CC BY
23
о
PQ т-н
s о
I—
сС
х
го
-О
.О.
Гистиоцитоидная кардиомиопатия: обзор литературы и клиническое наблюдение
М.Г.Кантемирова12, О.А.Коровина12, Ю.Ю.Новикова1, Е.А.Пролыгина2, Л.П.Семенова2' Н.В.Орлова2, В.С.Цукерман2, Д.Ю.Овсянников1'2, А.Г.Талалаев2,3 1Российский университет дружбы народов,
Москва
2Морозовская детская городская клиническая больница, Москва 3Российский национальный медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва
Гистиоцитоидная кардиомиопатия (ГК) - редкая и потенциально летальная первичная митохондриаль-ная кардиомиопатия (КМП). Заболевание относится к группе генетически детерминированных, описано около 100 случаев ГК. Данная форма КМП нередко манифестирует синдромом внезапной сердечной смерти, а также нарушением сердечного ритма и проводимости, симптомами недостаточности кровообращения. Специфических методов лечения не разработано, антиаритмическая терапия не эффективна. В статье представлено клиническое наблюдение ребенка 6 мес с ГК. Приведены данные о патогенезе, клинической, морфологической и инструментальной диагностике этого редкого заболевания миокарда.
Ключевые слова: гистиоцитоидная кардиомиопа-тия, митохондриальная миопатия, внезапная смерть, нарушение сердечного ритма, патологическая анатомия, дети.
Histiocytoid Cardiomyopathy: Literature Review and Case Report
M.G.Kantemirova1'2, O.A.Korovina12, Yu.Yu.Novikova1, E.A.Prolygina2, L.P.Semenova2, N.V.Orlova2, V.S.Tsukerman2, D.Yu.Ovsyannikovl, 2, A.G.Talalaev23 1PFUR, Moscow 2Morozov Children City Clinical Hospital,
Moscow
3N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Histiocytoid Cardiomyopathy (HC) is a rare and potentially lethal primary mitochondrial cardiomyopathy (CMP). HC belongs to genetically determined diseases; about 100 cases of HC have been described. This type of CMP often manifests with sudden cardiac death, as well as with cardiac rhythm and conduction disturbances, and heart failure. Specific approaches to the treatment of HC are not developed, antiarrhythmic therapy is not effective. The paper presents the clinical case HC in child aged 6 months, including data on pathogenesis, clinical, morphological and instrumental diagnostics of this rare myocardium disease.
Keywords: histiocytoid cardiomyopathy, mitochon-drial cardiomyopathy, sudden cardiac death, cardiac rhythm disturbance, morbid anatomy, children.
Гистиоцитоидная кардиомиопатия (ГК) относится к редким формам первичных генетических мито-хондриальных кардиомиопатий детей грудного и раннего возраста [1].
При описании ГК в литературе встречается ряд синонимов: младенческая КМП, младенческая ксанто-матозная КМП, онкоцитарная КМП, фокальная жировая КМП, изолированный кардиальный липидоз, мультифокальная опухоль сердца из клеток Пур-кинье, гамартома миокарда и проводящей системы сердца, пенистая трансформация миокарда [2]. Заболевание известно с 1962 г., когда впервые было описано D.Voth под названием «арахноцитоз сердечной мышцы» [3].
Этиология и патогенез данного заболевания до конца не изучены. В 80-90 гг. ХХ в. обсуждалось значение инфекции, в частности, вируса краснухи, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса простого герпеса, в возникновении ГК [2].
Описание семейных случаев ГК, преобладание заболевания у девочек (3:1) и представителей европеоидной расы (80%) позволило предположить наличие генетической детерминированности данной формы КМП и Х-сцепленного наследования с локализацией гена в сегменте Xp22 [2, 4-5].
