CC BY
10УДК 615.849.12 DOI: 10.29039/2224-6444-2022-12-4-59-65
ГИСТОМОРФОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭПИТЕЛИЯ ТОЩЕЙ КИШКИ ПОСЛЕ ОБЛУЧЕНИЯ ЭЛЕКТРОНАМИ ДОЗАМИ 2 ГР И 8 ГР
Шаповалова Е. Ю.1, Демяшкин Г. А.2, Каракаева Э. Б-Г1, Саакян С. В.1, Зорин И. А.2, Марукян А. Х.1
'Институт «Медицинская академия имени С. И. Георгиевского» ФГАОУ ВО «Крымский- федеральный университет имени В. И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, Симферополь,Россия
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), 119048, ул. Трубецкая, 8 стр.2, Москва, Россия
Для корреспонденции: Демяшкин Григорий Александрович, к.м.н., заведующий лабораторией гистологии ИТМиБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); e-mail: [email protected]
For correspondence: Grigory Demyashkin, PhD, Head of Department of Hystology, ITM of Sechenov University, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Shapovalova E. Y., http://orcid.org/0000-0003-2544-7696 Demyashkin G. A., https://orcid.org/0000-0001-8447-2600 Saakian S. V., https://orcid.org/0000-0001-8606-8716 Karakaeva E. B-G., https://orcid.org/0000-0001-9833-3433 Zorin I. A., https://orcid.org/0000-0002-1621-7015 Marukyan A. Kh., https://orcid.org/0000-0002-4619-7385
РЕЗЮМЕ
Сегодня за счёт своего цитотоксического действия лучевая терапия применяется приблизительно в половине случаев лечения злокачественных новообразований. Ключевой проблемой современной лучевой терапии по-прежнему остается экранирование здоровых тканей в зоне облучения, особенно с внедрением новых способов облучения, например, электронами. Одним из наиболее перспективных для исследования органов является кишечник, который может повреждаться, как при тазово-абдоминальной, так и при торакальной радиотерапии. Цель исследования - морфологическая оценка эпителия тощей кишки после локального облучения электронами дозой 2 Гр и 8 Гр. Материал и методы. Крысы породы Вистар (n=50) были поделены на три группы: I - контрольная (n=10); в остальных группах однократно локально облучали брюшной сегмент электронами дозами 2 Гр (II группа) (n=20) и 8 Гр (III группа) (n=20). Полученные образцы исследовали на 1 и 3 сутки гистологическим и морфометрическим методом. Результаты. У II и III группы наблюдали нарушение гистоархитектоники с редукцией клеток Панета и бокаловидных клеток, снижение высоты кишечных ворсин и глубины кишечных крипт через 1 сутки после облучения электронами. На 3 сутки во II и III группе наблюдали тенденцию к восстановлению структуры, количества эпителиоцитов и морфометрических характеристик системы «ворсина-крипта». Показатели II группы приблизились к контрольным значениям, а III группы - не достигали целевых показателей необлученной ткани. Заключение. Воздействие облучения электронами на тощую кишку приводит к уменьшению высоты кишечных ворсин и глубины кишечных крипт и деструктивным изменениям слизистой оболочке, которые частично или полностью нивелируются через 3 суток после облучения в зависимости от дозы.
Ключевые слова: облучение электронами, тощая кишка, морфометрия, ворсина, крипта
HISTOMORPHOMETRIC FEATURES OF THE JEJUNUM EPITHELIUM AFTER ELECTRON IRRADIATION WITH DOSES OF 2 GY AND 8 GY.
Shapovalova E. Y.1, Demyashkin G. A.2, Karakaeva E. B-G.1, Saakian S. V.1, Zorin I. A.2, Marukyan A. Kh.1
'Institution «Medical Academy named after S. I. Georgievsky» of Vernadsky CFU, Simferopol, Russia 2I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia.
