CC BY
41
ОБЗОРЫ
ГИРШПРУНГ-АССОЦИИРОВАННЫЙ ЭНТЕРОКОЛИТ (ОБЗОР)
УДК 616.348-007.61 3.1.11 — детская хирургия Поступила 29.11.2022
Н.М. Степанова1'3, В.А. Новожилов1'2'3, A.A. Пашков1, С.В. Ширямин1
^ГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Иркутск;
2Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения РФ, Иркутск;
3ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница», Иркутск
Одной из не решенных до конца проблем хирургии болезни Гиршпрунга является энтероколит (ГАЭК), сопровождающий заболевание в предоперационном и послеоперационном периодах. Нераспознанная болезнь Гиршпрунга приводит к прогрессирующему вздутию кишечника, развитию энтероколита, ассоциированного с врожденным аганглиозом, что зачастую становится причиной летального исхода. ГАЭК — это состояние с классическими проявлениями, которые включают вздутие живота, лихорадку и жидкий стул. На ГАЭК приходится большая часть заболеваемости и смертности у новорожденных с врожденным аганглиозом толстой кишки. Заболевание может возникнуть в любое время течения болезни, как до, так и после хирургического лечения.
Исследования свидетельствуют, что органический дефект толстой кишки, наблюдаемый при болезни Гиршпрунга, не ограничивается аганглионарным сегментом, а затрагивает сложный механизм, включающий иммунную систему слизистой оболочки и ее барьерную функцию, микробном кишечника, бактериальную транслокацию. На сегодняшний день нет доказательств связи между определенным возбудителем, единой причиной реализации и ГАЭК. Будущие исследования, нацеленные на изучение механизмов ГАЭК, позволят разработать направленные терапевтические вмешательства.
Ключевые слова: болезнь Гиршпрунга; Гиршпрунг-ассоциированный энтероколит; диарея.
HIRSCHSPRUNG-ASSOCIATED ENTEROCOLITIS (REVIEW)
N.M. Stepanova1' 3, V.A. Novozhilov1'2' 3, A.A. Pashkov1, S.V. Shiryamin1
''Irkutsk State Medical University, Irkutsk;
2Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Irkutsk;
3Pediatric Clinical Hospital, Irkutsk
One of the unresolved problems of Hirschsprung's disease surgery is enterocolitis (Hirschsprung-associated enterocolitis (HAEC)), accompanying the disease in the preoperative and postoperative periods. Unrecognized Hirschsprung's disease leads to progressive distention of the intestine, the development of enterocolitis associated with congenital agangliosis, often causing death. HAEC has classical presentations including bloating, fever, and loose stools. HAEC accounts for the majority of morbidity and mortality in neonates presenting congenital colonic aganglionosis. This disease can occur at any time during the course of the disease, both before and after surgical treatment.
The studies show that the organic defect of the colon observed in Hirschsprung disease is not limited to the aganglionic segment, but affects a complex mechanism, including the mucosal immune system and its barrier function, the intestinal microbiome, and bacterial translocation. To date, there is no evidence of an association between a specific causative agent, a single cause of implementation, and HAEC. Future research aimed at understanding the mechanisms of HAEC will allow the development of targeted therapeutic interventions. Key words: Hirschsprung's disease; Hirschsprung-associated enterocolitis; diarrhea.
ВВЕДЕНИЕ
История болезни Гиршпрунга (БГ) берет свое начало с 1886 г., когда впервые на Международном конгрессе по детским болезням (Берлин) датский педиатр Гарольд Гиршпрунг (Н. Нге^ршпд) представил два клинических случая «запора у детей из-за дила-тации и гипертрофии толстой кишки». Существует мнение, что летальный исход пациентов, представленных Гиршпрунгом, наступил вследствие присоединения энтероколита [1].
Энтероколит, ассоциированный с болезнью Гиршпрунга (ГАЭК),— наиболее тяжелое и потенциально летальное осложнение врожденного аганглиоза, которое может возникнуть как в предоперационном, так и в послеоперационном периодах. По данным разных авторов, зарегистрированная частота ГАЭК до операции колеблется от 6 до 50%, а после операции — от 2 до 35% [2]. Имеются исследования, подтверждающие тот факт, что даже при достаточном объеме резекции и полном удалении аганглионарно-го сегмента в послеоперационном периоде частота развития ГАЭК достигает 40% [3].
