительного пути всегда имеет недостатки, в особенности из-за различий между категориями пациентов. Медиана возраста пациентов в сериях использования лучевой терапии обычно находится в диапазоне от 8 до 10 лет, в то время как медиана возраста пациентов в сериях использования химиотерапии находится в диапазоне 3-5 лет. В настоящее время признано, что младший возраст является наиболее важным фактором, определяющим более агрессивное течение глиом зрительного пути и более низкие показатели БРВ[16,17,34], поэтому достоверность сопоставлений БРВ для разных возрастных категорий пациентов ограничена. 3.1. Конформная лучевая терапия
В прошлом десятилетии ЛТ проводилась через параллельные противоположные поля облучения, и объемы облучения глубоко расположенных объемных образований, как правило, были обширными, что приводило к появлению опасных поздних осложнений, таких как эндокринные нарушения, инсульты и нейрокогнитивные нарушения, особенно у детей младшего возраста. Появление 3D планирования в ЛТ значительно уменьшило объем облучения и свело до минимума лучевую нагрузку на нормальные ткани мозга без ущерба контроля опухоли [45]. Для ГЗП клинический объем мишени (англ. CTV, clinical target volume) составляет +1,0 см от основного объема опухоли (англ. GTV, gross tumor volume), который определяется по МРТ в режимах Т2 и Т1 с контрастным усилением, планируемый объем мишени (англ. PTV, planning target volume), как правило, составляет +0,5 см к CTV, суммарная очаговая доза (СОД), как правило, составляет 54 Грея, разовая очаговая доза 1,8 Грея [66].
^временные методики облучения pD-конформная лучевая терапия, модулированная по интенсивности ЛТ (англ. IMRT, Intensity-Modulated Radiation Therapy), объемно модулированная ЛТ (англ. VMAT, Volumetric Modulated Arc Therapy), стереотаксическое облучение, томотерапия и протонная терапия) являются методами выбора для глубоко расположенных опухолей.
Тем не менее, даже современные методы ЛТ не устраняют риск отдаленных последствий. Васкулопатия, чаще упоминаемая как болезнь мойа-мойа, по-видимому, является основным осложнением лучевой терапии у больных с ГЗП [12,13]. В 2007 году Ullrich и соавт. проанализировали распространенность мойа-мойа у 345 детей, прошедших
6
ЛТ по поводу опухолей головного мозга [67]. В общей сложности у 12 пациентов развилась болезнь мойа-мойа, из них у 11 детей были значительные неврологические нарушения. У 10 из этих 12 пациентов были ГЗП. Общее число больных с ГЗП в данном исследовании было 31 из 345 пациентов. Другими факторами риска для развития болезни мойа-мойа был младший возраст, доза более 50 Гр на виллизьев круг, а также предшествующая операция. Аналогичные результаты были продемонстрированы в литературном обзоре оценки всех случаев болезни мойа-мойа между 1967 и 2002 годами. Среди 54 опубликованных случаев у 29 пациентов была ГЗП, в 56% случаев больные были облучены в возрасте до 5 лет [15].
Другими отдаленными эффектами лучевой терапии являются эндокринные нарушения [48]. Лучевая терапия в анамнезе является независимым фактором риска для дефицита гормона роста, дефицита гонадотропина и адренокортикотропного гормона, а также является более сильным предиктором эндокринных нарушений, чем диэнцефальный синдром [20].
Merchant и соавт. показали, что когнитивные нарушения встречаются не часто и предсказуемы у большинства пациентов, а также, чем меньше возраст пациента на момент проведения лучевой терапии, тем выше риск нейрокогнитивного дефицита [46]. Проспективное исследование II фазы оценки эмоциональных и поведенческих функций у детей с доброкачественными глиомами после проведения лучевой терапии выяснило, что ЛТ не влияет на нейропсихологические функции. Нейропсихологическая оценка была выполнена до ЛТ, через 6, 12, 24, 36, 48 и 60 месяцев после проведения ЛТ. Из 80 детей у 13 были ГЗП. Имевшиеся поведенческие и эмоциональные нарушения не усугублялись с течением времени [69]. 3.2. Протонная терапия
Fuss и соавт. в 1999 г. сообщили об эффективном применении протонной лучевой
терапии при ГЗП. При дозиметрическом сравнении, приходящемся на органы пациентов с
ГЗП, в результате применения протонной терапии стало возможным уменьшение дозы
облучения, подаваемой на контралатеральный зрительный нерв, хиазму, гипофиз. Кроме
того, при использовании протонной терапии было снижение дозы на височные и лобные доли
[19]. В серии пациентов с доброкачественными глиомами, пролеченными при помощи
протонной терапии, были приведены результаты лечения 32 пациентов с медианой
наблюдения 7,6 лет (диапазон 3,2 - 18,2 лет). В данной серии 8-летняя БРВ и ОВ составили
83% и 100% соответственно, медиана возраста была 11 лет. Эндокринные нарушения были
аналогичны таковым, получаемым при фотонной терапии [27]. В серии Hug и соавт. при
применении протонной терапии, у 15 пациентов с ГЗП (пять пациентов с НФ1) при медиане
наблюдения 3 года БРВ составила 87%, ОВ - 93%. У одного больного после протонной
7
терапии развилась болезнь мойа-мойа, которая потребовала реваскуляризационной хирургии
[31].