SUMMARY
Today radiation therapy is partly associated with the development of malignant neoplasms. Damage of healthy tissues during irradiation (e.g., electrons) remains a key problem in modern radiotherapy. One of the most promising organs for research is the intestine, which can be damaged both during pelvic-abdominal and thoracic radiotherapy. The purpose of the study was a morphological assessment of the epithelium of the jejunum after local electron irradiation with a dose of 2 Gy and 8 Gy. Material and methods. Wistar rats (n=50) were divided into three groups: I - control (n=10); in the other groups, the abdominal segment was irradiated once with electrons at doses of 2 Gy (group II) (n=20) and 8 Gy (group III) (n=20). Research studies were obtained on the 1ts and 3rd day by the histological and morphometric method. Results. In groups II and III, a violation of histoarchitectonics was observed with a reduction of Paneth cells and goblet cells, a decrease in the height of intestinal villi and the depth of intestinal crypts for a period of
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
1 day after electron irradiation. On the 3rd day, in groups II and III, a tendency was observed to restore the structure, the number of epitheliocytes, and the morphometric characteristics of the villi-crypt system. The indicators of group II approached the control values, and group III did not reach the target indicators of non-irradiated tissue. Conclusion. The impact of electron irradiation on the jejunum leads to a decrease in the height of intestinal villi and the depth of intestinal crypts and destructive changes in the mucous membrane, which are partially or completely restored 3 days after exposure, depending on the dose.
Key words: electron irradiation, jejunum, morphometry, villus, crypt
Основные виды ионизирующего излучения (альфа, бета и гамма) отличаются длиной волны и их проникающей способностью. Прямые эффекты облучения проявляются мутациями и генотоксическими изменениями структуры ДНК, а косвенные эффекты приводят к ионизации цитозоля и повреждению клеточных структур [1; 2].
Сегодня за счёт своего цитотоксического действия лучевая терапия применяется приблизительно в половине случаев лечения злокачественных новообразований. Несмотря на недавние успехи в использовании локального облучения, исследование побочных эффектов радиационного воздействия и их профилактика являются чрезвычайно актуальными. Наиболее восприимчивыми к воздействию радиоактивных частиц относятся слизистые оболочки полых органов, кожа и органы кроветворения [3]. Ключевой проблемой современной лучевой терапии по-прежнему остается экранирование здоровых тканей в зоне облучения, особенно с внедрением новых способов облучения, например, электронами [4; 5].
Одним из наиболее перспективных для исследования органов является кишечник, который может повреждаться, как при тазово-абдоми-нальной, так и при торакальной радиотерапии. Чаще всего радиационное повреждение приводит к развитию хронического радиационного энтерита, который сильно снижает качество жизни пациентов [6-9].
Однослойный цилиндрический эпителий тонкой кишки является одной из наиболее быстро обновляющихся тканей у взрослых млекопитающих, у мышей этот период оценивается в 3-5 суток. Быстрая регенерация обеспечивается активной дифференцировкой стволовых клеток [10], которые могут быть повреждены после облучения, что приводит к нарушению регенеративной и пролиферативной активности тонкокишечного эпителия. Это в первую очередь вызывает нарушение барьерной функции системы «ворсина-крипта» и клинически проявляется острым лучевым энтеритом [11]. В эксперименте на мышах было установлено, что гамма-облучение высокими дозами (от 10 Гр до 16 Гр) приводит к необратимым нарушениям ги-стоархитектоники тонкой кишки, а данные по
использованию низких и средних доз противоречивы [11].
Таким образом, внедрение перспективных методов лучевой терапии, таких как облучение электронами, требует проведения экспериментальных исследований для установления эффективной дозой радиации и предельной дозой для окружающих здоровых тканей.
Цель исследования: морфологическая оценка эпителия тощей кишки после локального облучения электронами дозой 2 Гр и 8 Гр.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Животные - половозрелые крысы линии Ви-стар (n=50) были поделены на три группы: I -контрольная (n=10); в остальных группах однократно локально облучали брюшной сегмент электронами дозами 2 Гр (II группа) (n=20) и 8 Гр (III группа) (n=20).
Облучение животных проводили в отделе радиационной биофизики МРНЦ имени А.Ф. Цыба (г. Обнинск, Россия) на линейном акселераторе "NOVAC-11" (мощность дозы 1 Гр/мин, энергия 10 МэВ и частота 9 Гц, размер поля - 0 100 мм).
