CC BY
23
УДК 616.15-092(072) ББК 54.11Я7
ГИСТИОЦИТОЗ ИЗ КЛЕТОК ЛАНГЕРГАНСА У ДЕТЕЙ ЧЕЛЯБИНСКОЙ ОБЛАСТИ (1995-2018): ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ, ПРОГРАММЫ ЛЕЧЕНИЯ, ВЫЖИВАЕМОСТЬ
Белова В. Ю.1, Спичак И. И.1 2
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия
Аннотация. Распространенность заболевания «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» составляет от 3 до 10 случаев на 1 миллион детского населения в год. За период с 1995 по 2018 г. в Челябинском областном онкогематологическом центре для детей и подростков имени профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ (ЧДОГЦ) проходили обследование и лечение 73 пациента с диагнозом «гистиоцитоз из клеток Лангерганса». Указанный факт послужил основой для данного исследования и определения заболеваемости, ежегодного числа впервые выявленных пациентов детского возраста с Х-гистиоцитозом, половозрастных характеристик данной когорты пациентов и их соответствия возрастным пикам, представленным в литературе; изучения частоты отдельных клинических форм Х-гистиоцитоза; а также анализа терапевтических опций, используемых у данной когорты пациентов.
Ключевые слова: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, дети
Контакты: Спичак Ирина Ильинична: irina_spichak@mail.ru; Белова Виктория Юрьевна: belova_0204@mail.ru
LANGERHANS CELL HISTIOCYTOSIS IN CHILDREN OF THE CHELYABINSK REGION (1995-2018): INCIDENCE, CLINICAL FORMS, TREATMENT PROGRAMS, SURVIVAL
Belova V. Yu.1, Spichak I. I.12
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Abstract. The prevalence of the disease of Langerhans cell histiocytosis (LCH) is from 3 to 10 cases per 1 million children per year. Between 1995 and 2018 in the Chelyabinsk Regional Oncohematolog-ical Center for Children and Adolescents named after Professor V. I. Gerain CRCCH examined and treated 73 patients with a diagnosis of LCH. These data served as the basis for this study and determination of the incidence rate, ofpediatric patients with LCH, age and sex characteristics of this cohort of patients and their correspondence to age peaks presented in the literature; studying the frequency of individual clinical forms of LCH; as well as analysis of therapeutic options used in a given cohort ofpatients.
Keywords: Langerhans cell histiocytosis, children
Contacts: SpichakIrina: irina_spichak@mail.ru; Belova Vktoria: belova_0204@mail.ru Сведения об авторах:
Спичак Ирина Ильинична, государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Челябинская областная детская клиническая больница», 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а; федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра госпитальной педиатрии, клинической иммунологии и аллергологии, 454092, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Воровского, 64 ORCID-iD: https://orcid.org/0000-0001-5730-4767
Белова Виктория Юрьевна, государственное бюджетное учреждение здравоохранения « Челябинская областная детская клиническая больница», детское онкологическое отделение, 454076, Российская Федерация, г. Челябинск, ул. Блюхера, 42а Information about authors:
Irina I. Spichak, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children 's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia; Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education "South-Urals State Medical University" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Department of Hospital Pediatrics, Clinical Immunology and Allergology, 64, Vorovskogo str., Chelyabinsk, 454092, Russia
Viktoria Yu. Belova, State Budgetary Institution of Healthcare Chelyabinsk Regional Children's Clinical Hospital, 42A, Blyukhera str., Chelyabinsk, 454076, Russia
Для цитирования: Белова В. Ю., Спичак И. И. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей Челябинской области (1995-2018): заболеваемость, клинические формы, программы лечения, выживаемость // Педиатрический вестник Южного Урала. 2020. № 1. С. 59-65.
DOI: 10.34710/Chel.2020.61.36.009
Актуальность. Гистиоцитозы представляют собой группу заболеваний, в основе которых лежит пролиферативный процесс в моноцитарно-макрофагальной системе с накоплением в очагах поражения патологических гистиоцитов и формированием специфических гранулем [3]. Клиническая картина разнообразна и характеризуется поражением костей скелета, кожи, печени, легких, селезенки, лимфатических узлов, костного мозга, центральной нервной системы, развитием дисфункции эндокринной системы [4, 6].