Использование хирургии и лучевой терапии значительно снизилось в течение последних 30 лет в пользу лекарственной противоопухолевой терапии. Возраст начала лучевой терапии также имеет тенденцию к увеличению (средний возраст в 1980 - 1996 гг. против 2005 - 2010 гг.: 6,7 (0,6 - 15,9) против 10,2 (4,3 - 15,7)) (Табл. 2) [20]. Таблица 2. Процентное соотношение методов лечения ГЗП в различные временные периоды
Виды лечения 1980 - 1996 гг. (%) 2005 - 2010 гг. (%)
Хирургическое вмешательство 47,7 21,6
Лучевая терапия 53,8 29,4
ПХТ 23,1 50,0
4. Противоопухолевая лекарственная терапия
История лекарственной противоопухолевой терапии при доброкачественных глиомах началась в 1976 году после достижения стабилизация заболевания у ребенка с ГЗП при использовании винкристина в дозе 1,5 мг/м 1 раз в неделю в течение 12 недель [58]. С тех пор дети с рецидивирующими и первично диагностированными ГЗП в возрасте от 6 и младше лет получали винкристин и актиномицин D в объеме шести циклов длительностью 18 месяцев. Был сделан вывод о том, что: "... при применении ХТ не было никаких вредных воздействий на нейропсихологические и нейроэндокринные функции и ... ХТ является разумной альтернативой ЛТ при ГЗП у детей младшего возраста'' [57]. После публикации работы Rosenstock и соавт. [57] комбинацию Дактиномицина и Винкристина стали широко использовать у детей с прогрессирующими ГЗП. Данная комбинация приводила к стабилизации болезни у большинства пациентов, но объективные ответы на лечение были получены менее чем в одной четверти случаев. Также отсутствовали доказательства активности Дактиномицина в монотерапии при доброкачественных глиомах у детей [18]. Тогда же появилась работа, показывающая эффективность карбоплатина у пациентов с рецидивирующими доброкачественными глиомами [18] и родилась идея попробовать сочетание этих двух цитостатиков. 4.1. Карбоплатин-Винкристин
В 1989 году началось исследование по оценке эффективности сочетания карбоплатина
и винкристина при лечении детей с рецидивирующим и вновь диагностированными
доброкачественными глиомами. В 1993 году Packer и соавт. опубликовали результаты
исследования 60 детей (23 ребенка с рецидивами и 37 детей с вновь диагностированными
8
опухолями) с доброкачественными глиомами. У 52% пациентов был зарегистрирован объективный ответ на лечение (полный ответ (ПО), частичный ответ (ЧО), то есть, уменьшение размера опухоли более чем на 50% в 30% случаев). Из вновь диагностированных пациентов 62% больных имели объективный ответ, у 43% пациентов наблюдалось более чем 50% снижение размера опухоли. Не было выявлено статистически значимой разницы между 2-х летней БРВ у детей с НФ1, и у детей без НФ1 (79% и 75% соответственно) [51]. Как отмечено в таблицах 3 и 4, с 1998 года было проведено несколько проспективных клинических испытаний противоопухолевой лекарственной терапии у детей с доброкачественными глиомами с общим количеством пациентов 2000 человек. Наиболее распространенной схемой лечения была комбинация карбоплатина и винкристина, используемая почти у 1000 детей как в нерандомизированных, так и в рандомизированных исследованиях [7,14,23-25,38,52]. Только одно рандомизированное исследование было проведено для сравнения сочетания карбоплатин-винкристин и режима TPCV (комбинация тиогуанина, прокарбазина, ломустина и винкристина). Обе комбинации показали аналогичный высокий ответ на терапию и приемлемую токсичность. 5-летняя БРВ у пациентов, получавших ТРСУ, составила 52 ± 5%; у пациентов, получавших карбоплатин-винкристин, БРВ составила 39 ± 4% [7]. Только в одном исследовании использовался моно карбоплатин [41]. Положительный ответ на схему карбоплатин-винкристин зарегистрирован у 60% пациентов. Связь между рентгенографическим ответом и БРВ была переменной, причем большинство исследований не показало четкой связи. 5-летние показатели БРВ у пациентов без НФ1 составили 35 - 45%. ОВ составляла от 85 до 100% [8,14,23,25,52]. Добавление этопозида к карбоплатину-винкристину не оказало положительного влияния: ОВ и БРВ не увеличились при наличии клинических факторов риска [25].