В последние годы интенсивно ведется поиск детер-минантных генов, ответственных за развитие ГК и мутаций, приводящих к данному заболеванию. Мутация в гене G15498A митохондриальной ДНК (мтДНК), кодирующем митохондриальный цито-хром В, приводит к дефекту митохондриального транспорта электронов и является первой генетической аномалией, выявленной у пациентов с ГК. В литературе также описаны другие мутации при ГК: точечная мутация A8344G в мтДНК, мутации в генах MID1, HCCS и ARHGAP6, c.589C>T (p.R197*) в гене HCCS, ответственном за процессы окислительного фосфорилирования в митохондриях [6-9].
В одном из последних исследований у 12 детей с ГК были определены кластерные группы генов в сегментах 1q21.3c (S100A8, S100A9, S100A12) и 2q12.1a (ST2, IL18R1, IL18RAP), а также ген в сегменте 9p24.1b (ИЛ-33). Возникновение мутаций генов ведет к нарушению их экспрессии. Высказано предположение о влиянии сигнального каскада кодируемых белков IL-33/ST2/p38-MAPK/S100A8-S100A9 на активацию апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ), развитие их гипертрофии и кардиофиброза, сниже-
Сведения об авторе:
Кантемирова Марина Григорьевна - доцент, к.м.н., первый заместитель директора медицинского института РУДН, доцент кафедры педиатрии РУДН
Овсянников Дмитрий Юрьевич - д.м.н., зав.кафедрой педиатрии РУДН
ние сократительной способности миокарда, что может иметь значение в патогенезе ГК.
В настоящее время в литературе встречается описание около 100 случаев ГК [8].
Для ГК характерны различные клинические проявления. У 19-22% ГК дебютирует с синдрома внезапной младенческой смерти [10]. У большинства детей данная форма КМП манифестирует нарушением сердечного ритма - возникновением тахиарит-мий желудочковой или наджелудочковой локализации, резистентных к антиаритмической терапии, возможно развитие фибрилляции желудочков. У половины из них нарушение сердечного ритма регистрируется в течение 3 нед и более [2]. У 10% пациентов ГК ассоциированна с синдромом Wolff-Parkinson-White (WPW) [11]. У части больных манифестация ГК связана с проявлениями сердечной недостаточности на фоне полного здоровья или симптомов инфекционного токсикоза [4, 12, 13].
При ГК часто (16%) встречаются другие пороки и заболевания сердца: дефекты межжелудочковой и меж-предсердной перегородок, фиброэластоз эндомиокар-да и гипоплазия левых отделов сердца [2, 12, 14].
Частота экстракардиальной патологии составляет до 17%: пороки развития органа зрения (помутнение роговицы, микрофтальмия, катаракта, афакия), головного мозга (гидроцефалия, агенезия мозолистого тела), линейные дефекты кожи, волчья пасть; гистиоцитоидные клетки были обнаружены в экзо-кринных и эндокринных железах [2, 9, 12, 14, 15].
При аутопсии макроскопически отмечается кар-диомегалия (95%), сочетание гипертрофии миокарда и дилатации полости левого желудочка с повышенной его трабекулярностью [2, 11]. Под эндокардом левого желудочка, папиллярных мышц, в предсердиях, на створках митрального и трикуспидального клапанов обнаруживается множество округлых желто-белых или желтовато-коричневых микроузелков. Иногда узелки располагаются под эпикардом. Гистологически узелки представляют собой гамартомоподоб-ную пролиферацию полигональных пенистых и гранулированных клеток. Они могут располагаться внутри проводящей системы сердца (28%). При электронной микроскопии выявляются увеличенные КМЦ с небольшим количеством миофибрилл и множеством аномальных увеличенных митохондрий с дезорганизованными гребнями и кристами, содержащих плотные включения. Клетки содержат гликоген, липиды, рассеянный пигмент, сочетаются с фокусами фиброза в миокарде [2, 5, 11, 16, 17]. Именно гистио-цитоидные клетки обладают аритмогенным потенциалом, удаление узелков-скоплений этих клеток может привести к исчезновению аритмии [18].