По половине животных из каждой группы выводили из эксперимента на 1 и 3 сутки.
Все манипуляции выполняли согласно «Международным рекомендациям по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (ЕЭС, Страсбург, 1985) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации.
Гистологическое и морфометрическое исследование.
Фрагменты тощей кишки фиксировали в за-буференом формалине, заливали в парафиновые блоки, нарезали на микротоме толщиной 3 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином. Микроскопический анализ выполняли с помощью системы видео-микроскопии (микроскоп Leica DM2000, Германия; камера Leica ICC50 HD), морфометрические данные получали с использованием программного обеспечения для обработки и анализа изображений Leica Application Suite, Version 4.9.0. При этом определяли высоту ворсинок и глубину кишечных крипт в 10 полях зрения светового микроскопа при ув. х100.
Для анализа количество бокаловидных клеток было выбрано 10 случайных полей зрения,
включавших в себя целиком кишечную ворсину и крипту. Подсчет количества клеток Панета осуществлялся в 10 случайных полях зрения, включавших в себя тонкокишечные крипты.
Полученные в результате подсчёта данные обрабатывали с использованием компьютерной программы SPSS 12 for Windows statistical software package (IBM Analytics, США). Данные выражены как среднее значение ± стандартное отклонение. Сравнения проводились с использованием дисперсионного анализа. Значение p<0,05 считалось статистически значимым.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Микроскопическое исследование. В тощей кишке контрольной группы не выявили признаков воспаления и опухолевого роста, а также нарушения гистоархитектоники на 1 и 3 сутки.
Во всех образцах тощей кишки у животных, облученных электронами дозой 2 Гр (II группа) на 1 сутки обнаружили незначительное снижение количества бокаловидных клеток в эпителии ворсинок и кишечных крипт в 1,07 раза по сравнению с группой контроля, а также редукцию клеток Панета в 1,15 раза по сравнению с группой контроля в кишечных криптах. В собствен-
При оценке высоты кишечных ворсин и глубины кишечных крипт было обнаружено, что изменения в тощей кишке при радиационно-ин-дуцированном повреждении носят дозозависи-мый характер. В II группе средняя высота ворсин соответствовала контрольным значения во всех временных точках. Глубина крипт вначале уменьшилась, а на 3 сутки восстановилась до контрольных значений (табл. 2). В III группе обнаружили резкое снижение морфометрических показателей в системе «ворсина-крипта». Через сутки высота ворсин сократилась в 1,9 раза, а через 3 суток - в 1,8 раза по сравнению с контрольной группой. Аналогичные уменьшение отмечали при измерение глубины крипт: через 1 сутки - в 2,5 раза, через 3 суток - в 2,3 раза (табл. 2, рис. 2).
ной пластинке слизистой оболочки наблюдали слабую воспалительную инфильтрацию (рис. 1). Напротив, на 3 сутки количество бокаловидных клеток и клеток Панета приближалось к контрольным значениям (табл. 1).
При исследовании образцов III группы через 24 часа после облучения дозой 8Гр обнаружили выраженную лимфогистиоцитарную клеточную инфильтрацию собственной пластинки и слизистой. Отмечали утолщенную слизистую оболочку за счет тканевого отека. Количество бокаловидных клеток и клеток Панета было сокращено по сравнению с контрольной группой в 1,37 и 1,57 раза соответсвенно (табл. 1). В слизистой оболочке было нарушено соотношение «ворсина-крипта» за счет значительного сокращения количества и высоты кишечных ворсин, наблюдали десквамацию эпителия. На 3 сутки после облучения отмечали увеличение и расширение кишечных крипт за счет активного регенеративного процесса - восстановление количества бокаловидных клеток и клеток Панета (табл. 1), а также исчезновение тканевого отека. В собственной пластинке слизистой оболочки сохранялась слабая лимфогистиоцитарная инфильтрация (рис. 1).
ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящей работе исследовали морфофунк-циональные изменения в системе «ворсина-крипта» после облучения электронами дозами 2 Гр и 8 Гр. Сравнительный анализ проводили в двух временных точках, учитывая циклы пролиферации эпителия тощей кишки.
Обнаруженное через сутки после облучения электронами снижение высоты кишечных ворсин и кишечных крипт были обусловлены редукцией каемчатого эпителия, так как щеточные энтероциты и стволовые клетки является чрезвычайно чувствительными к воздействию ионизирующего излучения. Со стороны микроокружения (эффект свидетеля) отмечали местные воспалительные реакции в виде интерстициаль-ного отёка и лимфоцитарно-гистиоцитарной ин-
Таблица 1
Результаты гистоморфометрических исследований высоты ворсин и глубины крипт в контрольной и
экспериментальных группах
2 Гр (II) 8 Гр (III) Контроль (I)
1 сутки 3 сутки 1 сутки 3 сутки
Бокаловидные клетки 24,62±1,09a 26,12±1,27a 19,23±0,89ь 23,57±1,36ь 26,34±1,78
Клетки Панета 2,68±0,22a 2,97±0,17a 1,96±0,33ь 2,72±0,43ь 3,07±0,23
Примечание: аконтроль (I) и II группа, ьконтроль (I) и III группа; p <0.01
2022, т. 12, №4
крымскии журнал экспериментальном и клиническои медицины
1 сутки
3 сутки
2 Гр
8 Гр
Контроль
Рис. 1. Ворсины и крипты в контрольной и экспериментальных группах. Окраска: Гематоксилин и
эозин, увелич.х200.
Таблица 2
Результаты морфометрического исследования высоты кишечных ворсин и глубины кишечных крипт в контрольной и экспериментальных группах
Группа Срок Высота кишечной ворсины (мкм) Глубина кишечной крипты (мкм)
Контроль (I) 1 сутки 380,9 ± 58 128,4 ± 34
3 суток 371,6 ± 46 126,2 ± 22
2Гр (II) 1 сутки 353,1 ± 43а 114,4 ± 12а
3 суток 363,4 ± 37а 122,7 ± 28а
8Гр (III) 1 сутки 203,4 ± 52ь 50,3 ± 27ь
3 суток 212,3 ± 63ь 54,7 ± 31ь
Примечание: аконтроль (I) и II группа, ьконтроль (I) и III группа; p <0.01
2Гр
8Гр
1 сутки
3 сутки
Рис. 2.Морфометрическаяоценкавысотыворсины(чернаяметка)и глубиныкрипт (желтаяметка) в экспериментальных группах. Окраска: Гематоксилин и эозин, увелич. х100.
фильтрации [12; 13]. Степень выявленных пато-морфологических изменений была более выражена после воздействия электронами дозой 8 Гр, что частично согласуются с раннее опубликованными данными о радиационном повреждение кишечника, где использовали другие виды облучения [1416]. Изменение гистоархитектоники тощей кишки в системе «ворсина-крипта» приводит к нарушению полостного, пристеночного и мембранного пищеварения и снижению барьерной функции.
Через 3 суток после облучения электронами наблюдали восстановление эпителия тощей кишки в экспериментальных группах: после 2 Гр - полное, а 8 Гр - частичное, что указывает на активацию регенеративно-пролиферативных процессов. Известно, что пролиферативная активность тощей кишки зависит от глубины крипт, так как здесь происходит дифференцировка стволовых клеток и их дальнейшая миграция, таким образом глубину крипты можно рассматривать в качестве предикторов степени радиационного повреждения [17; 18].
Полученные результаты свидетельствуют о том, что в тощей кишке степень постлучевого повреждения и регенерации коррелирует с дозой облучения электронами.