Таблица 3. Проспективные исследования детей с доброкачественными глиомами без НФ1
Тип исследования 1-рукав. исслед. (мультицентр.) 1-рукав. исслед. (мультицентр.) 1-рукав. исслед. (ШТ-Ьвв 1996) Рандомизир. (СОв) 1-рукав. исслед. СОв Рандомизир. (БЮР-ЬСЮ 2004)
Цитостатики Винкристин-Карбоплатин Карбоплатин Винкристин-Карбоплатин Винкристин-Карбоплатин У8. ТРСУ Винкристин- Карбоплатин- Темозоломид Винкристин-Карбоплатин У8. Винкристин- Карбоплатин- Этопозид
Кол-во 63 29 161 274 66 497
пациентов
Период 1989 - 1993 1989 - 1994 1996 - 2004 1997 - 2005 2004 - 2007 2004 - 2012
исследования
Возраст 0 - 15 лет 0 - 6 лет 0 - 16 лет 0 - 10 лет 0 - 10 лет 0 - 15 лет
Кол-во 80% 100% 80% 50% 50% 60%
пациентов с ГЗП
БРВ 2-х летняя 79 ± 11% 3-х летняя 51 ± 9% 5-ти летняя 47% 5-ти летняя 45 ± 3.2% 5-ти летняя 46 ± 13% 5-ти летняя 46%
5-10 летняя ОВ 97% 83% 90% 86 ± 2% 87 ± 12% 90 ± 2%
Ссылка [52] [41] [24] [7] [14] [25]
Сокращения: ГЗП - глиома зрительного пути, БРВ - безрецидивная выживаемость, ОВ - общая выживаемость, TPCV - комбинация тиогуанина, прокарбазина, ломустина и винкристина, POG - Pediatric Oncology Group -североамериканская детская онкологическая исследовательская группа, HIT-LGG 1996 - Hirntumorstudien-Low grade gliomas 1996 - 1-ый мульцентровый мультидисциплинарный Протокол лечения доброкачественных глиом у детей, COG - Children's Oncology Group - международная детская онкологическая исследовательская группа, SIOP-LGG 2004 - The International Society of Paediatric Oncology-Low grade gliomas 2004 - 2-ой мульцентровый мультидисциплинарный Протокол лечения доброкачественных глиом у детей.
Для пациентов с НФ1-ассоциированными глиомами исследования были более однородными и проводились, в основном, с использованием карбоплатина и винкристина (Табл. 4). Только два рандомизированных исследования имели единую стратификацию для этих пациентов. Более чем у 550 пациентов с НФ1, которые лечились в этих проспективных исследованиях, частота полных и частичных ответов была несколько выше, чем у пациентов без НФ1. Аналогичным образом, 5-ти летняя БРВ у пациентов с НФ1 была также несколько выше, чем у пациентов без НФ1 (в диапазоне 60 - 70%), 5-ти летняя ОВ в этих исследованиях была сопоставима (90 - 100%) [8,24].
Таблица 4. Проспективные исследования детей с доброкачественными глиомами c НФ1
Тип исследования 1-рукав. исслед. (мультицентр.) 1-рукав. исслед. (POG) 1-рукав. исслед. (HIT-LGG 1996) 1-рукав. исслед. COG Рандомизир. (SIOP-LGG 2004)
Цитостатики Винкристин-Карбоплатин Карбоплатин Винкристин-Карбоплатин Винкристин-Карбоплатин Винкристин-Карбоплатин
Кол-во 15 21 55 127 284
пациентов
Период 1989 - 1993 1989 - 1994 1996 - 2004 2004 - 2007 2004 - 2012
исследования.
Кол-во пациентов с ГЗП 100% 100% 100% 87% Нет данных
Возраст 0 - 15 лет 0 - 10 лет 0 - 15 лет 0 - 10 лет 0 - 15 лет
БРВ 2-х летняя 79 ± 11% 5-ти летняя 61 ± 12% 5-ти летняя 68% 5-ти летняя 69 ± 4% Нет данных
5-10 летняя ОВ 100% 100% Нет данных 98% Нет данных
Ссылка [52] [41] [24] [8] [25]
Сокращения: ГЗП — глиома зрительного пути, БРВ — безрецидивная выживаемость, ОВ — общая выживаемость, POG — Pediatric Oncology Group — североамериканская детская онкологическая исследовательская группа, HIT-LGG 1996 - Hirntumorstudien-Low grade gliomas 1996 - 1-ый мульцентровый мультидисциплинарный Протокол лечения доброкачественных глиом у детей, COG — Children's Oncology Group — международная детская онкологическая исследовательская группа, SIOP-LGG 2004 — The International Society of Paediatric Oncology-Low grade gliomas 2004 — 2-ой мульцентровый мультидисциплинарный Протокол лечения доброкачественных глиом у детей.
4.2. Другие противоопухолевые лекарства
Сравнение схем ПХТ — весьма сложная задача из-за различий в возрасте пациентов, момента начала терапии (сразу после постановки диагноза или после продолженного роста), включения или исключения больных с НФ1, локализации опухоли, в различных определениях ответа на терапию и прогрессии заболевания разными группами ученых (Табл. 5).
