CC BY
24
3. Дерижанова И.С., Головицкий В.Ф. // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатологии, копроктологии. Прилож. 2005. № 26. Т. 15. № 5. С. 7.
4. Caygill C. et al. // World J. of Surgical Oncology. 2004. № 2. P. 12-45.
5. Falk G.W // Gastroenterologe. 2002. Vol. 122. P. 1569-1591.
6. SpechlerS.J. // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P. 567-575.
Ростовский государственный медицинский университет
УДК 616.329-002.44-091.8
©
Актуальность проблемы гастроэзофагеальной реф-люксной болезни (ГЭРБ) обусловлена ее высокой распространенностью, которая достигает среди взрослого населения 20-40 % [1].
Особое место среди форм ГЭРБ занимают пепти-ческие эрозивно-язвенные поражения, которые могут осложняться перфорацией и рубцовой стриктурой пищевода, приводить к развитию медиастинита и даже являться причиной смерти больных. При их характеристике обычно используются данные эндоскопических исследований, при которых чаще всего учитываются такие признаки, как распространенность эрозий и язв (по отношению к общей площади пораженного участка), наличие или отсутствие фибринозных наложений, в редких случаях отмечается развитие грануляционной ткани. Сведения о гистологической характеристике и морфогенезе острых пептических язв и эрозий СО пищевода до сих пор остаются неполными [2, 3] в противоположность хорошо изученным и подробно описанным аналогичным изменениям желудка и 12-перстной кишки [4]. В то же время знание особенностей развития и заживления деструктивных поражений СО пищевода под влиянием кислотно-пептического содержимого желудка должно способствовать разработке особых методов лечения с использованием противовоспалительных препаратов и цито-протекторов слизистой оболочки, синергистов или антагонистов факторов роста.
Цель нашего исследования - изучить морфологическую характеристику и морфогенез пептических эрозивно-язвенных поражений при ГЭРБ.
Исследовано 100 биоптатов СО остального отдела пищевода и области гастро-эзофагеального соединения от 64 пациентов. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином-эозином, пикрофукси-ном по Ван Гизону, метиленовым синим по Лефлеру, комбинированным методом алциановый синий + PAS- реакция.
Пептические эрозии встретились в 24 % наблюдений, язвы - в 17. Они, как правило, локализовались в области гастро-эзофагеального соединения или зоны, выстланной многослойным плоским эпителием (МПЭ), и отличались друг от друга глубиной пораже-
7. Faller G., Stolte M. // Virch. Arch. 2003. Vol. 443 P. 595596.
8. Faller G. et al. // Virch. Arch. 2003. Vol. 443. P. 597-601.
9. Offerhaus G.J.A. et al. // Virch. Arch. 2003. Vol. 443. P. 602-608.
10. Sharbati A. et al. // Ultrastruct. Pathol. 2000. Vol. 26. № 2. P. 107-111.
2 ноября 2006 г.
ния стенки пищевода. При эрозиях дефекты ограничивались слизистой оболочкой до мышечной пластинки, в то время как для язв характерно было проникновение в подслизистый и даже мышечные слои. Микроскопически эрозии в биоптатах не всегда легко выявить в связи с тем, что они маскируются регенерирующим, резко утолщенным многослойным плоским эпителием. Нередко создается впечатление, что био-птат представлен только пластами эпителиоцитов. Лишь тщательное исследование его позволяет обнаружить едва заметные очаги некроза или скопления нейтрофилов рядом с МПЭ, свидетельствующие об остром процессе. Иногда при отслаивании МПЭ зоны некроза располагаются не на поверхности СО, а под эпителиальным пластом, что также важно учитывать при диагностическом процессе.