Первые случаи эозинофильной гранулемы в медицинской литературе были описаны в 1865 и 1876 гг. английским патологом T. Smith. Среди отечественных ученых автором первой работы с описанием данного заболевания был Н. И. Таратынов, который в 1913 г описал фрагмент ткани, взятый у пациента с ушибом свода черепа. Изначально предполагалось, что это туберкулез кости, но вместо этого Н. И. Таратынов увидел скопления мононуклеарных клеток (тканевых макрофагов и гистиоцитов), а также кристаллы Шарко — Лейдена. Таким образом, ранее неизвестное заболевание было названо болезнью Таратынова [5]. Ближе к середине ХХ века, в 1940 г., L. Lichtenstein и H. Jaffe предложили термин «гистиоцитоз Х»: в нем сочетались выявленная на тот момент морфологическая составляющая — гранулемы из клеток гистиоцитарного ряда и символ «Х», отражающий неизвестную этиологию процесса. В 70-х гг. прошлого столетия было
доказано, что при этом заболевании пролиферация клеток гистиоцитарного ряда носит моноклональный характер, а сами клетки идентифицированы как клетки Лангерганса. Именно это послужило поводом к тому, что Международное общество гистиоцито-логов в 1986 г. предложило изменить название заболевания на «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» [2].
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса встречается с частотой 3-10 случаев на 1 миллион детского населения в год. Соотношение мальчиков и девочек составляет 2 : 1. Пик заболеваемости — ранний детский возраст [1].
Современная классификация гистиоци-тоза из клеток Лангерганса представлена различными вариантами клинических форм в зависимости от локализации поражения:
1. Моносистемная форма:
- унифокальное поражение (солитарное поражение скелета, солитарное поражение лимфатического узла);
- мультифокальное поражение (множественные очаги поражения скелета, множественное поражение лимфоузлов).
2. Мультисистемная форма:
- с поражением органов риска (печень, селезенка и костный мозг);
- без поражения органов риска [1].
Помимо определения клинической группы, специалисту необходимо распределить пациентов по группам риска.
• Группа низкого риска: пациенты с локальным поражением одного органа/систе-
мы. Лечение представляет собой локальный контроль, который достигается хирургическим иссечением объемного образования / кюретажем остеолитического очага и введением кортикостероидов в очаг поражения. Для локального введения могут быть использованы любые инъекционные стероиды в дозе, эквивалентной 2 мг/кг массы тела по преднизолону. При невозможности полного удаления патологической ткани существуют две принципиальные опции:
1) дистанционная гамма-терапия на область образования в дозе 6-8 Гр;
2) монотерапия винбластином либо пред-низолоном по решению лечащего врача.
• Группа промежуточного риска: пациенты с поражением нескольких органов/ систем без вовлечения органов риска.
• Группа высокого риска: пациенты с поражением двух и более органов/систем с вовлечением органов риска.
Лечение пациентов из групп промежуточного и высокого риска заключается в назначении системной полихимиотерапии [1].
Цель терапии заключается в подавлении активности и пролиферации гистиоцитов, лимфоцитов и макрофагов. В зависимости от распространенности опухолевого процесса, стратификации больных по группам риска строятся современные программы лечения, которые включают преднизолон, винбластин, 6-меркаптопурин, метотрексат, цитозина ара-бинозид, 2-хлордезоксиаденозин [7, 8].
За период с 1995 по 2018 г. в Челябинском областном онкогематологическом центре для детей и подростков имени профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ (ЧДОГЦ) проходили обследование и лечение 73 пациента с диагнозом «гистиоцитоз из клеток Лангерганса», что указывает на актуальность проблемы, необходимость постоянного совершенствования подходов к методам обследования и оказания медицинской помощи данной категории пациентов.
Цель исследования. Проанализировать региональные эпидемиологические и клинические характеристики гистиоцитоза из клеток Лангерганса за 23 года.
Задачи исследования:
- определить заболеваемость и ежегодное число впервые выявленных пациентов
детского возраста с гистиоцитозом из клеток Лангерганса за период с 01.01.1995 по 01.11.2018 в Челябинской области;
- определить половозрастные характеристики данной когорты пациентов и их соответствие возрастным пикам, представленным в литературе;
- изучить частоту отдельных клинических форм Х-гистиоцитоза у исследуемой подгруппы пациентов;
- изучить терапевтические опции, используемые у данной когорты пациентов, и оценить их эффективность.
