CC BY
82
Для корреспонденции
Бавыкина Ирина Анатольевна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России Адрес: 394035, Российская Федерация, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10 Телефон: (473) 259-89-90 E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1062-7280
Бавыкина И.А., Попов В.И., Звягин А.А., Бавыкин Д.В.
Глиадоморфин, казоморфин и интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, у детей с расстройствами аутистического спектра
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 394036, г. Воронеж, Российская Федерация
N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 394036, Voronezh, Russian Federation
Диетотерапия при расстройствах аутистического спектра (РАС) остается одним из наиболее популярных альтернативных методов лечения, несмотря на существующие противоречивые мнения в отношении эффективности диетологического подхода. Согласно теории экзорфиновой интоксикации пептиды глютена и казеина проникают в кровяное русло через слизистую оболочку тонкой кишки, преодолевают гематоэнцефалический барьер и оказывают влияние на нейроны коры головного мозга. На данной теории основывается известная гипотеза взаимосвязи аутизма и непереносимости глютена. Цель работы - изучить наличие корреляции между концентрацией в крови интестинального белка, связывающего жирные кислоты (1-ВАВР), глиадомор-фина и казоморфина как маркеров опиоидной интоксикации в зависимости от использования диетотерапии у детей с РАС.
Материал и методы. В исследование были включены 85 пациентов в возрасте от 3 до 15 лет с установленным диагнозом РАС. В 1-ю группу вошли 36 детей,
Финансирование. Соавтор статьи (И.А. Бавыкина) является стипендиатом Президента РФ на 2019-2021 гг. для молодых ученых и аспирантов, осуществляющих перспективные научные исследования и разработки по приоритетным направлениям модернизации российской экономики.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Бавыкина И.А., Попов В.И., Звягин А.А., Бавыкин Д.В. Глиадоморфин, казоморфин и интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, у детей с расстройствами аутистического спектра // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 3. С. 20-27. DOI: https:// doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-3-20-27
Статья поступила в редакцию 30.12.2020. Принята в печать 11.03.2021.
Funding. The co-author of the article (I.A. Bavykina) is a scholar of the President of the Russian Federation for 2019-2021 for young scientists and graduate students carrying out promising research and development in priority areas of modernization of the Russian economy. Conflict of interest. The authors declare no obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
For citation: Bavykina I.A., Popov V.I., Zvyagin A.A., Bavykin D.V. Gliadomorphin, casomorphin, and intestinal fatty acid binding protein in children with autism spectrum disorders. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (3): 20-7. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-3-20-27 (in Russian)
Received 30.12.2020. Accepted 11.03.2021.
Gliadomorphin, casomorphin, and intestinal fatty acid binding protein in children with autism spectrum disorders
Bavykina I.A., Popov V.l., Zvyagin A.A., Bavykin D.V.
соблюдавших безглютеновую диету (БГД) не менее 6 мес, 3 из них также использовали безказеиновую диету. Во 2-ю группу были включены 49 пациентов с РАС, не имеющих ограничений в питании. У всех пациентов определена концентрация в крови I-FABP, глиадоморфина и казоморфина методом иммуноферментного анализа.
Результаты. У детей с РАС, соблюдавших БГД, концентрация глиадоморфина (0,98+1,27 против 1,68+0,97 нг/мл), казоморфина (1,62±0,76 против 2,37± 0,53 пг/мл) и I-FABP (156,2 + 102,2 против 528,3+256,0 пг/мл) была статистически значимо (p<0,01) ниже, чем у пациентов с РАС, не имеющих ограничений в питании. У пациентов с РАС, находившихся на диетотерапии, при возрастании уровня I-FABP статистически значимо увеличивалась концентрация глиадоморфина (r=0,64, p=0,0001) и казоморфина (r=0,53, p=0,001). У детей с РАС, не приверженных к соблюдению БГД, также отмечалось повышение концентрации глиадоморфина в крови (r=0,30, p=0,036) при повышении уровня I-FABP, относительно казоморфина такой тенденции не отмечено (r=-0,0050,p=0,973). Заключение. При включении диетотерапии в терапевтический курс при аутизме необходимо учитывать индивидуальную непереносимость глютена и казеина, проводить дополнительные обследования с целью конкретизации характера непереносимости и необходимости назначения диеты. Ключевые слова:расстройства аутистического спектра, безглютеновая диета, безказеиновая диета, глиадоморфин, казоморфин, интестинальный белок, связывающий жирные кислоты
Diet therapy for autism spectrum disorders (ASD) remains one of the most popular alternative therapies. despite conflicting opinions regarding the effectiveness of the dietary approach. According to the theory of exorphin intoxication, gluten and casein peptides enter the bloodstream through the mucous membrane of the small intestine, penetrate the blood-brain barrier and affect the neurons of the cerebral cortex. The well-known hypothesis of the relationship between autism and gluten intolerance is based on this theory.