Отличительный признак острых пептических поражений - возникновение своеобразного некроза кол-лагеновых и мышечных волокон, который в литературе часто обозначают термином «фибриноидный» некроз. На самом деле, в тех единичных наблюдениях, когда удается видеть самые начальные стадии повреждения СО пищевода желудочным соком, типичной картины «фибриноида» не наблюдается. Покровный МПЭ обычно некротизируется и отслаивается то на значительном протяжении пластами, то ограниченно, с образованием узких щелевидных дефектов. В подлежащем собственном слое СО и подслизистой оболочке межуточное вещество соединительной ткани подвергается мукоидному набуханию, ядра клеток лизируются, в то время как контуры резко набухших пучков коллагеновых и мышечных клеток сохраняются. Наблюдается резкое расширение капилляров, мелких артерий и вен с повышением проницаемости стенок и пропитыванием их фибрином. В окружающей ткани многочисленные кровоизлияния, отек, пропитывание тканей фибрином. В дальнейшем некротические ткани приобретают вид гомогенных эозинофиль-ных РА8-положительных, пикринофильных масс, лишенных клеточных элементов (рис. а). Они могут иметь очень небольшие размеры, занимая лишь поверхностные отделы субэпителиальной поверхности, или распространяться до подслизистого, а иногда и
ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И МОРФОГЕНЕЗ ОСТРЫХ ПЕПТИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПРИ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ
2006 г И.С. Дерижанова, В.Ф. Головицкий
Histological peculiarities and morphogenesis of acute peptic lesions under GERD are studied on the basis of 100 biopsies. Two variants of their repair, which influence on disease duration and outcome, are separated.
мышечного слоев и клетчатки. В некротизированных массах видны расширенные сосуды с гомогенными бесструктурными стенками, в просветах их нередко
выявляются конглютинационные и коагуляционные тромбы. Эти изменения мы обозначили как стадию некроза.
Пептические эрозии слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ: а - некротические массы в дне и краях острой пептической язвы слизистой
оболочки пищевода; б - грануляционная ткань, богатая сосудами и клетками, в дне язвы; в - эпителизация грануляционной ткани; г -полиповидная структура на месте зажившей язвы; д - второй вариант заживления. Инкапсуляция некротических масс; е - выраженная пролиферация клеток многослойного плоского эпителия у края хронической зявы. Окр.: а - РЛБ-реакция; б-е - гематоксилин-эозин. Ув. 200
Возможны два варианта заживления таких эрозий и язв. В 27 % наблюдений внутри или вокруг очагов некроза отмечалась выраженная лейкоцитарная инфильтрация с расплавлением некротических масс, вследствие чего происходили их секвестрация и отторжение (стадия лейкоцитарной инфильтрации и отторжения некротических масс). В области краев или дна дефекта уже ко вторым суткам можно было видеть новообразование капилляров и формирование грануляционной ткани (стадия гранулирования язв и эрозий). На поверхности сохранялся некротически-лейкоцитарный слой.
В биоптатах редко видны все стадии процесса. Часто рядом с пластами МПЭ или изолированно обнаруживались лишь очаговые скопления нейтрофи-лов, фибрина и/или некротических масс, указывающие на наличие острых пептических поражений СО.
Степень развития грануляционной ткани варьировала от очень мелких очагов в краях до обширных участков, занимающих всю площадь биоптата (рис. б). Новообразованная молодая соединительная ткань была представлена многочисленными сосудами капиллярного типа, иногда хорошо различимыми, а иногда невидимыми из-за обильной инфильтрации клеточными элементами, среди которых преобладали лимфоциты, гистиоциты, макрофаги, нейтрофилы, фиб-робласты. На поверхности грануляционной ткани отмечались скопления фибрина, лейкоцитов, а также микробов, чаще кокков, нередко видны нити грибов типа Candida. При специальных окрасках можно отметить характерный вертикальный ход капилляров к поверхности язвы. В глубоких отделах они располагались параллельно поверхности дефекта, в области дна язвы новообразованные капилляры распространялись в мышечные слои, располагаясь между миоцитами.
Эндотелий капилляров часто набухший, с крупными гиперхромными ядрами, занимающими большую часть клетки, и узким ободком цитоплазмы. Располагаясь среди густого воспалительного инфильтрата, капилляры, выстланные такого вида клеточными элементами, напоминают железы. В тех наблюдениях, когда просветы капилляров сдавлены и плохо различимы, набухшие эндотелиоциты на обычных препаратах приобретают сходство с опухолевыми клетками. Только использование специальных окрасок для выявления базальных мембран капилляров позволяет подтвердить связь их с сосудистой стенкой.