Таблица 5. Сравнение БРВ и ответа на терапию различных режимов ПХТ при ГЗП
Цитостатики Винкристин -Дактиноми цин Винкристин -Карбопла тин Винкристин -Карбопла тин ЯБОР (комбинация 6 препаратов) Темозоло мид Этопозид-цисплатин Этопозид-цисплатин ТБРСУ ТРСУ Винбластин Карбопла тин
Кол-во пациентов 24 78 137 84 30 34 37 33 137 51 81
Период исследова ния 1977 - 1987 1989 - 1993 1997 - 2005 1988 - 2007 1999 - 2005 1991 - 2000 2001 - 2007 1986 - 1990 1997 - 2005 2002 - 2010 1993 - 2000
Кол-во пациентов с ГЗП 24 58 71 84 14 29 23 33 67 34 51
Возраст 0,2 - 5,5 0,2 - 16 все < 10 лет 0,3 - 13,6 4 - 18 0,3 - 16,5 0 ,5 - 16,5 0,3 - 16,2 все < 10 лет 1,8 - 18,2 0,5 - 17
БРВ; % (годы) Нет данных 68 ± 7 (3) 39 ± 4 (5) 34 (5) 17 (4) 78 (3) 60 ± 9,6 (5) 30,3 ± 8 (5) 52 ± 5 (5) 42,3 ± 7,2 (5) 64 (3)
ОВ; % (годы) Нет данных 97 (3) 86 ± 3 (5) 89 (5) 71 (4) 100 (3) 86,4 ± 8 (5) 90,9 ± 5 (5) 87 ± 7 (5) 93,2 ± 3,8 (5) 84 (3)
Ссылка [50] [52] [7] [35] [29] [43] [42] [56] [7] [11] [28]
Сокращения: ПХТ — полихимиотерапия, ПД — первично диагностированные, ПР — продолженный рост, ГЗП — глиома зрительного пути, НФ1 — нейрофиброматоз I типа, ПО — полный ответ, ЧО — частичный ответ, Ст — стабилизация, БРВ— безрецидивная выживаемость, ОВ — общая выживаемость, 8БОР— альтернирующие циклы карбоплатин — прокарбазин, этопозид — цисплатин, винкристин — циклофосфамид, TPCV — комбинация тиогуанина, прокарбазина, ломустина и винкристина, TDPCV — комбинация тиогуанина, дибромодульцитола, прокарбазина, ломустина и винкристина
5. Таргетная терапия
Учитывая высокую ОВ пациентов с ГЗП, терапия должна быть направлена на снижение негативных отдаленных результатов лечения. Лекарственные средства, воздействующие на специфическую причинную мутацию опухоли и позволяющие избегать токсичности, в настоящее время проходят клинические испытания.
5.1. Ингибиторы BRAFV600
Точечная мутация гена БЯЛЕ У600Б при доброкачественных глиомах встречается с частотой 6 — 14% [4]. Вемурафениб и дабрафениб были разработаны как ингибиторы ВКАБ-киназ с активирующими мутациями в кодоне V600. Описано успешное применение Вемурафениба (Зелбораф, НоГйтапп-ЬаКосЬе) с достижением ПО при ГЗП [63]. У 8 из 15 детей с ГНСЗ при применении Дабрафениба (Тафинлар, GlaxoSmithKline) зарегистрирован ЧО, у 6 — стабилизация заболевания [37]. Положительный опыт применения дабрафениба описан у грудного ребенка с ГЗП, диэнцефальной кахексией и электролитными нарушениями после прогрессии заболевания. После 2-х недель применения дабрафениба регрессировали электролитные нарушения, нормализовался вес, через месяц регрессировал нистагм. При МРТ через 2 месяца была отмечена циторедукция опухоли на 71% [39]. На сегодняшний день проходит международное исследование М1а фазы по изучению дабрафениба у детей с солидными опухолями, включая доброкачественные глиомы, с наличием БЕЛГ У600Е мутации (ClinicalTrials.gov Идентификатор NCT01677741).
5.2. MEK ингибиторы
Дисрегуляция активности ВЯАБ путем тандемной дупликации 7q34, вызывающей слияние генов БЕЛГ:К1ЛЛ1549, приводит к усилению нисходящего сигналинга (MEK/ERK) [59]. МЕК ингибиторы представляют собой малые молекулы, которые подавляют МЕК фосфорилирование. Для этого МЕК-ингибиторы связываются с
ингибиторным/аллостерическим сегментом, смежным с АТФ-связывающим саийтом, вмешиваясь неконкурентно в работу с помощью белков и киназ. Уникальный связывающий сайт МЕК-ингибиторов позволяет, благодаря высокой специфичности, подойти только к МЕК-протеинам и препятствует перекрестному ингибированию других серин/треониновых протеин-киназ. Все это приводит как к снижению активности МЕК, так и количественному уменьшению активированной ЕКК в клетке [1].
Селуметиниб (AZD6244, Ав1ха2епеса) — селективный, пероральный неконкурентный
ингибитор АТФ, имеющий высокую специфичность к МЕК1 и МЕК2. Селуметиниб
продемонстрировал свою эффективность в I фазе исследования у детей с
рецидивом/продолженным ростом доброкачественных глиом. При этом снижение накопления
контрастного вещества в опухоли наблюдалось у 44% пациентов, у 20% детей наблюдался
13
^ 2
ЧО (уменьшение объема опухоли более чем на 50% в режиме Т2) при разовой дозе 25 мг/м . 2-летняя БРВ составила 69 ± 9,8% [10]. На сегодняшний день проводится исследование II фазы, которое стратифицирует пациентов на основании гистологии, наличия мутаций в гене BRAF, НФ1, чтобы оценить корреляцию с ответом на лечение и БРВ (Clinicaltrials.gov идентификатор NCT01089101).
Траметиниб (Мекинист, GlaxoSmithKline) является высокоселективным обратимым аллостерическим ингибитором активности МЕК1 и МЕК2, неконкурентным ингибитором АТФ [22]. Miller и соавт. описали положительный опыт лечения траметинибом 2 детей с рецидивирующими ГЗП. У обоих детей была верифицирована ПА со слиянием BRAF:KIAA1549. По завершении 16 и 17 циклов у обоих пациентов было зафиксировано уменьшение объема опухоли более чем на 50%, уменьшение накопления контрастного вещества, а также улучшение зрения [47]. На сегодняшний день MEK ингибитор траметиниб в комбинации с дабрафенибом проходят различные I и II фазы исследования при глиомах с мутацией BRAF у детей (ClinicalTrials.gov идентификатор NCT02124772).