The aim of this work was to study the correlation between the blood concentration of intestinal fatty acid - binding protein (I-FABP) and gliadomorphin and casomorphin as markers of opioid intoxication, depending on the use of diet therapy in children with ASD. Material and methods. The study included 85 patients aged 3 to 15 years with an established diagnosis of ASD. The first group consisted of 36 children who followed a gluten-free diet (GFD) for at least 6 months, 3 of them also followed a casein-free diet (CFD), the second group included 49 patients with ASD who had no dietary restrictions. The concentration of I-FABP, gliadomorphin, and casomorphin in the blood serum was determined by enzyme immunoassay in all patients.
Results. In children with ASD who followed GDD, the average values of the studied parameters were significantly lower than in patients with ASD who have no dietary restrictions: gliadomorphine - 0.98+1.27 vs 1.68+0.97 ng/ml, casomorphine - 1.62 + 0.76 vs 2.37+0.53 pg/ml, I-FABP - 156.2+102.16 vs 528.26+255.95 pg/ml (p<0.01). In patients with ASD using diet therapy, there was a significant increase in gliadomorifin (r=0.64, p=0.0001) and casomorphin (r=0.53, p=0.001) with an increase in I-FABP. In children with ASD, not adhering GFD, there was also an increase in blood gliadomorphin (r=0.30, p=0.036) with an increase in I-FABP level; this trend was not observed relative to casomorphin (r=-0.0050, p=0.973). Perhaps, with the expansion of the sample, this pattern will also be observed in children who are on a regular diet.
Conclusion. When including diet therapy in the therapeutic treatment of autism, it is necessary to take into account the individual intolerance to gluten and casein, conduct additional examinations in order to specify the nature of the intolerance and the need to prescribe a diet.
Keywords: autism spectrum disorders, gluten-free diet, casein-free diet, gliadomorphin, casomorphin, intestinal fatty acid binding protein
Расстройства аутистического спектра (РАС) широко распространены во всех странах мира, к изучению способов их диагностики, лечения и реабилитации приковано внимание многих исследователей по всему миру, тем не менее этиология и патогенез данного заболевания остаются неясными [1, 2].
Во многом из-за неопределенной позиции в отношении патоэтиологических факторов в терапию РАС часто
включают безглютеновую диету (БГД), но механизмы, на которых основывается реакция организма, находятся в процессе изучения [3, 4]. Согласно теории экзорфи-новой интоксикации пептиды глютена и казеина проникают в кровяное русло через слизистую оболочку тонкой кишки, преодолевают гематоэнцефалический барьер и оказывают влияние на нейроны коры головного мозга. На данной теории основывается известная гипотеза
взаимосвязи аутизма и непереносимости глютена. Имеются данные, что биохимический состав мочи пациентов с РАС значимо отличается от нормы. Общее содержание пептидов в моче у детей с РАС практически в 2 раза превышает концентрацию аналогичных веществ у здоровых сверстников, что, по мнению ряда ученых, является доказательством повышенной проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки для пищевых экзорфинов, которые, в свою очередь, патологически воздействуют на нервную систему [5-7].
Предполагается, что изменение переваривания глю-тена влияет на продукцию неполных пептидов нейромо-дулятора (глиадорфин-7), что, в свою очередь, приводит к их попаданию в головной мозг, инициируя интерференцию передачи сигнала, оказывает воздействие на социальное взаимодействие, коммуникативные способности и когнитивное функционирование [8, 9].
В экспериментальных работах (1999, 2003 г.) при введении лабораторным животным глиадоморфинов и казоморфинов внутривенно в дозе 5, 10 и 30 мг/кг массы тела в течение 1 ч отмечались поведенческие изменения и нарушения в структурах головного мозга крыс, схожие с таковыми у людей, страдающих шизофренией и РАС [10, 11].