На сегодняшний день общепризнано, что ГАЭК — мультифакторное заболевание, без доминирования одного или двух признаков. Имеют значение барьерная функция кишки, состояние местного и системного иммунитета, бактериальный пейзаж кишечника. Все это звенья одной цепи, в итоге приводящие к реализации ГАЭК.
Общеизвестными факторами риска развития энтероколита при аганглиозе толстой кишки являются
поздняя диагностика БГ, мужской пол, наследственность, трисомия по 21-й хромосоме [4].
У пациентов мужского пола при протяженной аган-глионарной зоне после резекции пораженного сегмента толстой кишки по методике Duhamel в отдаленном периоде воспалительные заболевания кишечника развиваются чаще [5].
Развитие ГАЭК зафиксировано у каждого десятого пациента с тотальной формой аганглиоза, чаще у мальчиков и почти в половине случаев у детей с трисомией по 21-й хромосоме. По данным T.S. Sato et al., ГАЭК как причина перфорации кишки отмечена в 3-5% случаев [6].
Представляют интерес причины реализации заболевания после реконструктивных вмешательств и резекции аганглионарной зоны. По мнению ряда авторов, такие факторы, как протяженная аганглио-нарная зона, превентивная стома, лапаротомия на абдоминальном этапе, могут являться факторами риска развития ГАЭК в послеоперационном периоде [7].
Понимание этиопатогенеза ГАЭК оставалось неясным до 1948 г. Причина заключается в том, что фокус исследования был в значительной степени направлен на изучение очевидных клинических симптомов аганглиоза [8]. Этот классический случай неправильного соотношения причины и следствия заставил исследователей сосредоточиться на увеличенной части кишечника в попытке найти лежащий в основе патологический механизм. Выполненная в 1947 г. ректосигмоидэктомия и последующие операции, экспериментальные исследова-
ния в 1948 г. в итоге выявили, что причиной состояния явился аганглиоз сегмента толстой кишки, в то время как увеличение над пораженной частью было просто следствием обструкции [9].
С достижениями молекулярной биологии ГАЭК стал одним из первых состояний, при которых были выявлены генетические аспекты [10]. Современные исследования используют различные подходы к моделированию патофизиологии ГАЭК на животных. Один из них — это изучение естественных моделей, позволяющих исследовать спонтанные мутации и их последствия. Трудности контроля за моделью диктуют необходимость в хирургическом вмешательстве. Хорошим примером такого сценария является оригинальная статья американских исследователей, в которой авторы изучали мышей со спонтанной нулевой мутацией в рецепторе эндотелина типа В ^пгЬ-/-,). Эта мутация сделала мышей неспособными для продолжения экспериментов, поэтому авторам пришлось выполнить колостомию, чтобы продлить жизнь животных и продолжить изучение в качестве моделей ГАЭК [11].
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ
Слизистый барьер
В толстой кишке слизь состоит из наружного и внутреннего слоя, период обновления слизи — несколько часов. Первый слой — это среда обитания кишечной микробиоты, он необходим для формирования микрофлоры кишечника. Второй — препятствует проникновению микробиоты в более глубокие ткани. На поверхности кишечного эпителия находятся муцины, состоящие из высокогликозилированных белков, входящих в состав защитной слизи [12]. Муцины в кишечнике преимущественно двух типов: МиС-2 и Мис5АС [13]. Аномальный состав муцинов приводит к дисфункции слизистого барьера. Как следствие, возникает транслокация бактерий, что в последующем выражается в реализации ГАЭК. Некоторые исследования показали, что муцины могут быть связаны с ГАЭК, но не было прямых доказательств между аганглиозом толстой кишки и образованием муцинов [14].