В ходе настоящего исследования установлено, что облучение электронами приводит к истощению пула стволовых клеток эпителия
тощей кишки и деструктивным изменениям в системе «ворсина-крипта», что манифестирует в виде кишечной недостаточности [19, 20]. Однако, следует продолжить дальнейшее изучение влияния облучения электронами на слизистую оболочку тощей кишки с применением иммуно-гистохимических, молекулярно-биологических и генетических методов исследования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Воздействие облучения электронами на тощую кишку приводит к уменьшению высоты кишечных ворсин и глубины кишечных крипт и деструктивным изменениям слизистой оболочке, которые частично или полностью нивелируются через месяц после облучения в зависимости от дозы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Valentini V., Boldrini L., Mariani S., Massaccesi M. Role of radiation oncology in modern multidisciplinary cancer treatment. Mol Oncol. 2020;14(7):1431-41. doi:10.1002/1878-0261.12712.
крымский журнал экспериментальной и клинической медицины
2. Kareliotis G., Tremi I., Kaitatzi M., Drakaki E., Serafetinides A. A., Makropoulou M., h gp. Combined radiation strategies for novel and enhanced cancer treatment. Int J Radiat Biol. 2020;96(9):1087-103. doi: 10.1080/09553002.2020.1787544
3. Graupner A., Eide D. M., Instanes C., Andersen J. M., Brede D. A., Dertinger S.D. Gamma radiation at a human relevant low dose rate is genotoxic in mice. Sci Rep. 2016;6(1):32977. doi: 10.1038/srep32977.
4. Paillas S., Ladjohounlou R., Lozza C., Pichard A., Boudousq V., Jarlier M., h gp. Localized Irradiation of Cell Membrane by Auger Electrons Is Cytotoxic Through Oxidative Stress-Mediated Nontargeted Effects. Antioxid Redox Signal. 2016;25(8):467-84. doi: 10.1089/ars.2015.6309.
5. Borgekov D. B., Zdorovets M. V., Shlimas D. I., Kozlovskiy A. L., Kadyrzhanov K. K. The Study of the Applicability of Electron Irradiation for FeNi Microtubes. Modification. Nanomaterials. 2019;10(1):47. doi: 10.3390/nano10010047.
6. Somosy Z., Horvâth G., Telbisz A.. Réz G., Pâlfia Z. Morphological aspects of ionizing radiation response of small intestine. Micron. 2002;33(2): 167-78. doi: 10.1016/s0968-4328(01)00013-0.
7. Araujo I. K., Munoz-Guglielmetti D., Mollà M. Radiation-induced damage in the lower gastrointestinal tract: Clinical presentation, diagnostic tests and treatment options. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020;48-49:101707. doi: 10.1016/j.bpg.2020.101707.
8. Denham J. W., Hauer-Jensen M. The radiotherapeutic injury - a complex 'wound'. Radiother Oncol. 2002;63(2):129-45. doi: 10.1016/ s0167-8140(02)00060-9.
9. Das U., Sengupta A., Biswas S., Adhikary A., Dey Sharma R., Chakraborty A., h gp. Alteration of murine duodenal morphology and redox signalling events by reactive oxygen species generated after whole body y-irradiation and its prevention by ferulic acid. Free Radic Res. 2017;51(11-12):886-910. doi:10.1080/10715762. 2017.1388916
10. Marshman E., Booth C., Potten C. S. The intestinal epithelial stem cell. BioEssays News Rev Mol Cell Dev Biol. 2002;24(1):91-8. doi: 10.1002/ bies.10028.
11. Booth C., Tudor G., Tudor J., Katz B. P., MacVittie T. The Acute Gastrointestinal Syndrome in High-Dose Irradiated Mice. Health Phys. 2012;103(4):383-99. doi: 10.1097/ hp.0b013e318266ee13.
12. Ermakov A. V., Kon'kova M. S., Kostyuk S. V., Smirnova T. D., Kameneva L. V., Vejko R. V., i dr. Razvitie Effekta Svidetelya V Mezenhimal'nyh
Stvolovyh Kletkah CHeloveka Posle Vozdejstviya Rentgenovskogo Izlucheniya V Adaptiruyushchej Doze. Radiacionnaya Biologiya Radioekologiya. 2010;50(1).
13. Vorobcova I. E., Kolesnikova I. S. Issledovanie Radiacionno-Inducirovannogo «Effekta Svidetelya» Na Modeli Adaptivnogo Otveta V Sovmestnoj Kul'ture Limfocitov Lyudej Raznogo Pola. Radiacionnaya Biologiya Radioekologiya. 2007;47(6).