Наиболее изучены эффекты казоморфина-7 на нервную систему. О.Ю. Соколов и соавт. при клиническом обследовании 20 детей в возрасте от 4 до 8 лет (5 пациентов с РАС, 5 с синдромом Аспергера и 10 здоровых сверстников) выяснили, что уровень казоморфина-7 в моче детей с психоневрологической патологией составил 91 ±10 пг/мл, что статистически значимо превышало соответствующую концентрацию у здоровых сверстников (58±7 пг/мл). Также отмечено, что у детей с РАС диагностируется более высокое содержание казо-морфина-7, чем у обследуемых с синдромом Аспергера (104±10 против 75±18 пг/мл, p<0,05). Концентрация казо-морфина-7 не зависела от уровня микроальбуминурии, на основе чего высказано предположение о том, что высокая концентрация казоморфина в моче с изменением функции фильтрации почек не связана. Исследователи считают, что сквозь слизистую оболочку кишки проникают крупные пептидные молекулы, что объясняет обнаружение у здоровых детей казоморфина-7 в моче. Авторы утверждают, что определение концентрации казоморфина-7 у детей с РАС будет способствовать диагностике и рациональному отбору детей, которым необходимо придерживаться диетотерапии [12]. Схожие результаты относительно повышенного содержания ка-зоморфинов у детей с РАС по сравнению со здоровыми сверстниками, но уже в сыворотке крови были получены в 2019 г. [13].
В 2003 г. L.C. Hunter и соавт. предположили, что опио-идная гипотеза развития РАС базируется на повышении проницаемости тонкой кишки и нарушении пищеварения [14]. Ранее P.D. Eufemia и соавт. [15] диагностировали повышенную проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки у 9 из 21 ребенка с РАС по сравнению с 40 детьми контрольной группы, у которых наруше-
ния не определялись. В последнее 10-летие стремительно нарастает интерес к изучению диагностических возможностей определения содержания в сыворотке крови нового клинико-лабораторного показателя - ин-тестинального белка, связывающего жирные кислоты (intestinal fatty acid-binding protein - I-FABP) [16, 17]. Экспериментальные и клинические работы демонстрируют, что данный показатель применим в качестве неинва-зивного метода диагностики повреждения слизистой оболочки тонкой кишки и возникающей в результате этого повышенной проницаемости при целиакии, не-кротизирующем энтероколите и других патологических состояниях. Согласно клиническим исследованиям, допускается использование I-FABP в качестве маркера для неинвазивного контроля эффективности использования БГД [18-20].
Цель исследования - изучить наличие корреляции между концентрацией в крови I-FABP и глиадоморфина и казоморфина как маркеров опиоидной интоксикации в зависимости от использования диетотерапии у детей с РАС.
Материал и методы
В исследование были включены 85 пациентов (72 мальчика и 13 девочек) в возрасте от 3 до 15 лет с установленным диагнозом РАС. Дети были разделены на 2 группы. В 1-ю группу были включены 36 пациентов, соблюдавших БГД не менее 6 мес, 3 из них также соблюдали безказеиновую диету, средний возраст детей данной группы составил 6,8±3,0 года. Согласно данным анкетирования, дети строго соблюдали диетотерапию с исключением «явного» и «скрытого» глютена. Во 2-ю группу были включены 49 пациентов с РАС, не имеющие ограничений в питании (средний возраст детей - 6,2±2,6 года). Материалом для исследования служила венозная кровь, взятая из локтевой вены утром натощак. Определение концентрации в крови I-FABP, глиадоморфина и казоморфина проводили методом им-муноферментного анализа с использованием коммерческих наборов «Human I-FABP», «Human Gliadorphin», «Human Casomorphin» (Hycult Biotech, Нидерланды) и анализатора «Multiskan Go» (Thermo Fisher Scientific, Финляндия).
Статистический анализ выполнен с помощью программы Statistica 10.0. Использованы методы описательной статистики и корреляционного анализа (коэффициент Пирсона). Для возможности использования корреляционного анализа была осуществлена трансформация Бокса-Кокса к нормальности всех исследуемых показателей. Сравнения между группами проводились с использованием критерия Ньюмена-Кейлса. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Родители давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Все стадии
Концентрация глиадоморфина, казоморфина и I-FABP у детей с расстройствами аутистического спектра Concentration of gliadomorphin, casomorphin and I-FABP in children with autism spectrum disorders
Показатель Indicator 1-я группа (безглютеновая диета) Group 1 (gluten free diet) 2-я группа (без диетотерапии) Group 2 (without diet therapy) p
M±a Me min-max M±a Me min-max
Глиадоморфин, нг/мл Gliadomorphin, ng/ml 0,98±1,27 0,61 0,12-6,42 1,68 ±0,97 1,6 0,18-4,03 <0,01
Казоморфин, пг/мл Casomorphin, pg/ml 1,62±0,76 1,85 0,16-3,83 2,37±0,53 2,34 0,933,29 <0,01
I-FABP, пг/мл I-FABP, pg/ml 156,2±102,1 107,4 48,2-521,1 528,2±255,9 543,8 70,5-1115 <0,01
исследования соответствуют законодательству РФ, международным этическим нормам и нормативным документам исследовательских организаций.