Кишечная микробиота
В настоящее время появляется понятие «ось микробиота — кишечник — мозг». Это означает, что кишечная микробиота взаимодействует с нервной системой и влияет на нее. Взаимодействие двунаправленное. Центральная и энтеральная нервная система также связываются с кишечной микробиотой с помощью нервных, эндокринных, иммунных и гуморальных связей с влиянием на их состав и поведение [15]. В соответствии с этим можно предположить, что аганглиоз приведет к аномальному распространению микробиоты.
В кишечнике человека существуют многочисленные симбионты и комменсалы, в том числе бактерии, грибы и вирусы, которые составляют микробиоту. Большинство из них (1011-1012) обитают в толстой кишке, и меньшая группа (105-109) — в тонкой кишке. Они играют жизненно важную роль в поддержании кишечного гомеостаза и нормальной иммунной функции [16, 17]. Резидентная микробиота имеет большое значение в развитии иммунного ответа. Firmicutes и Bacteroidetes — два типа, главным образом существующие в кишечнике [18-21].
Ряд авторов отмечали не только бактерии, но и грибы: у детей с врожденным аганглиозом и ГАЭК по сравнению с детьми без ГАЭК они обнаружили скромные количества Firmicutes и Verrucomicrobia, но увеличенное содержание Bacteroidetes и протеобак-терий [22]. Разновидностей грибов, в частности Candida sp., было больше, но количество Malassezia и Saccharomyces sp. было сокращено. Пул бифидо-бактерий оказался снижен в группе пациентов с ГАЭК по сравнению с БГ без энтероколита и контрольными группами; лактобациллы как при ГАЭК, так и в группе с аганглиозом содержались в заметно меньшем количестве по сравнению с контрольной группой [23].
Для изучения бактерий из разных сегментов толстой кишки были собраны образцы стула из проксимальных отделов толстой кишки и дистальных отделов толстой кишки во время операций. Группа с течением ГАЭК продемонстрировала большее разнообразие в составе бактерий. Более того, в этой группе наблюдалось большее разнообразие микрофлоры в проксимальных сегментах, чем в дистальных, в отличие от БГ без ГАЭК, где бактерий в дистальных сегментах оказалось больше, чем проксимальных [24].
В ряде работ проанализирован опыт использования пероральных пробиотиков, состоящих из бифи-добактерий, лактобацилл и энтерококков, в качестве меры профилактики ГАЭК. Результаты показали, что пробиотики позволяют не только снизить заболеваемость ГАЭК, но и сделать его течение менее тяжелым без достижения полного выздоровления [25].
В некоторых более ранних исследованиях делались попытки найти взаимосвязь между ГАЭК и Clostridium difficile. Однако полученные выводы кажутся противоречивыми. Некоторые сообщили о значительно более высокой скорости выделения C. difficile у детей с ГАЭК [26]. Другие заявляют, что существенной разницы между больными детьми нет [27]. Исследователи сообщили, что смертность при псевдомембранозном колите, осложняющем течение БГ, вызванном C. difficile, достигала 50% [28]. Было обнаружено, что у детей с ГАЭК снизилось содержание фекальных короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) по сравнению с пациентами без ГАЭК [29].
Иммунная функция
Врожденный и адаптивный иммунитет работают вместе для уничтожения болезнетворных микроорганизмов, включая бактерии, грибы, вирусы и гельминты. Также они необходимы для поддержания кишечного гомеостаза. Иннервация кишечника принимает участие в развитии его иммунной системы. Парасимпатическая нервная система может модулировать лимфоидные ткани и иммунные клетки в кишечнике. Клетки врожденного и адаптивного иммунитета экс-прессируют рецепторы для нейротрансмиттеров [30].