Уже с момента повреждения начинается регенерация эпителиоцитов как со стороны многослойного плоского, так и железистого эпителия. В многослойном плоском эпителии происходят пролиферация клеток базального слоя (базально-клеточная гиперплазия), удлинение сосочков, что сопровождается значительным утолщением пласта; железистый эпителий в виде пласта смещается на эрозированную поверхность или грануляционную ткань; край регенерата образуют уплощенные клетки, которые часто принимают треугольную форму. Иногда в участках, непосредственно граничащих с краем регенерации, в эпи-телиоцитах цилиндрической формы появляется смешанная желудочно-кишечная или кишечная слизь, интенсивно окрашивающаяся альциановым синим. Изредка на поверхности грануляционной ткани можно видеть группы недифференцированных клеток цилиндрического и многослойного плоского эпителия, лежащие изолированно друг от друга (стадия эпите-лизации) (рис. г). Клеточные элементы мелкие, неправильной формы, с крупными гиперхромными ядрами и узкими ободками цитоплазмы, не содержащей секрета. На этом фоне могут появляться островки более
зрелого многослойного плоского эпителия с погружным ростом в грануляционную ткань или одиночные железы, выстланные цилиндрическими или даже бокаловидными клетками, содержащими РА8-положи-тельную или смешанную альцианофильную слизь. Постепенно происходит полное закрытие дефектов то сквамозным, то цилиндрическим эпителием, иногда они сосуществуют вместе в виде изолированных островков или наслаиваются друг на друга. Поверхность эпителизированных дефектов то ровная, то ворсинчатая, часто с формированием полиповидных структур (рис. г). В собственном слое слизистой оболочки обилие сосудов, лимфогистиоцитарные и плазмоцитар-ные инфильтраты, лимфоидные фолликулы. Постоянно происходит новообразование слизистых желез эзо-фагеального, пилорического типа или недифференцированных, в них значительно увеличивается количе -ство РА8-положительного секрета, который местами становится амфифильным, т.е. приобретает свойства кишечной слизи. Заживление эрозий и язв занимает 4-6 недель.
При хронизации язв в глубоких отделах их развивается фиброзная ткань, содержащая коллагеновые волокна, фибробласты, лифоидные и макрофагальные инфильтраты. На вертикальном срезе можно различить три слоя: фибринозно-лейкоцитарный (внутренний), грануляционной и фиброзной ткани с выраженной воспалительной инфильтрацией.
Помимо описанного варианта заживления пепти-ческих эрозий и язв, возможен второй путь без развития типичной грануляционной ткани - организацией некротических масс. Он встречается в 12-15 % наблюдений. Развитию его, на наш взгляд, способствует лейкоцитарно-макрофагальная недостаточность. Плотные гомогенные пикринофильные некротические массы не подвергаются расплавлению и отторжению лейкоцитами, а окружаются фиброзной тканью, инкапсулируются (рис. д). Со стороны неизмененных тканей в них врастают немногочисленные сосуды и фибробла-сты, расслаивая на глыбки, которые в дальнейшем подвергаются гиалинозу и окрашиваются фуксином в красный цвет. Эти гиалинизированные участки выявляются в дне эрозий и язв или сохраняются инкапсулированными в толще слизистой оболочки. Отсутствие характерной грануляционной ткани, богатой сосудами и клеточными элементами, являющимися источниками факторов роста, необходимых для регенерации эпителия, препятствует заживлению дефектов. На гиалинизированную соединительную ткань не наползает ни железистый, ни плоский эпителий. Так формируются своеобразные застывшие «каллезные» эрозии и язвы, с гиалинизированными краями и дном. В покровном и железистом эпителии отмечается резко выраженная пролиферация клеток, с признаками ати-пии, требующая повторных исследований и динамического наблюдения для исключения диспластических изменений (рис. е).
Если гиалинизированные очаги некроза сохраняются в толще слизистой оболочки, то они сами по себе, как инородное тело, поддерживают развитие хронического воспалительного процесса в виде резко выраженной лимфогистиоцитарной инфильтрации. Вокруг них происходит активное новообразование желез
различного типа - от простых трубчатых до ацинар-ных, напоминающих дольки поджелудочной железы. В железах увеличивается количество слизистого секрета, меняется его характер - он становится амфифильным или ярко окрашивается алциановым синим, т.е. приобретает признаки кишечной слизи.