При отсутствии лечения данное заболевание заканчивается летально в течение первых двух лет жизни. В качестве лечения предлагается резекция аритмогенных очагов, локализация которых определяется при помощи электрофизиологического исследования сердца, с установкой искусственного кардиостимулятора или имплантируемого кардио-вертера-дефибриллятора. В литературе описаны случаи успешного проведения таких оперативных вмешательств у детей с ГК. Длительность катамнеза одной пациентки составила семь лет, о других пациентах известно, что они смогли дожить до 2-летнего возраста и старше. Однако при вовлечении в процесс значительных участков сердца и диффузном распространении изменений оперативные вмешательства оказываются безрезультатными [2, 18, 19].
Приводим клиническое наблюдение девочки К., 6 мес, поступившей в отделение реанимации и ин-
тенсивной терапии (ОРИТ) Морозовской детской городской клинической больницы (МДГКБ) в состоянии клинической смерти. Из анамнеза жизни известно, что ребенок от II беременности (I беременность - неразвивающаяся, медицинский аборт) с признаками гипоксии плода (получала лечение ам-булаторно). Роды I, на 42-й неделе, самостоятельные, без патологии. Масса тела при рождении 3590 г, длина - 56 см. Закричала сразу, к груди приложена в первые часы. Выписана из роддома на 4-е сутки. Период новорожденности протекал физиологически. Вакцинация: БЦЖ в роддоме. Наблюдалась неврологом по поводу мышечной гипотонии, при проведении нейросонографии (НСГ) в возрасте одного месяца выявлена киста сосудистого сплетения. Голову держит с 3,5 мес, в 6 мес не сидит. Таким образом, психомоторное развитие с задержкой темпов. Физическое развитие соответствует возрасту. Из перенесенных заболеваний - острый ринофарингит в 3 мес. В возрасте 1,5 мес ребенок был проконсультирован кардиологом, проведена эхокардиография (ЭХОКГ), выявлено открытое овальное окно (ООО) 3-4 мм, умеренное увеличение полости левого желудочка (ЛЖ) и левого предсердия, умеренное снижение сократительной способности миокарда ЛЖ -фракция выброса (ФВ) 50% (норма > 60%), отмечена повышенная трабекулярность в области верхушки и средней трети ЛЖ. ЭКГ не проводилась. Заключение кардиолога: ООО; умеренное увеличение ЛЖ, умеренное снижение систолической функции ЛЖ -постгипоксическая кардиопатия новорожденных.
Из анамнеза заболевания известно, что 15.09.13 днем во время прогулки мама заметила, что ребенок внезапно «обмяк» в коляске, побледнел, не реагировал на внешние воздействия, отмечалось аритмичное редкое дыхание с последующей остановкой. Бригадой скорой медицинской помощи диагностирована клиническая смерть, ЧД - 10 в мин, АД и ЧСС - не определяются; проводились реанимационные мероприятия: ИВЛ мешком Амбу, дефибрилляция производилась 3 раза, адреналин 0,1 мкг каждые 2 мин в/м, дексазон в/м. После восстановления сердцебиения ингаляция О2, инфузия допамина.
Девочка была неотложно госпитализирована в ОРИТ МДГКБ. Состояние при поступлении 15.09.13 в 21:15: крайне тяжелое, без сознания. Кожные покровы цианотичные, мраморные, холодные на ощупь. При самостоятельном дыхании - неэффективные единичные вдохи. Тоны сердца глухие, аритмичные с тенденцией к брадикардии. Отмечается повышение мышечного тонуса в руках по типу тонических судорог. Зрачки ОD=ОS, без реакции на свет, глазные яблоки плавающие. Проведены реанимационные мероприятия, в результате которых сердечная деятельность восстановилась, ЧСС - до 140 в мин, зрачки сузились.
Ребенок помещен в палату, начата аппаратная ИВЛ в режиме ВШАР. В 22.00 зарегистрирована су-правентрикулярная тахикардия, ЧСС - 215 в мин, АД - 118/87 мм рт. ст., температура тела - 38,5°С. В/в струйно введен изоптин (без эффекта), затем АТФ (незначительный эффект снижения ЧСС до 188-190 в мин, сохранение эктопического ритма), физические методы охлаждения (температура снизилась до 37,7°С). Начата инфузия кордарона из расчета 15 мг/кг в сутки (1,0 мл/ч), допамина 4% 5 мкг/кг/мин, болюсно вводился дексаметазон 0,6 мг/кг, конвулекс 1 мл (200 мг)/ч, препараты калия; назначен мексидол, лазикс, капотен, верошпирон.