Аномалия энтеральной нервной системы и парасимпатической нервной системы при БГ может играть важную роль в нарушении функции кишечного иммунитета. Некоторые авторы объясняют иммунный дефект тем, что тяжелый ГАЭК приводит к инволюции тимуса, селезеночной лимфопении, подавлению В-лим-фопоэза [31]. Это похоже на проявления сепсиса у новорожденных. Исследователи также доказали, что возникшая лимфопения связана с аганглиозом толстой кишки, в то время как он не имел отношения к гену Ednrb-/- [32]. Однако было обнаружено, что генетический фон ассоциирован с разным иммунным статусом. Они предположили, что развитие Т-клеток и В-клеток может быть связано с сигнальным путем эндотелина и быть под влиянием генетического фона [33]. А. Gosain et а1. также обнаружили иммунный дефект у мышей Ednrb-/-, иммунная функция которых за пределами аганглиозной толстой кишки снижалась до появления гистологических изменений [34]. 1дМ+^Ы (зрелые) В-лимфоциты, связанные с продукцией секреторного 1дА, уменьшаются в пейеровских бляшках. В отличие от этих исследований, Р. К. Frykman et а1. обнаружили, что Т-клетки, В-клетки и иммуноглобулин-содержащие клетки в слизистой оболочке кишечника не показали никакой разницы у детей с ГАЭК [35]. Секреторный 1дА имеет жизненно важное значение для кишечного иммунитета. Доказан явный факт увеличения 1дМ и ^ без повышения уровня 1дА в аганглио-нарных и переходных сегментах [36]. Имеются работы, демонстрирующие, что плазматические клетки, содержащие 1дА, 1дМ и J-цепь, CD68 положительные моноциты/макрофаги и CD45RO положительные лейкоциты повышены у детей с ГАЭК [37]. Секреторный компонент в просвете кишки снижен, что отражало угнетение секреторного 1дА. Это может быть связано с отказом перехода 1дА в просвет кишечника. Кроме того, NK-клетки в ганглиозных сегментах увеличились, но не показали разницы в аганглионарных сегментах [38].
Непроходимость дистального отдела аганглионарной ободочной кишки
Основное проявление БГ — функциональная непроходимость в том или ином отделе толстой кишки, которая приводит к застою кала, а затем к размножению патогенов. В итоге поражается слизистая обо-
лочка, вследствие чего происходит воспаление, а именно — ГАЭК [39]. В экспериментальной модели мышей установлено, что обструкция дистального отдела толстой кишки приводила к потере целостности барьера слизистой оболочки толстой кишки, позволяя внутрипросветным патогенам перемещаться по поверхности слизистой оболочки и попадать в кровоток. Это способствовало возникновению ГАЭК в предоперационном периоде [40].
ДИАГНОСТИКА
В 2009 г. было предложено учитывать 16 клинико-диагностических признаков в диагностике ГАЭК, включающих анамнез, осмотр, лабораторные и инструментальные обследования. Однако метод не получил широкого распространения, поскольку обладал низкой чувствительностью [41].
Позже исследование диагностической чувствительности критериев ГАЭК позволило выделить четыре основных признака ГАЭК: диарею, снижение мезентериальной перфузии, лейкоцитарный сдвиг влево и расширение петель кишечника [42].
Риск возникновения ГАЭК присутствует у каждого пациента с врожденным аганглиозом толстой кишки [43]. В настоящее время диагностика ГАЭК как перед реконструктивным вмешательством, так и в послеоперационном периоде основана на выявлении следующих симптомов: вздутие живота, диарея и лихорадка [44].
Из дополнительных инструментальных приемов используют ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенографию органов брюшной полости (обзорную/контрастную) (рис. 1, 2), бактериологический анализ кала [45]. С особой осторожностью применяют колоноскопию. При выполнении рентгенконтрастного исследования кишечника рекомендуется использовать водорастворимый контраст. МСКТ в качестве метода обследования в связи с малой информативностью в диагностике ГАЭК не нашла широкого применения [46].
Закономерен факт, что высокий риск развития ГАЭК определяет необходимость своевременного хирургического лечения даже при компенсированном или субкомпенсированном течении аганглиоза [47].