Особую характеристику имеют острые пептиче-ские поражения при цилиндроклеточной метаплазии (ЦМ) многослойного плоского эпителия СО пищевода. Они носят характер поверхностных эрозий и не распространяются на глубокие слои слизистой оболочки и подслизистый слой. Это свидетельствует, что цилиндроклеточная метаплазия СО пищевода желудочного, смешанного или кишечного типа защищает слизистую оболочку пищевода, является своеобразной компенсаторной реакцией организма в ответ на воздействие кислого желудочного содержимого. Небольшие поверхностные очаги некроза СО очень быстро инфильтрируются нейтрофилами, отторгаются. В периферических отделах происходит регенерация железистого эпителия. Необходимо отметить своеобразную реакцию слизистых желез, которых обычно много в слизистой оболочке при метапластических изменениях. При формировании острых эрозий происходит массивное новообразование желез как в глубине слизистой оболочки, так и на поверхности в виде по-липовидных или аденоматозных структур. Многие железы кистозно расширяются. В эпителиальной выстилке желез появляются элементы с кишечной слизью, то образующие отдельные скопления, то выстилающие целые железы. Многие из них цилиндрической или неправильной формы, иногда уплощенные. Часть эпителиоцитов приобретают форму и характер слизеобразования кишечных бокаловидных клеток. При каждом обострении число элементов с кишечной слизью увеличивается. Так постепенно формируется пищевод Barrett.
Помимо пептических эрозий и язв, при цилинд-роклеточной метаплазии СО пищевода могут возникать деструктивные процессы иного происхождения. Так, при желудочной метаплазии СО часть эрозий связана с повреждением желудочного эпителия H. pyl. Такие изменения характеризуются поверхностным расположением, инфильтрацией нейтрофилами при отсутствии зон некроза. По сравнению с пептически-ми поражениями слабо выражена реактивная гиперплазия слизистых желез. Возможно участие и других микроорганизмов - кокковой флоры, грибов, вирусов, которые придают своеобразие гистологической картине. Инфицирование микробами и грибами, как правило, сопровождается выраженным гнойным воспалением, HPV и HSV - своеобразными изменениями многослойного плоского эпителия.
Обсуждение полученных результатов
Анализ полученных данных выявил, что эрозивно-язвенные поражения СО пищевода, по материалам биопсий, встретились в 41 % всех наблюдений, т.е. составляют большую группу больных. По-видимому, это объясняется тем, что часто именно они определяют клиническую картину заболевания и их проявления (изжога, боли, чувство жжения при приеме пищи и т. д.), заставляют пациента обратиться к врачу.
Следует обратить внимание, что наиболее тяжелые эрозивно-язвенные формы наблюдаются в области га-строэофагеального соединения или в зонах МПЭ. При цилиндроклеточной метаплазии СО пищевода по желудочному или кишечному типу пептические поражения носят поверхностный характер, что лишний раз подтверждает, что метаплазия МПЭ СО пищевода в желудочный или кишечный эпителий является компенсаторно-приспособительной реакцией в ответ на действие кислого желудочного содержимого при ГЭРБ.
В развитии пептических эрозий и язв СО пищевода в типичных случаях можно выделить 5 стадий: некроза, лейкоцитарной инфильтрации и отторжения некротических масс, гранулирования и эпителизации, ремоделирования тканей после рубцевания. По мнению авторов работы [5], заживление язв включает воспаление, ангиогенез и клеточную пролиферацию, формирование грануляционной ткани и реэпителиза-цию, взаимодействия между различными клетками и межуточным веществом соединительной ткани, ремо-дулирование новообразованной соединительной и эпителиальной тканей и формирование рубца. Все эти события контролируются цитокинами и факторами роста (БвР, РБвБ, ТвБ, УБвР, ангиопоэтины и др.). БвР, их рецепторы, НвБ и СОХ2 важны для пролиферации, миграции, регенерации и реконструкции эпи-телиев. Для ангиогенеза, ремодулирования сосудов, регенерации соединительной ткани и формировании рубца имеют значение сосудистые факторы роста (УБвБ), ангиопоэтины, оксид азота, эндотелины и металлопротеиназы. Заживление язв - длительный процесс, занимающий не менее 4-8 недель.