5.3. mTOR ингибиторы
При доброкачественных глиомах зарегистрирована значительно повышенная передача сигналов mTOR [32]. В данный момент в клинических исследованиях оцениваются ингибиторы mTOR, в том числе и при ГЗП. Результаты являются неоднозначными. Проспективное исследование эверолимуса (Novartis) II фазы у 23 детей со спорадическими рецидивирующими или прогрессирующими доброкачественными глиомами продемонстрировало предварительные обнадеживающие результаты: частичный ответ у 4 пациентов, стабилизация болезни у 13 пациентов [36]. Напротив, в другом недавнем исследовании фазы I/II сообщалось об использовании рапамицина в комбинации с ингибитором рецептора эпителиального фактора роста (EGFR) эрлотинибом у 19 детей с рецидивирующими доброкачественными глиомами, у 8 из которых был НФГ Несмотря на то, что комбинация хорошо переносилась, только у одного пациента с НФ! был отмечен объективный ответ, и два ребенка оставались без прогрессирования более 18 месяцев после лечения [71]. Эти результаты показывают, что выявление молекулярных предикторов ответа на таргетные препараты не менее важно, чем оценка самих лекарственных средств.
5.4. Ингибиторы ангиогенеза
Бевацизумаб (Авастин, Hoffmann La Roche) представляет собой моноклональное антитело и действует в основном как антиангиогенный агент. Недавнее исследование II фазы у 14 детей с рецидивирующими или прогрессирующими доброкачественными глиомами, из которых 10 человек были с ГЗП, продемонстрировало объективный ответ и/или клиническое улучшение у 86% [33]. Avery и соавт. сообщили о 4 случаях лечения ГЗП у детей
14
бевацизумабом при продолженном росте и прогрессирующей потере зрения. У всех пациентов наблюдалось заметное улучшение либо остроты зрения, либо полей зрения одного или обоих глаз, а также уменьшение размеров опухоли по данным МРТ [9]. Packer и соавт. (2009) описали лечение 10 детей с рецидивирующими доброкачественными глиомами, 9 из которых были ГЗП, получавших комбинацию бевацизумаба и иринотекана. У 7 пациентов наблюдался объективный ответ, который был полным у одного ребенка, частичным — в трех случаях, и в трех случаях наблюдалась стабилизация заболевания. Клинические улучшения были отмечены у семи пациентов [53]. 5.5. Другие ингибиторы тирозинкиназы
McLaughlin и соавт. в 2003 году описали значительный регресс диссеминированной ГЗП у 7 летней девочки с прогрессией после нескольких линий ПХТ и КСО сразу после начала лечения иматинибом (Гливек). По данным иммуногистохимии в эндотелиальных клетках опухолевых капилляров была обнаружена экспрессия PDGFR-a и PDGFR-b [44]. Peyrl и соавт. сообщили об опыте лечения 6 пациентов с прогрессирующими ГЗП иматинибом. Наилучшим ответом явилась стабилизация заболевания у всех пациентов [55]. Заключение
У пациентов с глиомами зрительного пути отмечается высокая общая выживаемость, тем не менее, бессобытийная выживаемость является крайне низкой. Значительному количеству пациентов требуется более одной линии терапии. Лечебная тактика и последовательность методов лечения детей с ГЗП до сих является спорным вопросом, однако каждый из методов лечения имеет свое значение. С другой стороны, наше понимание патогенеза доброкачественных глиом, в том числе ГЗП, значительно улучшилось за последнее время. Планирование лечения с учетом всех факторов риска, а также молекулярно-генетических изменений опухоли должно стать приоритетным в будущем для увеличения бессобытийной выживаемости и сохранения жизненно важных функций.
Список литературы
1. Владимирова Л.Ю. МЕК как терапевтическая мишень в онкологии. Злокачественные опухоли. 2015. Т. 4. № 16. C. 20-27.
2. Горелышев С.К., Коновалов А.Н. Глиомы зрительных путей. Клиническая неврология. Под ред. А.С.Никифорова, А.Н.Коновалова, Е.И.Гусева. М.: Медицина. Основы нейрохирургии. 2004. Т. 2. № 1. С. 396-400.
3. Горелышев С.К., Матуев К.Б. Особенности нейрохирургических доступов у грудных детей с опухолями боковых и третьего желудочков. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2013. № 3 (37). C. 54-63.
4. Солтан П.С., Дубина М.В., Хачатрян В.А. Молекулярная генетика и лекарственная терапия глиальных опухолей мозга у детей. Нейрохирургия и неврология детского возраста. 2014. № 3 (41). C. 60-67.
5. Abernethy L.J., Avula S., Hughes GM., et al. Intra-operative 3-T MRI for paediatric brain tumours: Challenges and perspectives. Pediatr Radiol. 2012. V. 42. No. 2. P. 147-157.
6. Ahn Y., Cho B.K., Kim S.K., et al. Optic pathway glioma: outcome and prognostic factors in a surgical series. Childs Nerv Syst. 2006. V. 22. No. 9. P. 1136-1142.