Материалы и методы. Объектом исследования стали пациенты регистра ЧДОГЦ за период 1995-2018 гг.
Предмет исследования заключался в определении уровня заболеваемости, терапевтических опций и их эффективности, частоты встречаемости моносистемной и мульти-системной клинических форм у пациентов с Х-гистиоцитозом в Челябинской области.
Место проведения исследования: Челябинский областной онкогематологический центр для детей и подростков имени профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ (ЧДОГЦ).
Критерии включения: пациенты в возрасте от 0 до 17 лет 11 месяцев 29 дней; пациенты с установленным диагнозом «гистиоцитоз из клеток Лангерганса».
Исследование проводилось историко-ар-хивным методом, в ретроспективном режиме. Были изучены диспансерные журналы и данные регистра онкологических больных за период с 01.01.1995 по 01.11.2018.
Расчеты среднего возраста, показателей заболеваемости, выживаемости и летальности проводились с помощью программы Statistica 6.0 for Windows.
Результаты исследования и обсуждение. За период с 01.01.1995 по 01.11.2018 среди пациентов ЧДОГЦ абсолютное число заболевших составило 73 человека. Ежегодное число впервые выявленных детей с диагнозом «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» составило от 1 до 7, среднее — 4 пациента в год (M ± m=4 ± 3).
Гендерная характеристика исследуемой когорты была следующей: мальчиков — 41 (56,2 %) человек, девочек — 32 (43,8 %) человека, что составило соотношение М : Ж
как 1,3 : 1 с преобладанием пациентов мужского пола.
Диагноз «гистиоцитоз из клеток Лангерганса» был выставлен пациентам из исследуемой когорты в возрасте от 3 месяцев до 17 лет,
медиана — 8,5 года (М ± т=8,5 ± 8,5). При этом основная масса пациентов была в младшей возрастной группе от 0 до 3 лет, что соответствует возрастным пикам, описанным в литературе [1] (рис. 1).
35
30
«
и
о
§ 25 (Г о и
S3 20 «
Г
s -
с X о о Я
X -
о
32
15
10
»о
0-3 года 4-6 лет 7-9 лет 10-12 лет 13-15 лет 16-17 лет Возрастные группы
0
Рис. 1. Возрастная структура исследуемой когорты пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса (п = 73, ЧДОГЦ, 1995-2018 гг.)
Средняя заболеваемость гистиоцитозом из клеток Лангерганса у детей в Челябинской области за 23 года составила 0,4 на 100 тыс. детского населения в год.
Для постановки диагноза пациентам исследованной когорты в Челябинском детском онкогематологическом центре имени профессора В. И. Герайна проводились следующие методы диагностики: рентгенография органов грудной клетки, костей скелета; УЗИ органов брюшной полости, почек; МРТ головного мозга; КТ органов грудной клетки, костей скелета, шеи, органов брюшной
полости; гистологическое и иммуногистохи-мическое исследование биопсийного материала; иммуногистохимическое исследование с окраской на CD 1а и СБ207 (лангерин).
Для подробного анализа диагностики, клинических форм (распространенности процесса), протоколов терапии были доступны только 46 (63,0 %) пациентов из всей исследуемой когорты. Обследование данной подгруппы пациентов (п = 46) различалось в зависимости от изменяющихся возможностей параклинической базы в течение 23 лет (табл. 1).
Таблица 1. Объем обследования подгруппы пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса (n = 46, ЧДОГЦ, 1995-2018 гг.)
Вид исследования Абс. число (n = 46) Доля, %
Рентгенограмма органов грудной клетки 46 100
Рентгенограмма скелета 29 63,0
УЗИ органов брюшной полости, почек 46 100
КТ органов грудной клетки 12 26,0
КТ костей черепа 15 32,5
Окончание таблицы 1
Вид исследования Абс. число (n = 46) Доля, %
КТ костей скелета 3 6,5
КТ шеи 3 6,5
КТ органов брюшной полости 3 6,5
МРТ головного мозга 2 4,3
Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсийного материала 46 100
Изотопное исследование (сцинтиграфия) костной системы 6 13,0
Ретроспективный историко-архивный метод позволил провести анализ вариантов клинических форм и терапевтических оп-
ций при гистиоцитозе из клеток Лангерганса только у 46 пациентов (рис. 2).
Рис. 2. Доли пациентов с моносистемной и мультисистемной формами гистиоцитоза из клеток Лангерганса (n = 46, ЧДОГЦ, 1995-2018 гг.)