Помимо классического варианта, нами описан второй возможный путь заживления эрозии и язв - путем инкапсуляции и организации некротических масс и превращения их в гиалинизированную соединительную ткань. В этих случаях слабо выражена лейкоцитарная и макрофагальная инфильтрация, резко угнетен ангиогенез, вследствие чего не формируется богато васкуляризированная соединительная (грануляционная) ткань. Нарушается реэпителизация в связи с гиалинозом ткани в области дна язв и эрозий, в краях дефектов отмечается активная пролиферация клеток МП и железистого эпителия на месте, в окружающих тканях происходит гиперплазия слизистых желез. На этом фоне создаются условия для формирования пре-допухолевых состояний.
При цилиндроклеточной метаплазии также постоянно встречаются острые пептические поражения СО пищевода, но они имеют свои отличия. Преобладают пептические эрозии. Зоны некроза мелкие, обычно располагаются в поверхностных отделах слизистой оболочки, лейкоцитарная инфильтрация и развитие грануляционной ткани выражены не резко. Часто присоединяется вторичная микрофлора. В ответ на повреждение в подлежащей ткани происходит активное формирование слизистых желез различного типа. При регенерации железистого эпителия на поверхности образуются папиллярные, ворсинчатые структуры,
Ростовский государственный медицинский университет
меняется характер слизи, вырабатываемой эпителио-цитами - она становится амфифильной, т.е. носит характер смешанной - и кишечной, и желудочной. При рецидивирующих обострениях на значительном протяжении биоптата начинают преобладать клетки с кишечной слизью, но они постоянно сосуществуют с очагами желудочной метаплазии. Так постепенно формируется пищевод Barrett. Следовательно, острые эрозии и язвы, возникающие как в зонах многослойного плоского, так и цилиндрического эпителия, представляют собой закономерный этап в цепи изменений, предшествующих развитию пищевода Barrett. Учитывая частоту пептических поражений СО пищевода, длительность заживления, грубые морфологические изменения, возникающие при них, по-видимому, следует включать в комплекс лечебных мероприятий, помимо антисекреторной терапии, противовоспалительные и цитопротекторные препараты. Все стадии развития пептических эрозий и язв должны найти отражение в гистологических заключениях по биопта-там слизистой оболочки пищевода и учтены при назначении местного и общего лечения.
Из анализа результатов исследований можно сделать следующие выводы:
1. Острые пептические эрозивные и язвенные поражения СО пищевода занимают важное место в развитии ГЭРБ. Они имеют определенную стадийность развития и различные исходы.
2. Разные клинико-анатомические формы ГЭРБ -последовательные стадии развития одного и того же процесса. На любом этапе заживления острых пепти-ческих эрозий и язв возможно развитие цилиндрокле-точной метаплазии СО пищевода желудочного и кишечного типа и формирование так называемого пищевода Barrett.
3. Цилиндроклеточная метаплазия СО пищевода так же, как и выраженная гиперплазия слизистых желез, - компенсаторно-приспособительная реакция организма, проявление патологической регенерации эпителия в условиях воздействия желудочно-дуоде-нального содержимого.
4. Все стадии развития пептических эрозий и язв и варианты заживления должны найти отражение в гистологических заключениях по биоптатам слизистой оболочки пищевода и учтены при назначении местного и общего лечения.
Литература
1. Рощина Т.В., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. // Рус. мед. журн. 2000. Т. 2. № 2. С. 8-12.
2. Дерижанова И.С. Головицкий В.Ф. // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатологии, копроктологии. Прилож. 2006. № 28. Т. 16. № 5. С. 6.
3. Дерижанова И.С. Головицкий В.Ф. // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатологии, копроктологии. Прилож. 2005. № 26. Т. 15. № 5. С. 7.
4. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., 1998.
5. TarnawskiA. // Dig. Dis. Sci. 2005. Oct. Suppl. 1. Р. 24-33.
2 ноября 2006 г.