В дальнейшем тахиаритмия рецидивировала 15.09.13 в 24:00, и 16.09.13 в 2.00 (на осмотре - вялая
о
сС
го
.а
.сх
о
го т-н
Ж. О I—
сС
го
-О
.
двигательная реакция), в 3:30-4:00 и 07:00 развились тонические судороги с угнетением сердечной деятельности. Трижды проводилась повторная кардио-версия - дефибрилляция. 16.09.13 в 10:00 уровень сознания - кома I.
По данным ЭКГ от 16.09.13 в 9:00: ЧСС -70-200-240 в мин. Постоянная рецидивирующая предсердная тахикардия; базовый синусовый ритм 80-105 в мин с удлинением интервала QT на 0,07-0,08 с; эпизоды фибрилляции предсердий с аберрантным внутрижелудочковым проведением, явления электрической альтернации. Постоянный синдром WPW. ЭХОКГ от 16.09.13 в 9:00: на фоне тахикардии с ЧСС 190-210 в мин резкое снижение систолической функции ЛЖ (ФВ 25-35%). Умеренная дилатация ЛЖ (конечный диастолический размер 27 мм, норма - до 25 мм). Повышенная трабекуляр-ность верхушки ЛЖ - нельзя исключить синдром некомпактного миокарда?
Рентгенография органов грудной клетки от 15.09.13: в легких без инфильтративных изменений, корни легких структурны, диафрагмальные синусы свободны, сердце без особенностей. НСГ от 15.09.13: эхографическая картина отека подкорковых ганглиев с двух сторон, больше слева, умеренная вентри-куломегалия, проявления последствий внутриутробной гипоксии. УЗИ органов брюшной полости и почек 16.09.13: диффузные изменения в поджелудочной железе, печени и почках.
В общем анализе крови от 15.09.13: Hb - 115 г/л, Hct - 33,2%, лейкоцитоз - 34,13х109/л, лимфоцитоз -71%, тромбоцитоз - 649х109/л, СОЭ - 7 мм/ч. В биохимическом анализе крови от 16.09.13: общий белок -57 г/л, мочевая кислота - 0,491 ммоль/л, креатинин -60 мкмоль/л, калий - 3,0 ммоль/л, АЛТ - 89 Ед/л, АСТ - 266 Ед/л, ЛДГ - 691 Ед/л, ГГТ - 48 Ед/л. СРБ -0,008-0,010 г/л. В коагулограмме от 16.09.13: незначительное увеличение тромбинового времени (27,4 с); снижение фибриногена по Клаусу (1,87 г/л). Для контроля эпизода гипергликемии 16.09.14 до 21 ммоль/л определялся уровень гликозилирован-
ного гемоглобина НЬАс 5,8% (норма 4-6%). В обследовании на оппортунистические инфекции 16.09.13: выявлено ^ ЦМВ (109,7; в норме - отриц.). 17.09.13 назначен внутривенный иммуноглобулин.
На фоне проводимой терапии 16.09.13 в 12:00 восстановлен синусовый ритм. ЭКГ от 16.09.13 в 12:00: ЧСС - 140 в мин, синусовый ригидный ритм, синдром преждевременного возбуждения желудочков (WPW). ЭХОКГ от 16.09.13 в 12:00: Некоторое увеличение систолической функции ЛЖ ФВ - 43%.