Результаты
При проведении исследования установлено, что у детей 1-й группы концентрация глиадоморфина находилась в интервале 0,12-6,42 нг/мл (табл. 1). Наличие морфинов в крови при соблюдении БГД может объясняться случайным единичным употреблением «скрытого» глютена. Концентрация казоморфина и I-FABP у детей с РАС, соблюдающих БГД, приведена в таблице.
При статистическом анализе выявлены средняя корреляция между I-FABP и глиадоморфином (r=0,64, р=0,0001), а также корреляция между I-FABP и казомор-фином (r=0,53, р=0,001) (рис. 1).
Таким образом, можно утверждать, что при повышении I-FABP, а вероятно, при повышении проницаемости
кишечника, у детей с РАС, соблюдающих БГД, отмечается увеличение концентрации глиадо- и казоморфинов в сыворотке крови.
При проведении исследования установлено, что у детей 2-й группы концентрация глиадоморфина находилась в интервале 0,18-4,03 нг/мл (табл. 2).
Во 2-й группе вычислено статистически отличное от 0 значение корреляции 0,30 (p=0,036) только при сопоставлении уровней I-FABP и глиадоморфина (корреляция слабая по шкале Чеддока) (рис. 2). При анализе взаимосвязи концентраций I-FABP и казоморфина не выявлено (r=-0,0050, p=0,973).
Для выявления различий между двумя исследуемыми группами по всем 3 изучаемым показателям был использован критерий Ньюмена-Кейлса. Выявлены статистически значимые различия между уровнями глиадоморфина, казоморфина и I-FABP (p<0,01). Таким образом, можно сказать, что все определяемые показатели статистически значимо ниже у пациентов с РАС, придерживающихся БГД.
Рис. 1. Взаимозависимость между уровнем I-FABP и концентрацией глиадоморфина (А) и казоморфина (Б) у детей с расстройствами аутистического спектра, придерживающихся безглютеновой диеты
Fig. 1. The relationship between I-FABP and gliadomorphin (A) and casomorphin (B) level in children with autism spectrum disorders following a gluten-free diet
1200 1000 ^ 800 ^ 600 - 400 200 0
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 Глиадоморфин, нг/мл
Рис. 2. Взаимозависимость между уровнем I-FABP и концентрацией глиадоморфина у детей с расстройствами аутистического спектра, не имеющих ограничений в питании
Fig. 2. The relationship between I-FABP and gliadomorphin level in children with autism spectrum disorders who have no dietary restrictions
Обсуждение
Проведенное нами пилотное исследование позволило получить данные по концентрации глиадоморфина и казоморфина, а также интестинального белка, связывающего жирные кислоты, в сыворотке крови детей с аутизмом, а также проанализировать их в зависимости от приверженности к соблюдению диетотерапии. Эти данные следует рассматривать в свете гипотезы о возможном значении пищевых белков - глютена и казеина - при аутистических расстройствах. В настоящее время точные механизмы развития РАС не известны, возможно, их несколько и они отличаются у разных пациентов, но многими исследователями высказывается предположение, что одним из факторов может быть непереносимость глютена или/и казеина. Важным подтверждением этому служат многочисленные данные о положительной динамике течения заболевания на фоне БГД или/и безказеиновой диеты [4, 5, 21, 22].
Результаты нашего исследования по содержанию ка-зоморфина показали не только его наличие у детей с РАС, что подтверждает данные О.Ю. Соколова и соавт. [12], выявившими его в моче у детей с двумя формами аутистических расстройств, но и сочетание его с другим возможным патогенным фактором - глиадоморфином. Кроме этого, важно отметить, что впервые были выявлены различия в содержании опиоидных пептидов в зависимости от соблюдения пациентами диеты - среднее значение и медиана для глиадоморфина были в 1,72,6 раза, а для казоморфина - в 1,5-1,2 раза меньше при строгой приверженности пациентов к диете. Выявленный факт, безусловно, требует дальнейшего изучения и уточнения при увеличении числа обследуемых, формировании различных групп пациентов и т.д., но он, по нашему мнению, подтверждает теорию экзорфиновой
интоксикации и свидетельствует о необходимости применения диетотерапии у детей с РАС на основе индивидуального подхода. На возможность и эффективность применения диетотерапии у детей, страдающих аути-стическими расстройствами, указывают многие авторы [21, 22].