14. Cai Y., Wang W., Liang H., Sun L., Teitelbaum D. H., Yang H. Keratinocyte growth factor pretreatment prevents radiation-induced intestinal damage in a mouse model. Scand J Gastroenterol. 2013;48(4):419-26. doi: 10.3109/00365521.2013.772227.
15. Fernández-Gil B., Moneim A. E. A., Ortiz F., Shen Y. Q., Soto-Mercado V., Mendivil-Perez M. Melatonin protects rats from radiotherapy-induced small intestine toxicity. PLoS ONE. 2017;12(4). doi: 10.1371/journal.pone.0174474.
16. Livanova A. A., Fedorova A. A., Zavirsky A.V., Bikmurzina A. E., Krivoi I. I., Markov A. G. Dose and time dependence of functional impairments in rat jejunum following ionizing radiation exposure. Physiol Rep. 2021;9(15):e14960. doi: 10.14814/phy2.14960.
17. Park H. S., Goodlad R. A., Ahnen D. J., Winnett A., Sasieni P., Lee C. Y. Effects of epidermal growth factor and dimethylhydrazine on crypt size, cell proliferation, and crypt fission in the rat colon. Cell proliferation and crypt fission are controlled independently. Am J Pathol. 1997;151(3):843-52.
18. Potten C. S., Owen G., Roberts S. A. The Temporal and Spatial Changes in Cell Proliferation within the Irradiated Crypts of the Murine Small Intestine. Int J Radiat Biol. 1990;57(1):185-99. doi: 10.1080/09553009014550431.
19. Totonelli G., Maghsoudlou P., Garriboli M., Riegler J., Orlando G., Burns A. J. A rat decellularized small bowel scaffold that preserves villus-crypt architecture for intestinal regeneration. Biomaterials. 2012;33(12):3401-10. doi: 10.1016/j. biomaterials.2012.01.012.
20. Ding L. A., Li J. S. Intestinal failure: Pathophysiological elements and clinical diseases. World J Gastroenterol. 2004;10(7):930-3. doi: 10.3748/wjg.v10.i7.930.
REFERENSES
1. Valentini V., Boldrini L., Mariani S., Massaccesi M. Role of radiation oncology in modern multidisciplinary cancer treatment. Mol Oncol. 2020;14(7):1431-41. doi:10.1002/1878-0261.12712.
2. Kareliotis G., Tremi I., Kaitatzi M., Drakaki E., Serafetinides A. A., Makropoulou
M., h gp. Combined radiation strategies for novel and enhanced cancer treatment. Int J Radiat Biol. 2020;96(9):1087-103. doi: 10.1080/09553002.2020.1787544
3. Graupner A., Eide D. M., Instanes C., Andersen J. M., Brede D. A., Dertinger S.D. Gamma radiation at a human relevant low dose rate is genotoxic in mice. Sci Rep. 2016;6(1):32977. doi: 10.1038/srep32977.
4. Paillas S., Ladjohounlou R., Lozza C., Pichard A., Boudousq V., Jarlier M., h gp. Localized Irradiation of Cell Membrane by Auger Electrons Is Cytotoxic Through Oxidative Stress-Mediated Nontargeted Effects. Antioxid Redox Signal. 2016;25(8):467-84. doi: 10.1089/ars.2015.6309.
5. Borgekov D. B., Zdorovets M. V., Shlimas D. I., Kozlovskiy A. L., Kadyrzhanov K. K. The Study of the Applicability of Electron Irradiation for FeNi Microtubes. Modification. Nanomaterials. 2019;10(1):47. doi: 10.3390/nano10010047.
6. Somosy Z., Horvâth G., Telbisz A.. Réz G., Pâlfia Z. Morphological aspects of ionizing radiation response of small intestine. Micron. 2002;33(2): 167-78. doi: 10.1016/s0968-4328(01)00013-0.