17.09.13 в 10:00 - состояние ребенка остается очень тяжелым, уровень сознания кома III, спонтанный рефлекс Бабинского с двух сторон. На ИВЛ. Кожные покровы бледные, акроцианоза нет, пастозность стоп. В легких хрипы не выслушиваются. Тоны сердца приглушены, ритм ригидный, короткий систолический шум слева от грудины. ЧСС 140-146 в мин. Печень на 4,5 см ниже края реберной дуги, пальпируется край селезенки. Назначенная терапия продолжена. 17.09.13 в 11:00 начато проведение холте-ровского мониторирования (ХМ) ЭКГ. С 22:02 на ХМ ЭКГ: регистрировались пробежки суправентрику-лярной тахикардии с ЧСС 168-182 в мин., которые переходили в эпизоды трепетания предсердий с проведением 1:1 ЧСС 277 в мин (рис. 1).
В 22:23 эпизод фибрилляций желудочков закончился остановкой сердца. После разряда дефибриллятора кратковременно восстановился синусовый ритм (ЧСС 45-70 в минуту). Затем ритм неустойчивый с чередованием суправентрикулярной тахикардии, трепетаний предсердий, желудочковой тахикардии «пируэт», фибрилляции желудочков (рис. 2). 17.09.13 в 23.30 на фоне кратковременной бради-кардии возникла асистолия. Проводимые реанимационные мероприятия в полном объеме в течение 30 мин - без эффекта. Смерть констатирована в 24:00.
На основании клинико-анамнестических данных и результатов проведенного обследования был установлен клинический диагноз. Основной: Первичная кардиомиопатия: Некомпактный миокард ЛЖ. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта. Нарушение рит-
ма сердца: непрерывно-рецидивирующая супра-вентрикулярная тахикардия; трепетание предсердий; желудочковая тахиаритмия; трепетание и фибрилляция желудочков. Внутриутробный кардит? Осложнения основного: Аритмогенная дилатация ЛЖ. Недостаточность кровообращения ПБ. Состояние после клинической смерти (15.09.13 г.). Постги-поксическое поражение головного мозга. Отек вещества головного мозга. Судорожный синдром. Дыхательная недостаточность III ст. Состояние после ИВЛ (3-е суток) и реанимации.
На аутопсии обнаружены кардиомегалия (масса 58,22 г, норма 37,0 г), выраженная трабекулярность ЛЖ, дисплазия трикуспидального клапана, дополнительные хордальные нити атриовентрикулярных клапанов. В области фиброзного кольца митрального клапана имелись округлые утолщения хрящевидной плотности, белесоватого цвета: три - диаметром 2 мм и один - 4 мм (рис.3). Выявлены миогенная дилатация полостей желудочков, фиброэластоз эндокарда левого предсердия и желудочка, расширение устья аорты, коарктация аорты - преддуктальный тип, гипоплазия нисходящей части аорты, расширение ствола и ветвей легочной артерии, открытое овальное окно и артериальный проток; малая масса легких (масса - 80,5 г, норма - 115,0 г), нарушение лобуляции правого легкого; отек легких; паренхиматозная дистрофия печени, почек, миокарда; набухание вещества головного мозга. При гистологическом исследовании обнаружены очаговые скопления больших полигональных клеток в миокарде и эндокарде, под эпикардом; в миокарде также - фокусы фиброза (рис. 4). Заключение: Смерть девочки в возрасте 6 мес наступила от сердечно-легочной недостаточности, обусловленной основным заболеванием сердца.
Таким образом, данное клиническое наблюдение представляет редкий вариант первичной генетической, потенциально летальной, рефрактерной к терапии КМП, встречающейся только в раннем детском возрасте, преимущественно у детей первых месяцев жизни. У данного ребенка дебютом ГК явилась внезапная аритмогенная смерть.
Литература
1. Maron B.J., Towbin J.A., Thiene G., Antzelevitch C., Corrado D., Ar-nett D., Moss A.J., Seidman C.E., Young J.B.; American Heart Association; Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; Council on Epidemiology and Prevention. Contemporary definitions and classifications of the cardiomyopathies. Circulation. 2006; 113 (14): 1807-16.
2. Shehata B.M., Patterson K., Thomas JE, Scala-Barnett D., Dasu S., Robinson H.B. Histiocytoid cardiomyopathy: Three new cases and review of the literature. Peadiatr Devel Pathol. 1998; 1: 56-69.