Состояние кишечника у пациентов с РАС привлекает внимание ученых как возможный фактор развития этой патологии. Со стороны толстой кишки речь идет о нарушении микробиома, который в настоящее время активно изучается и уже получены интересные данные об особенностях состава и роли микробиоты у детей с аутизмом. Состояние тонкой кишки изучается прежде всего с позиции повышенной проницаемости, в частности для глютена и казеина. Изменение кишечной проницаемости по результатам теста с лактулозой/маннитом было выявлено у 36,7% пациентов с РАС и у 21,2% их родственников, в то время как среди здоровых лиц из группы контроля - лишь у 4,8% [23]. При этом пациенты, которые придерживались диетотерапии, имели более низкие показатели проницаемости, чем обследуемые с РАС без ограничений в питании. X. Wang и соавт. в 2019 г. определили наличие повышения концентрации I-FABP (и, соответственно, повышения проницаемости кишечника) при болезни Альцгеймера, что косвенно обосновывает теорию изменения состояния энтероци-тов при заболеваниях нервной системы [24]. Полученные нами данные в отношении статистически значимого повышения I-FABP у детей с РАС, не имеющих ограничений в питании, могут служить основанием для подтверждения повреждения кишечника при РАС и экзорфино-вой интоксикации при потреблении глютена и казеина и, как следствие, повышения проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки. В результате нашего пилотного исследования впервые получены данные о статистически значимо более высоком содержании I-FABP у детей с РАС, не имеющих ограничений в питании, по сравнению с теми, кто находится на диете, а также выявлена средняя корреляционная зависимость между уровнем I-FABP и концентрацией глиадо- и казоморфинов. Это, во-первых, подтверждает гипотезу развития экзорфино-вой интоксикации при РАС, а во-вторых, указывает на наличие и значение изменений в слизистой оболочке тонкой кишки, характер которых еще требует уточнения в дальнейшей работе. Это может быть повреждение энте-роцитов при воздействии разных факторов, воспаление и в итоге повышенная проницаемость.
Таким образом, на сегодняшний день нельзя недооценивать значение опиоидных пептидов (глиадо-и казоморфина) при РАС, изучение механизмов влияния которых представляется актуальным для выявления показаний к использованию диетотерапии у детей при РАС и определения объективных диагностических маркеров непереносимости глютена и казеина у больных. Проведенное нами исследование, несмотря на ряд ограничений, позволило получить предварительные данные, указывающие на роль глиадо- и казоморфина при РАС и значение диетотерапии.
Выводы
1. У детей с РАС, соблюдающих БГД, средняя концентрация опиоидных пептидов была статистически значимо ниже, чем у пациентов с РАС, не имеющих ограничений в питании (p<0,01).
2. У пациентов с РАС, использующих диетотерапию, отмечено достоверное нарастание уровня глиадоморфина (r=0,64, p=0,0001) и казоморфина (r=0,53, p=0,001) при уве-
личении 1-РАВР. У детей с РАС, не приверженных к соблюдению БГД, также отмечается повышение глиадоморфина в крови (г=0,30, p=0,036) при повышении уровня 1-РАВР, относительно казоморфина такой тенденции не отмечено.
3. При включении диетотерапии в терапевтический курс при аутизме необходимо учитывать индивидуальную непереносимость глютена и казеина, проводить дополнительные обследования с целью конкретизации характера непереносимости и необходимости назначения диеты.
Сведения об авторах
ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России (Воронеж, Российская Федерация):
Бавыкина Ирина Анатольевна (Irina A. Bavykina) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-исследовательского института экспериментальной биологии и медицины E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1062-7280
Попов Валерий Иванович (Valery I. Popov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей гигиены
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5386-9082
Звягин Александр Алексеевич (Alexandr A. Zvyagin) - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной и поликлинической педиатрии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3896-3297
Бавыкин Дмитрий Вадимович (Dmitry V. Bavykin) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры судебной медицины и правоведения E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8802-3914
Литература
Autism spectrum disorders. URL: https://www.who.int/me-dia-centre/factsheets/autism-spectrum disorders/ru (date of access June 6, 2018)
Виноградова К.Н. Этиология расстройств аутистического спектра // Современная зарубежная психология. 2014. Т. 3, № 4. С. 112-131.