7. Araujo I. K., Munoz-Guglielmetti D., Mollà M. Radiation-induced damage in the lower gastrointestinal tract: Clinical presentation, diagnostic tests and treatment options. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2020;48-49:101707. doi: 10.1016/j.bpg.2020.101707.
8. Denham J. W., Hauer-Jensen M. The radiotherapeutic injury - a complex 'wound'. Radiother Oncol. 2002;63(2):129-45. doi: 10.1016/ s0167-8140(02)00060-9.
9. Das U., Sengupta A., Biswas S., Adhikary A., Dey Sharma R., Chakraborty A., h gp. Alteration of murine duodenal morphology and redox signalling events by reactive oxygen species generated after whole body y-irradiation and its prevention by ferulic acid. Free Radic Res. 2017;51(11-12):886-910. doi:10.1080/10715762. 2017.1388916
10. Marshman E., Booth C., Potten C. S. The intestinal epithelial stem cell. BioEssays News Rev Mol Cell Dev Biol. 2002;24(1):91-8. doi: 10.1002/ bies.10028.
11. Booth C., Tudor G., Tudor J., Katz B. P., MacVittie T. The Acute Gastrointestinal Syndrome in High-Dose Irradiated Mice. Health Phys. 2012;103(4):383-99. doi: 10.1097/ hp.0b013e318266ee13.
12. Ermakov A. V., Kon'kova M. S., Kostyuk S. V., Smirnova T. D., Kameneva L. V., Vejko R. V., i dr. Razvitie Effekta Svidetelya V Mezenhimal'nyh Stvolovyh Kletkah CHeloveka Posle Vozdejstviya Rentgenovskogo Izlucheniya V Adaptiruyushchej Doze. Radiacionnaya Biologiya Radioekologiya. 2010;50(1).
13. Vorobcova I. E., Kolesnikova I. S. Issledovanie Radiacionno-Inducirovannogo «Effekta Svidetelya» Na Modeli Adaptivnogo Otveta V Sovmestnoj Kul'ture Limfocitov Lyudej Raznogo Pola. Radiacionnaya Biologiya Radioekologiya. 2007;47(6).
14. Cai Y., Wang W., Liang H., Sun L., Teitelbaum D. H., Yang H. Keratinocyte growth factor pretreatment prevents radiation-induced intestinal damage in a mouse model. Scand J Gastroenterol. 2013;48(4):419-26. doi: 10.3109/00365521.2013.772227.
15. Fernández-Gil B., Moneim A. E. A., Ortiz F., Shen Y. Q., Soto-Mercado V., Mendivil-Perez M. Melatonin protects rats from radiotherapy-induced small intestine toxicity. PLoS ONE. 2017;12(4). doi: 10.1371/journal.pone.0174474.
16. Livanova A. A., Fedorova A. A., Zavirsky A.V., Bikmurzina A. E., Krivoi I. I., Markov A. G. Dose and time dependence of functional impairments in rat jejunum following ionizing radiation exposure. Physiol Rep. 2021;9(15):e14960. doi: 10.14814/phy2.14960.
17. Park H. S., Goodlad R. A., Ahnen D. J., Winnett A., Sasieni P., Lee C. Y. Effects of epidermal growth factor and dimethylhydrazine on crypt size, cell proliferation, and crypt fission in the rat colon. Cell proliferation and crypt fission are controlled independently. Am J Pathol. 1997;151(3):843-52.
18. Potten C. S., Owen G., Roberts S. A. The Temporal and Spatial Changes in Cell Proliferation within the Irradiated Crypts of the Murine Small Intestine. Int J Radiat Biol. 1990;57(1):185-99. doi: 10.1080/09553009014550431.
19. Totonelli G., Maghsoudlou P., Garriboli M., Riegler J., Orlando G., Burns A. J. A rat decellularized small bowel scaffold that preserves villus-crypt architecture for intestinal regeneration. Biomaterials. 2012;33(12):3401-10. doi: 10.1016/j. biomaterials.2012.01.012.
20. Ding L. A., Li J. S. Intestinal failure: Pathophysiological elements and clinical diseases. World J Gastroenterol. 2004;10(7):930-3. doi: 10.3748/wjg.v10.i7.930.