3. Voth D. Über die Arachnocytose des Herzmuskels. Frank Zschr Z Pathol. 1962; 71: 646-656.
4. Suarez V., Fuggle W.J., Cameron A.H., French T.A., Hollingworth T Foamy myocardial transformation of infancy: an inherited disease. J Clin Pathol. 1987; 40: 329-334.
5. Ruszkiewicz A.R., Vernon-Roberts E. Sudden death in an infant due to histiocytoid cardiomyopathy. A light-microscopic, ultrastructural, and immunohistochemical study. Am J Forensic Med Pathol. 1995; 16 (1): 74-80.
6. Vallance H.D., Jeven G., Wallace D.C., Brown M.D. A case of sporadic infantile histiocytoid cardiomyopathy caused by the A8344G (MER-RF) mitochondrial DNA mutation. Pediatr Cardiol. 2004; 25 (5): 538-40.
7. Andreu A.L., Checcarelli N., Iwata S., Shanske S., DiMauro S. A missense mutation in the mitochondrial cytochrome b gene in a revisited case with histiocytoid cardiomyopathy. Pediatr Res. 2000;48 (3): 311-4.
8. Shehata B.M., Bouzyk M., Shulman S.C., Tang W., Steelman C.K., Davis G.K., Moreno C.S. Identification of Candidate Genes for Histiocytoid Cardiomyopathy (HC) Using Whole Genome Expression Analysis: Analyzing Material from the HC Registry. Pediatr Dev Pathol. 2011; 14 (5): 370-7.
9. van Rahden V.A., Rau I., Fuchs S., Kosyna F.K., de Almeida HL. Jr., Fryssira H., Isidor B., Jauch A., Joubert M., Lachmeijer A.M., Zweier C., Moog U., Kutsche K. Clinical spectrum of females with HCCS mutation: from no clinical signs to a neonatal lethal form of the microphthalmia with linear skin defects (MLS) Syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2014; 9 (1): 53.
10. Valdes-Dapena M., Gilbert-Barnesse E. Cardiovascular causes for sudden infant death. Pediatr Pathol Mol Med. 2002; 21: 195-211.
11. Labombarda F., Maragnes P., Jokic M., Jeanne-Pasquier C. Sudden death due to histiocytoid cardiomyopathy. Rev. Esp. Cardiol. 2011; 64 (9): 837-8.
12. Kearney D.L., Titus J.L., Hawkins E.P., Ott D.A., Garson A. Pathologic features of myocardial hamartomas causing childhood tach-yarrhythmias. Circulation. 1987; 75: 705-710.
13. Ferrans V.J., McAllister H.A., Haese W.H. Infantile cardiomyopathy with histiocytoid change in cardiac muscle cells. Report of six patients. Circulation. 1976; 53: 708-719.
14. Finsterer J. Histiocytoid cardiomyopathy: a mitochondrial disorder. Clin Cardiol. 2008; 31: 225-7.
15. Bird LB, Krous HF, Eichenfield LF, Swalwell CI, Jones MC. Female infant with oncocytic cardiomyopathy and microphthalmia with linear skin defect (MLS): A clue to the pathogenesis of oncocytic cardiomyopathy?. Am J Med Genet. 1994; 53: 141-8.
16. Бубнова Н.И., Жакота Д.А., Каск Л.Н., Парсегова ТС., Пролыги-на Е.А Кардиомиопатии у детей. Архив патологии. 2010; 10 (6): 11-16.
17. Malhotra V, Ferrans VJ, Virmani R. Infantile histiocytoid cardiomyopathy: Three cases and literature review. Am Heart J. 1994; 128: 1009-1021.
18. McGregor CG, Gibson A, Caves P. Infantile cardiomyopathy with histiocytoid change in cardiac muscle cells: successful surgical intervention and prolonged survival. Am J Card. 1984; 53: 982-3.
19. Frampton A., Gray L., Bell S. Emerg Med J. Myocardial hamartoma as a cause of VF cardiac arrest in an infant. 2005; 22 (8): 590-1.
О
cC
X
J
ro
-O X
.CP