Бавыкина И.А., Звягин А.А., Настаушева Т.Л. Непереносимость глютена и расстройства аутистического спектра: патологический тандем? // Вопросы детской диетологии. 2017. Т. 15, № 2. С. 42-44. DOI: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2017-2-42-44.
Звягин А.А., Бавыкина И.А. Использование диетологических подходов в лечении расстройств аутистического спектра у детей // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. 2019. Т. 98, № 6. С. 171-176. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-6-171-176
Дегтерев Д.А., Дамулин И.В., Парфенов А.И. Неврологические расстройства, ассоциированные с чувствительностью к глютену // Терапевтический архив. 2017. Т. 89, № 2. С. 99-102. DOI: https://doi.org/10.17116/terarkh201789299-102
Иванова Д.В., Сёмина И.И., Зиганшин А.У. Соматические нарушения при аутизме как один из факторов нарушения поведения и социального взаимодействия // Казанский медицинский журнал. 2019. Т. 100, № 4. С. 689-694. DOI: https://doi.org/10.17816/kmj2019-689
Чеснокова Е.А., Сарычева Н.Ю., Дубынин В.А., Каменский А.А. Опиоидные пептиды, получаемые с пищей, и их влияние на нервную систему // Успехи физиологических наук. 2015. Т. 46, № 1. С. 22-46.
8. Trivedi M.S., Shah J.S., Mughairy S.A., Hodgson N.W., Simms B. et al. Food-derived opioid peptides inhibit cysteine uptake with redox and epigenetic consequences // J. Nutr. Biochem. 2014. Vol. 25, N 10. Р. 1011-1018. DOI: https://doi.org/10.1016/jjnut-bio.2014.05.004
9. Полетаев А.Б., Полетаева А.А., Хмельницкая А.В. Изменения в опиатной системе у детей, страдающих аутизмом. возможные причины и следствия // Клиническая патофизиология. 2016. Т. 22, № 1. С. 48-54.
10. Sun Z., Cade R. Findings in normal rats following administration of gliadorphin-7 (GD-7) // Peptides. 2003. Vol. 24, N 2. Р. 321-324. DOI: https://doi.org/10.1016/s0196-9781(03)00043-3
11. Sun Z., Cade J.R., Fregly M.J., Privette R.M. P-Casomorphin induces fos-like immunoreactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism // Autism. 1999. Vol. 3, N 1. Р. 67-83. DOI: https://doi.org/10.1177/1362361399003001006
12. Соколов О.Ю., Кост Н.В., Андреева О.О., Корнеева Е.В., Мешавкин В.К., Тараканова Ю.Н. и др. Возможная роль казоморфинов в патогенезе аутизма // Психиатрия. 2010. № 3. С. 29-35.
13. Jarmoiowska B., Bukaio M., Fiedorowicz E., Cieslinska A., Kordulewska N.K., Moszynska M. et al. Role of milk-derived opioid peptides and proline dipeptidyl peptidase-4 in autism spectrum disorders // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 1. Р. 87. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11010087
14. Hunter L.C., O'Hare A., Herron W.J., Fisher L.A., Jones G.E. Opioid peptides and dipeptidyl peptidase in autism // Dev. Med. Child Neurol. 2003. Vol. 45, N 2. P. 121-128. PMID: 12578238.
15. D'Eufemia P., Celli M., Finocchiaro R., Paciflco L., Viozzi L., Zaccagnini M. et al. Abnormal intestinal permeability in children
1.
2
3
4
5
6.