Моносистемная и мультисистемная формы в доступной для анализа клинических проявлений подгруппе (п = 46) распределились в равных долях — по 23 (50,0 %) пациента.
Моносистемная форма была диагностирована у 23 человек: унифокальное поражение костной системы — 39,2 %; мультифо-кальное поражение — 60,8 %.
Мультисистемная форма была диагностирована также у 23 пациентов: с поражением органов риска — 17,4 %; без поражения органов риска — 82,6 %.
Таким образом, в исследованной подгруппе (п = 46) преобладали мультисистемная клиническая форма без поражения органов риска — 19 случаев и моносистемная муль-тифокальная клиническая форма — 14 случаев.
Для лечения пациентов с гистиоцито-зом из клеток Лангерганса за период 19952018 гг. в Челябинском детском онкогема-тологическом центре имени профессора В. И. Герайна применяли следующие протоколы программной полихимиотерапии: LCH-I, LCH-П, LCH-IV (рис. 3).
Рис. 3. Доли пациентов, получивших лечение по протоколам LCH-I, LCH-II, LCH-IV (n = 46, ЧДОГЦ, 1995-2018 гг.)
Преобладающее количество пациентов получило лечение по протоколу LCH-IV — 28 человек (60,9 %); LCH-П — 16 человек (34,8 %); LCH-I — 2 человека (4,3 %).
При лечении по программе LCH (п = 46) I линия терапии оказалась эффективна в 43 случаях лечения, у 3 пациентов была констатирована резистентность, именно им, после консультации с федеральным центром, была проведена II линия химиотерапии. В результате проведения II линии терапии только один пациент вышел в ремиссию, у двух пациентов впоследствии была проведена трансплантация органов, оба пациента живы более 24 месяцев после трансплантации.
Эффективность лечения во всей исследуемой когорте (п = 73) достигла следующих результатов: ремиссия 1 была достигнута у 84,9 % пациентов, рецидив выявлен в 6,8 % случаев, резистентное течение определено у 4,1 % пациентов, ремиссия 2 достигнута в 4,1 % случаев. В итоге общая выживаемость составила 94,5 % случаев, летальный исход — 5,5 % случаев.
Таким образом, общее число выживших в исследуемой когорте (п = 73) за период 1995-2018 гг. в Челябинском областном онкогематологическом центре для детей и подростков имени профессора В. И. Ге-райна ГБУЗ ЧОДКБ составило 69 пациентов (94,5 %), летальный исход наблюдался в 4 случаях (5,5 %). Из этого следует, что общая выживаемость составляет 94,5 % (OS = 0,95).
Выводы:
1. За период с 01.01.1995 по 01.11.2018
в Челябинском областном онкогематологи-ческом центре для детей и подростков имени профессора В. И. Герайна ГБУЗ ЧОДКБ абсолютное число заболевших гистиоцитозом из клеток Лангерганса составило 73 человека, при этом ежегодное число впервые выявленных детей — от 1 до 7 случаев (M ± m = 4 ± 3). Показатель заболеваемости в общей детской популяции Х-гистиоцитозом составляет 0,4 на 100 тыс. детского населения в год.
2. В исследуемой когорте значительно преобладали мальчики: соотношение мальчиков и девочек составило 1,3 : 1; мужской пол — 41 человек (56,2 %), женский пол — 32 человека (43,8 %), что соответствует данным литературных источников.
3. Заболеваемость Х-гистиоцитозом наблюдается во всех возрастных группах от 0 до 18 лет, при этом пик заболеваемости приходится на возраст от 0 до 3 лет. Младшая возрастная группа составила 43,8 % случаев от исследуемой когорты.
4. При анализе вариантов клинических форм в исследуемой подгруппе (n = 46) преобладали мультисистемная клиническая форма без поражения органов риска (41,3 % случаев) и моносистемная мультифокальная клиническая форма (30,4 % случаев). В данной подгруппе пациентов (n = 46) в большинстве случаев использовался протокол лечения LCH-IV (60,9 % пациентов). Результаты лечения в исследуемой подгруппе превысили ожидаемые по программе LCH: I линия терапии оказалась эффективна в 43 случаях лечения, только у 3 пациентов был выявлен
рецидив заболевания и проведена II линия химиотерапии.