7. Ater J.L., Zhou T., Holmes E., et al. Randomized study of two chemotherapy regimens for treatment of low-grade glioma in young children: A report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol. 2012. V. 30. No. 21. P. 2641-2647.
8. Ater J.L., Xia С., Mazewski C.M., et al. Nonrandomized Comparison of Neurofibromatosis Type 1 and Non - Neurofibromatosis Type 1 Children Who Received Carboplatin and Vincristine for Progressive Low-Grade Glioma: A Report From the Children's Oncology Group. Cancer. 2016. V. 122. No. 12. P. 1928-1936.
9. Avery R.A., Hwang E.I., Jakacki R.I., Packer R.J. Marked recovery of vision in children with optic pathway gliomas treated with bevacizumab. JAMA Ophthalmol. 2014. V. 132. No. 1. P. 111-114.
10. Banerjee A., Jakacki R.J., Onar-Thomas A., et al. A phase I trial of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244) in pediatric patients with recurrent or refractory low-grade glioma: a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) study. Neuro Oncol. 2017. V. 19. No. 8. P. 1135-1144.
11. Bouffet E., Jakacki R.J., Goldman S., et al. Phase II study of weekly vinblastine in recurrent or refractory pediatric low-grade glioma. J Clin Oncol. 2012. V. 30. No. 12. P. 1358-1363.
12. Bowers D.C., Mulne A.F., J. Reisch J.S., et al. Nonperioperative strokes in children with central nervous system tumors. Cancer. 2002. V. 94. No. 4. P. 1094-1101.
13. Bowers D.C., Liu Y., Leisenring W., et al. Late-occurring stroke among long-term survivors of childhood leukemia and brain tumors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2006. V. 24. No. 33. P. 5277-5282.
14. ChintagumpalaM., Eckel S.P., Krailo M., et al. A pilot study using carboplatin, vincristine, and temozolomide in children with progressive/symptomatic low-grade glioma: A Children's Oncology Group study. Neuro Oncol. 2015. V. 17. No. 8. P. 1132-1138.
15. Desai S.S., Paulino A.C., Mai W.Y., et al. Radiation-induced moyamoya syndrome. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2006. V. 65. No.4. P. 1222-1227.
16. Fouladi M., Wallace D., Langston J. W., et al. Survival and functional outcome of children with Hypothalamic/Chiasmatic tumors. Cancer. 2003. V. 97. No. 4. P. 1084-1092.
17. Fried I., Tabori U., Tihan T., et al. Optic pathway gliomas: A review. CNS Oncology. 2013.
16
V. 2. No. 2. P. 143-159.
18. Friedman H.S., Krischer J.P., Burger P., et al. Treatment of children with progressive or recurrent brain tumors with carboplatin or iproplatin: a Pediatric Oncology Group randomized phase II study. J Clin Oncol. 1992. V. 10. No. 2. P. 249-256.
19. Fuss M., Hug E.B., Schaefer R.A., et al. Proton radiation therapy (PRT) for pediatric optic pathway gliomas: Comparison with 3D planned conventional photons and a standard photon technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999. V. 45. No. 5. P. 1117-1126.
20. Gan H.W., Phipps K., Aquilina K., et al. Neuroendocrine morbidity after pediatric optic gliomas: A longitudinal analysis of 166 children over 30 years. J Clin Endocrinol and Metab. 2015. V. 100. No. 10. P. 3787-3799.
21. Gillett G.R., Symon L. Hypothalamic glioma. Surg Neurol. 1987. V. 28. No. 4. P. 291-300.
22. Gilmartin A.G., Bleam M.R., Groy A., et al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res. 2011. V. 17. No. 5. P. 989-1000.
23. Gnekow A.K., Kortmann R.D., Pietsch T., Emser A. Low grade chiasmatic-hypothalamic glioma - Carboplatin and vincristin chemotherapy effectively defers radiotherapy within a comprehensive treatment strategy: Report from the multicenter treatment study for children and adolescents with a low grade glioma - HIT-LGG 1996 - of the Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH). Klin Padiatr. 2004. V. 216. No. 6. P. 331-342.
24. Gnekow A.K., Falkenstein F., Von Hornstein S., et al. Long-term follow-up of the multicenter, multidisciplinary treatment study HIT-LGG-1996 for low-grade glioma in children and adolescents of the German Speaking Society of Pediatric Oncology and Hematology. Neuro Oncol. 2012. V. 14. No. 10. P. 1265-1284.
25. Gnekow A.K., Walker D.A., Kandels D., et. al. A European randomised controlled trial of the addition of etoposide to standard vincristine and carboplatin induction as part of an 18-month treatment programme for childhood (<16 years) low grade glioma - A final report. Eur J Cancer. 2017. V. 81. P. 206-225.
26. Goodden J., Pizer B., Pettorini B., et al. The role of surgery in optic pathway/hypothalamic gliomas in children. J Neurosurg Pediatr. 2014. V. 13. No. 1. P. 1-12.
27. Greenberger B.A., Pulsifer M.B., Ebb D.H., et al. Clinical outcomes and late endocrine, neurocognitive, and visual profiles of proton radiation for pediatric low-grade gliomas. Intl J Radiat Oncol Biol Phys. 2014. V. 89. No. 5. P. 1060-1068.
28. Gururangan S., Cavazos C.M., Ashley D., et al. Phase II study of carboplatin in children with progressive low-grade gliomas. J Clin Oncol. 2002. V. 20. No. 13. P. 2951-2958.