7
with autism // Acta Paediatr. 1996. Vol. 85, N 9. Р. 1076-1079. DOI: https://doi.Org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb14220.x
16. Хавкин А.И., Жирнова С.А., Новикова В.П. Биологическое и клиническое значение интестинального белка, связывающего жирные кислоты, в клинической практике // Вопросы детской диетологии. 2020. Т. 18, № 1. С. 56-62. DOI: https:// doi.org/10.20953/1727-5784-2020-1-56-62
17. Звягин А.А., Бавыкина И.А., Настаушева Т.Л., Бавыкин Д.В. Интестинальный белок, связывающий жирные кислоты, как перспективный маркер проницаемости тонкой кишки // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020. Т. 65, № 6. С. 29-33. DOI: https://doi.org/10.21508/10274065-2020-65-6-29-33
18. Vreugdenhil A.C., Wolters V.M., Adriaanse M.P., Van den Neuc-ker A.M., van Bijnen A.A., Houwen R. et al. Additional value of serum I-FABP levels for evaluating celiac disease activity in children // Scand. J. Gastroenterol. 2011. Vol. 46, N 12. Р. 14351441. DOI: https://doi.org/10.3109/00365521.2011.627447
19. Adriaanse M.P., Tack G.J., Passos V.L., Damoiseaux J.G., Schre-urs M.W., van Wijck K. et al. Serum I-FABP as marker for enterocyte damage in coeliac disease and its relation to villous atrophy and circulating autoantibodies // Aliment. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 37, N 4. P. 482-490. DOI: https://doi.org/10.3109/ 00365521.2011.627447
20. Adriaanse M.P.M., Mubarak A., Riedl R.G., Ten Kate F.J.W., Damoiseaux J.G.M.C., Buurman W.A. et al.; Celiac Disease Study Group. Progress towards non-invasive diagnosis and follow-up of celiac disease in children; a prospective multicentre study to the usefulness of plasma I-FABP // Sci. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. P. 8671. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-07242-4
21. Rubenstein E., Schieve L., Bradley C., DiGuiseppi C., Moody E., Thomas K. et al. The prevalence of gluten free diet uses among preschool children with autism spectrum disorder // Autism Res. 2018. Vol. 11, N 1. P. 185-193. DOI: https://doi.org/10.1002/aur.1896
22. Ghalichi F., Ghaemmaghami J., Malek A., Ostadrahimi A. Effect of gluten free diet on gastrointestinal and behavioral indices for children with autism spectrum disorders: a randomized clinical trial // World J. Pediatr. 2016. Vol. 12, N 4. P. 436-442. DOI: https://doi.org/10.1007/s12519-016-0040-z
23. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardino P. et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010. Vol. 51. P. 418424. DOI: https://doi.org/10.1097/MPG.0b013e3181dcc4a5
24. Wang X., Niu Y., Yue C.X., Fu S., Wang R.T. Increased ileal bile acid binding protein and galectin-9 are associated with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease // J. Psychiatr. Res. 2019. Vol. 119. P. 102-106. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jpsychires.2019.10.002/
References
1. Autism spectrum disorders. URL: https://www.who.int/me-dia- 11. centre/factsheets/autism-spectrum disorders/ru (date of access June 6, 2018)
2. Vinogradova K.N. Etiology of autistic spectrum disorders. Sovre-mennaya zarubezhnaya psikhologiya [Modern Foreign Psychol- 12. ogy]. 2014; 3 (4): 112-31. (in Russian)
3. Bavykina I.A., Zvyagin A.A., Nastausheva T.L. gluten Intolerance and autism spectrum disorders: a pathological tandem? Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2017; 15 (2): 13. 42-4. DOI: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2017-2-42-44. (in Russian)
4. Zvyagin A.A., Bavykina I.A.. Nutritional approaches in treatment of autism spectrum disorders in children. Pediatriya. Zhurnal imeni G.N. Speranskogo [Pediatrics. Journal named after G.N. Speran- 14. sky]. 2019; 98 (6): 171-6. DOI: https://doi.org/10.24110/0031-403X-2019-98-6-171-176 (in Russian)
5. Degterev D.A., Damulin I.V., Parfenov A.I. Neurological disor- 15. ders associated with gluten sensitivity. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2017; 89 (2): 99-102. DOI: https://doi. org/10. 17116/terarkh201789299 -102 (in Russian)
6. Ivanova D.V., Semina 1.1., Ziganshin A.U. Somatic disorders in 16. autism as one of the factors of behavior and social interaction disorders. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal [Kazan Medical Journal]. 2019; 100 (4): 689-94. DOI: https://doi.org/10.17816/kmj2019-689
(in Russian)
7. Chesnokova E.A., Sarycheva N.Yu., Dubynin V.A., Kamensky A.A. 17. Opioid peptides obtained with food and their influence on the nervous system. Uspekhi fiziologicheskikh nauk [Advances in the Physiological Sciences]. 2015; 46 (1): 22-46. (in Russian)
8. Trivedi M.S., Shah J.S., Mughairy S.A., Hodgson N.W., Simms B., et al. Food-derived opioid peptides inhibit cysteine uptake with redox and epigenetic consequences. J Nutr Biochem. 2014; 25 (10): 18. 1011-8. DOI: https://doi.org/10.1016/jjnutbio.2014.05.004
9. Poletaev A.B., Poletaeva A.A., Khmel'nitskaya A.V. Changes in the opiate system in children suffering from autism. possible causes and consequences. Klinicheskaya patofiziologiya [Clinical Pathophysi-ology] 2016; 22 (1): 48-54. (in Russian) 19.