5. Общее число выживших в исследуемой когорте (n = 73) за период 1995-2018 гг.
Литература
1. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Масчан М. А., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гистиоцитоза из клеток Лангерганса. М., 2015. 39 с.
2. Самсонов В. А., Чистякова И. А., Горячева Т. А. Болезнь Хенда — Шюллера — Крисчена как редкий вариант гистиоцитоза Х // Вестник дерматологии и венерологии. 2009. № 2. С. 54-59.
3. Румянцев А. Г., Масчан А. А., Масчан М. А., и др. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей: клинические рекомендации. М., 2016. Режим доступа: https://medi.ru/klinicheski e-rekomendatsii/gistiotsitoz-iz-kletok-langergans a-u-detej_13977. Дата обращения: 15.04.2020.
4. Детская гематология: клин. рекомендации / под ред. А. Г. Румянцева, А. А. Масчана, Е. В. Жуковской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 с.
5. Чурилов Л. П. Смерть на взлете, или Кто вы, доктор Таратынов? // Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. 2014. Т. 9. Ч. 2. С. 919-929.
6. Лукина Е. А. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса: руководство по гематологии / под ред. акад. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2003.
7. Imamura T., Sato T., Shiota Y., et al. Outcome of pediatric patients with Langerhans cell histiocytosis treated with 2 chlorodeoxyadeno-sine: a nationwide survey in Japan // Int. J. Hema-tol. 2010. Vol. 91. № 4. P. 646-651. DOI: 10.1007/ s12185-010-0558-0.
8. Weitzman S., Braier J., Donadieu J., et al. 2'-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) as salvage therapy for Langerhans cell histiocytosis (LCH). Results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society // Pediatr. Blood Cancer. 2009. Vol. 53. № 7. P. 1271-1276. DOI: 10.1002/pbc.22229.
включительно составило 69 пациентов (94,5 %), летальный исход наблюдался в 4 случаях (5,5 %). Таким образом, общая выживаемость составила 94,5 % (OS = 0,95).
References
1. Rumyancev AG, Maschan AA, Maschan MA, i dr. Federal'nye klinicheskie rekomendacii po di-agnostike i lecheniyu gistiocitoza iz kletok Langer-gansa [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of Langerhans cell histiocytosis]. Moscow; 2015. 39 s. (in Russ.).
2. Samsonov VA, Chistyakova IA, Goryache-va TA. Hend-Schuller-Christian disease as a rare variant of histiocytosis X. Vestnik dermatologii i venerologii. 2009;(2):54-59 (in Russ.).
3. Rumyancev AG, Maschan AA, Maschan MA, i dr. Gistiocitoz iz kletok Langergansa u detej: klinicheskie rekomendacii [Langerhans cell histiocytosis in children: clinical recommendations]. Moscow; 2016. Available from: https://medi.ru/klinicheskie-r ekomendatsii/gistiotsitoz-iz-kletok-langergansa-u-de tej_13977 [Accessed 15 April 2020] (in Russ.).
4. Rumyancev AG, Maschan AA, Zhukov-skaya EV, editors. Detskaya gematologiya: klinicheskie rekomendacii [Pediatric Hematology: Clinical Recommendations]. Moscow: GEOTAR-Media; 2015. 656 s. (in Russ.).
5. Churilov LP. Death on take-off, or Who are you, Dr. Taratynov? Zdorov'e — osnova chelovecheskogo potenciala: problemy i puti ih resheniya. 2014; 9(2):919-929 (in Russ.).
6. Lukina EA. Gistiocitoz iz kletok Langergansa: rukovodstvo po gematologii [Langerhans Cell Histiocytosis: A Guide to Hematology]. Vorob'ev AI, editor. Moscow: N'yudiamed, 2003 (in Russ.).
7. Imamura T, Sato T, Shiota Y, et al. Outcome of pediatric patients with Langerhans cell histiocytosis treated with 2 chlorodeoxyadenosine: a nationwide survey in Japan. Int. J. Hematol. 2010;91(4):646-651. DOI: 10.1007/s12185-010-0558-0.
8. Weitzman S, Braier J, Donadieu J, et al. 2'-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA) as salvage therapy for Langerhans cell histiocytosis (LCH). Results of the LCH-S-98 protocol of the Histiocyte Society. Pediatr. Blood Cancer. 2009;53(7):1271-1276. DOI: 10.1002/pbc.22229.
Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