29. Gururangan S., Fisher M.J., Allen J.C., et al. Temozolomide in children with progressive low-
17
grade glioma. Neuro Oncol. 2007. V. 9. No. 2. P. 161-168.
30. Hoffman H.J., Humphreys R.P., Drake J.M., et al. Optic pathway/hypothalamic gliomas: A dilemma in management. Pediatr Neurosurgy. 1993. V. 19. No. 4. P. 186-195.
31. Hug E.B., Muenter M.W., Archambeau J.O., et al. Conformal proton radiation therapy for pediatric low-grade astrocytomas. Strahlenther Onkol. 2002. V. 178. No. 1. P. 10-17.
32. Hutt-Cabezas M., Karajannis M.A., Zagzag D., et al. Activation of mtorc1/mtorc2 signaling in pediatric low-Grade glioma and pilocytic astrocytoma reveals mtor as a therapeutic target. Neuro Oncol. 2013. V. 15. No. 12. P. 1604-1614.
33. Hwang E.I., Jakacki R.I., Fisher M.J., et al. Long-Term Efficacy and Toxicity of Bevacizumab-Based Therapy in Children With Recurrent Low-Grade Gliomas. Pediatr Blood Cancer. 2013. V. 60. No. 5. P. 776-782.
34. Janss A., Grundy R., Cnaan A., et al. Optic pathway and hypothalamic/chiasmatic gliomas in children younger than age 5 years with a 6-year follow-up. Cancer. 1995. V. 75. No. 4. P. 10511059.
35. Kelly J.P., Leary S., Khanna P., Weiss A.H. Longitudinal measures of visual function, tumor volume, and prediction of visual outcomes after treatment of optic pathway gliomas. Ophthalmology. 2012. V. 119. No. 6. P. 1231-1237.
36. KieranM. W., Yao X., Macy M. et al. Final results of a prospective multi-institutional phase II study of everolimus (RAD001), an MTOR inhibitor, in pediatric patients with recurrent or progressive low-grade glioma. A POETIC consortium trial. Neuro Oncology. V. 16. Suppl 3:iii27.
37. Kieran M.W., Hargrave D.R., Cohen K.J., et al. Phase 1 study of dabrafenib in pediatric patients (pts) with relapsed or refractory BRAFV600E high- and low-grade gliomas (HGG, LGG), Langerhans cell histiocytosis (LCH), and other solid tumors (OST). J Clin Oncol. 2015. V. 33. Suppl. Abstr. 10004.
38. Laithier V., Grill J., Deley L., et al. Progression-Free Survival in Children With Optic Pathway Tumors: Dependence on Age and the Quality of the Response to Chemotherapy — Results of the First French Prospective Study for the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol. 2003. V. 21. No. 24. P. 4572-4578.
39. Lassaletta A., Guerreiro Stucklin A., Ramaswamy V.. et al. Profound clinical and radiological response to BRAF inhibition in a 2-month-old diencephalic child with hypothalamic/chiasmatic glioma. Pediatr Blood Cancer. 2016. V. 63. No. 11. P. 2038-2041.
40. Listernick R., Ferner R.E., Liu G.T., Gutmann D.H. Optic pathway gliomas in neurofibromatosis-1: Controversies and recommendations. Ann Neurol. 2007. V. 61. No. 3. P. 189198.
41. Mahoney D.H., Cohen M.E., Friedman H.S,. et al. Carboplatin is effective therapy for young
18
children with progressive optic pathway tumors: A Pediatric Oncology Group phase II study. Neuro Oncol. 2000. V. 2. No. 4. P. 213-220.
42. Massimino M., Spreafico F., Riva D., et al. A lower-dose, lower-toxicity cisplatin-etoposide regimen for childhood progressive low-grade glioma. J Neurooncol. 2010. V. 100. No. 1. P. 65-71.
43. Massimino M., Spreafico F., Cefalo G., et al. High Response Rate to Cisplatin/Etoposide Regimen in Childhood Low-Grade Glioma. J Clin Oncol. 2002. V. 20. No. 20. P. 4209-4216.
44. McLaughlin M.E., Robson C.D., Kieran M.W., et al. Marked regression of metastatic pilocytic astrocytoma during treatment with imatinib mesylate (STI-571, Gleevec): a case report and laboratory investigation. J Pediatr Hematol Oncol. 2003. V. 25. No. 8. P. 644-648.
45. Merchant T.E., Kun L.E., Wu S., et al. Phase II trial of conformal radiation therapy for pediatric low-grade glioma. J Clin Oncol. 2009. V. 27. No. 22. P. 3598-3604.
46. Merchant T.E., Conklin H.M., Wu S., et al. Late effects of conformal radiation therapy for pediatric patients with low-grade glioma: Prospective evaluation of cognitive, endocrine, and hearing deficits. JClin Oncol. 2009. V. 27. No. 22. P. 3691-3697.
47. Miller C., Guillaume D., Dusenbery K., et al. Report of effective trametinib therapy in 2 children with progressive hypothalamic optic pathway pilocytic astrocytoma: documentation of volumetric response. J Neurosurg Pediatr. 2017. V. 19. No. 3. P. 319-324.
48. Netson K.L., Conklin H.M., Wu S., et al. Longitudinal investigation of adaptive functioning following conformal irradiation for pediatric craniopharyngioma and low-grade glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013. V. 85. No. 5. P. 1301-1306.