10. Sun Z., Cade R. Findings in normal rats following administration of gliadorphin-7 (GD-7). Peptides. 2003; 24 (2): 321-4. DOI: https://doi.org/10.1016/s0196-9781(03)00043-3
Sun Z., Cade J.R., Fregly M.J., Privette R.M. p-Casomorphin induces fos-like immunoreactivity in discrete brain regions relevant to schizophrenia and autism. Autism. 1999; 3 (1): 67—83. DOI: https://doi.org/10.1177/1362361399003001006 Sokolov O.Yu., Kost N.V., Andreeva O.O., Korneeva E.V., Meshavkin V.K., Tarakanova Yu.N., et al. Possible role of caso-morphins in the pathogenesis of autism. Psikhiatriya [Psychiatry]. 2010; (3): 29-35. (in Russian)
Jarmoiowska B., Bukaio M., Fiedorowicz E., Cieslinska A., Kor-dulewska N.K., Moszynska M., et al. Role of milk-derived opioid peptides and proline dipeptidyl peptidase-4 in autism spectrum disorders. Nutrients. 2019; 11 (1): 87. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu11010087
Hunter L.C., O'Hare A., Herron W.J., Fisher L.A., Jones G.E.
Opioid peptides and dipeptidyl peptidase in autism. Dev Med Child
Neurol. 2003; 45 (2): 121-8. PMID: 12578238.
D'Eufemia P., Celli M., Finocchiaro R., Pacifico L., Viozzi L.,
Zaccagnini M., et al. Abnormal intestinal permeability in children
with autism. Acta Paediatr. 1996; 85 (9): 1076-9. DOI: https://doi.
org/10.1111/j.1651-2227.1996.tb14220.x
Khavkin A.I., Zhirnova S.A., Novikova V.P. The biological and clinical role of intestinal fatty acid-binding protein in clinical practice. Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2020; 18 (1): 56-62. DOI: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2020-1-56-62 (in Russian)
Zvyagin A.A., Bavykina I.A., Nastausheva T.L., Bavykin D.V. Intestinal fatty acid binding protein as the promising marker of small intestine permeability. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2020; 65 (6): 29-33. DOI: https://doi.org/10.21508/10274065-2020-65-6-29-33 (in Russian)
Vreugdenhil A.C., Wolters V.M., Adriaanse M.P., Van den Neucker A.M., van Bijnen A.A., Houwen R., et al. Additional value of serum I-FABP levels for evaluating celiac disease activity in children. Scand J Gastroenterol. 2011; 46 (12): 1435-41. DOI: https:// doi.org/10.3109/00365521.2011.627447
Adriaanse M.P., Tack G.J., Passos V.L., Damoiseaux J.G., Sch-reurs M.W., van Wijck K., et al. Serum I-FABP as marker for enterocyte damage in coeliac disease and its relation to villous atrophy and circulating autoantibodies. Aliment Pharmacol Ther.
2013; 37 (4): 482-90. DOI: https://doi.org/10.3109/00365521.2011. 627447
20. Adriaanse M.P.M., Mubarak A., Riedl R.G., Ten Kate F.J.W., Damoiseaux J.G.M.C., Buurman W.A., et al.; Celiac Disease Study Group. Progress towards non-invasive diagnosis and follow-up of celiac disease in children; a prospective multicentre study to the usefulness of plasma I-FABP. Sci Rep. 2017; 7 (1): 8671. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-07242-4
21. Rubenstein E., Schieve L., Bradley C., DiGuiseppi C., Moody E., Thomas K., et al. The prevalence of gluten free diet uses among preschool children with autism spectrum disorder. Autism Res. 2018; 11 (1): 185-93. DOI: https://doi.org/10.1002/aur.1896
22. Ghalichi F., Ghaemmaghami J., Malek A., Ostadrahimi A. Effect of gluten free diet on gastrointestinal and behavioral indices for
children with autism spectrum disorders: a randomized clinical trial. World J Pediatr. 2016; 12 (4): 436-42. DOI: https://doi. org/10.1007/s12519-016-0040-z
23. De Magistris L., Familiari V., Pascotto A., Sapone A., Frolli A., Iardino P., et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 51: 418-24. DOI: https://doi. org/10.1097/MPG.0b013e3181dcc4a5
24. Wang X., Niu Y., Yue C.X., Fu S., Wang R.T. Increased ileal bile acid binding protein and galectin-9 are associated with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. J Psychiatr Res. 2019; 119: 102-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2019. 10.002/