49. Opocher E., Kremer L.C.M., Da Dalt L., et al. Prognostic factors for progression of childhood optic pathway glioma: A systematic review. Eur J Cancer. 2006. V. 42. No. 12. P. 1807-1816.
50. Packer R.J., Sutton L.N., Bilaniuk L.T., et al. Treatment of chiasmatic/hypothalamic gliomas of childhood with chemotherapy: an update. Ann Neurol. 1988. V. 23. No. 1. P. 79-85.
51. Packer R.J., Lange B., Ater J., et al. Carboplatin and vincristine for recurrent and newly diagnosed low-grade gliomas of childhood. J Clin Oncol. 1993. V. 11. No. 5. P. 850-856.
52. Packer R.J., Ater J., Allen J., et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive low-grade gliomas. J Neurosurg. 1997. V. 86. No. 5. P. 747-754.
53. Packer R.J., Jakacki R.I., Horn M., et al. Objective response of multiply recurrent low-grade gliomas to bevacizumab and irinotecan. Pediatr Blood Cancer. 2009. V. 52. No. 7. P. 791-795.
54. Panizza B. Anatomico-Surgical Remarks on a Case of Medullary Fungus of the Eye. Editor P. Bizzoni. Pavia. Italya. 1821. P. 1-45.
55. Peyrl A., Azizi A., Czech T., et al. Tumor Stabilization Under Treatment With Imatinib in Progressive Hypothalamic-Chiasmatic Glioma. Pediatr Blood Cancer. 2009. V. 52. No. 4. P. 476-480.
56. Prados M., Edwards M.S., Rabbitt J., et al. Treatment of pediatric low-grade gliomas with a nitrosourea-based multiagent chemotherapy regimen. J Neurooncol. 1997. V. 32. No. 3. P. 235-241.
57. Rosenstock J.G., Packer R.J., Bilaniuk L., et al. Chiasmatic optic glioma treated with chemotherapy. A preliminary report. J Neurosurg. 1985. V. 63. No. 6. P. 862-866.
58. Rosenstock J.G., Evans A.E., Schut L. Response to vincristine of recurrent brain tumors in children. J Neurosurg. 1976. V. 45. No. 2. P. 135-140.
59. Roth J.J., Santi M., Pollock A.N., et al. Chromosome band 7q34 deletions resulting in KIAA1549-BRAF and FAM131B-BRAF fusions in pediatric low-grade gliomas. Brain Pathol. 2015. V. 25. No. 2. P. 182-192.
60. Rutka J.T., Kuo J.S. Pediatric surgical neuro-oncology: Current best care practices and strategies. J Neurooncol. 2004. V. 69. No. 1-3. P. 139-150.
61. Sawamura Y., Kamada K., Kamoshima Y., et al. Role of surgery for optic pathway/hypothalamic astrocytomas in children. J Neurooncol. 2008. V. 10. No. 5. P. 725-733.
62. Shofty B., Weizman L., Joskowicz L., et al. MRI internal segmentation of optic pathway gliomas: Clinical implementation of a novel algorithm. Child Nerv Syst. 2011. V. 27. No. 8. P. 1265-1272.
63. Skrypek M., Foreman N., Guillaume D., Moertel C. Pilomyxoid Astrocytoma Treated Successfully With Vemurafenib. Pediatr Blood Cancer. 2014. V. 61. No. 11. P. 2099-2100.
64. Steinbok P., Hentschel S., Almqvist A., et al. Management of optic chiasmatic/hypothalamic astrocytomas in children. J Neurol Sci. 2002. V. 29. No. 2. P. 132-138.
65. Sutton L.N., Molloy P.T., Sernyak H., et al. Long-term outcome of hypothalamic/chiasmatic astrocytomas in children treated with conservative surgery. J Neurosurg. 1995. V. 83. No. 4. P. 583-589.
66. Tsang D.S., Murphy E.S., Merchant T.E. Radiation Therapy for Optic Pathway and Hypothalamic Low-Grade Gliomas in Children. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017. V. 99. No. 3. P. 642-651.
67. Ullrich N.J., Robertson R., Kinnamon D.D., et al. Moyamoya following cranial irradiation for primary brain tumors in children. Neurology. 2007. V. 68. No. 12. P. 932-938.
68. Valdueza J.M., Lohmann F., Dammann O., et al. Analysis of 20 primarily surgically treated chiasmatic/hypothalamic pilocytic astrocytomas. Acta Neurochir (Wien). 1994. V. 126. No. 1. P. 44-50.
69. Willard V.W., Conklin H.M., Wu S., et al. Prospective longitudinal evaluation of emotional and
behavioral functioning in pediatric patients with low-grade glioma treated with conformal radiation
20
therapy. J Neurooncology. 2015. V. 122. No. 1. P. 161-168.
70. Wisoff J.H., Abbott R, Epstein F. Surgical management of exophytic chiasmatic-hypothalamic tumors of childhood. J Neurosurg. 1990. V. 73. No. 5. P. 661-667.
71. Yalon M., Rood B., MacDonald T., et al. A feasibility and efficacy study of rapamycin and erlotinib for recurrent pediatric low-grade glioma (LGG). Pediatr Blood Cancer. 2013. V. 60. P. 71-76.