На сегодняшний день убедительных доказательств связи между определенным возбудителем и ГАЭК нет [48]. Не вызывает сомнений факт, что дисбаланс микрофлоры кишечника характеризуется выраженной пролиферацией патогенных штаммов С. difficile, Klebsiella oxytoca, микроорганизмов, коагулирующих плазму (стафилококки, гемолизиру-ющая кишечная палочка, грибы рода Candida и др.) [49]. Энтероколит на фоне выраженного нарушения микрофлоры с активацией патогенных и условно-патогенных микроорганизмов является одним из
Рис. 1. Обзорная рентгенограмма органов грудной и брюшной полости. Видна гиперпневматизированная толстая кишка с горизонтальным уровнем жидкости
Рис. 2. Ирригограмма с использованием водорастворимого контраста, выполненная через 2 ч после контрастирования
самых опасных осложнений на постхирургическом этапе. Обширные реконструктивно-пластические операции при аганглиозе у детей значительно повышают риск развития С. difficile-инфекции, чему способствует также применение антибиотиков широкого спектра действия. Ряд авторов утверждают, что ГАЭК как осложнение хирургического лечения БГ является формой С. difficile-ассоциированной болезни [50]. Основными методами борьбы с осложнениями являются разумная антибиотикотера-пия и повышение колонизационной резистентности кишечника [51].
ЛЕЧЕНИЕ
Совершенствование терапии ГАЭК прямо пропорционально технологическому прогрессу в детской хирургии. Развитие современных хирургических подходов обеспечило более корректное выполнение операции и минимизировало послеоперационные осложнения [52]. Несмотря на это, значительная часть пациентов страдает не только от сохраняющейся симптоматики, но и от психосоциальных проблем, связанных с некоторыми состояниями, остающимися после лечения, такими как недержание мочи, кала [53].
Другой важный аспект болезни заключается в ее происхождении. Как упоминалось ранее, ГАЭК является нейрокристопатией, поэтому обследование пациента с диагнозом ГАЭК должно быть тщательным для поиска других расстройств, связанных с дефек-
тным развитием первого гребня, например, медуллярной карциномы щитовидной железы, нейрофи-броматоза или множественной эндокринной неопла-зии [54].
Исходя из основных звеньев патологической цепи можно считать, что немаловажным моментом в лечении ГАЭК является снижение внутрипросветной кишечной гипертензии, поскольку любая органическая (нерадикальная резекция аганглионарной зоны) и функциональная обструкция приводит к стазу и является пусковым моментом в реализации заболевания [55].
Антибактериальная терапия — основной метод лечения ГАЭК. Общепризнанными препаратами выбора являются метронидазол и ванкомицин, назначаемые энтеральным/парентеральным путем. При тяжелом течении терапия может быть дополнена назначением пенициллинов и аминогликозидов [56]. Методы лечения ГАЭК включают антибиотики, ректальные орошения, слабительные, если запор является основным симптомом, девульсии ануса, инъекции ботулотокси-на во внутренний анальный сфинктер, заднюю миэк-томию внутреннего анального сфинктера, установку колостомы и повторное аноректальное низведение [57].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
За последние десятилетия значительно продвинулась вперед хирургия врожденного аганглиоза толстой кишки, что в первую очередь связано с исполь-
зованием минимально инвазивных технологий. На наш взгляд, улучшилась диагностика порока, повысилась настороженность врачей смежных специальностей (педиатры, гастроэнтерологи), что выразилось в уменьшении количества декомпенсирован-ных форм болезни Гиршпрунга, а также позволило выполнять коррекцию в грудном возрасте.
Не до конца решенной проблемой является Гиршпрунг-ассоциированный энтероколит, проявляющийся перед операцией и после вмешательства, усугубляющий течение аганглиоза и оказывающий влияние на этапность реконструктивного вмешательства.
С момента первого описания Гиршпрунг-ассоцииро-ванного энтероколита были достигнуты большие успехи в диагностике и лечении данной патологии. Недавние исследования, использующие генетические модели и новые лабораторные методы, предполагают, что изменения в кишечном барьере, нарушение иммунитета слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и дисбактериоз кишечной микробиоты могут способствовать развитию болезни Гиршпрунга.
Анализ мультицентровых исследований позволит осуществить валидацию полученных результатов, что потенциально приведет к направленным терапевтическим вмешательствам и выработке лечебно-тактических мероприятий.
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось каким-либо источником, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Uylas U., Gunes O., Kayaalp C. Hirschsprung's disease complicated by sigmoid volvulus: a systematic review. Balkan Med J 2021; 38(1): 1-6, https://doi.org/10.4274/balkanmedj.gale-nos.2020.2020.4.131.
2. Nakamura H., Lim T., Puri P. Inflammatory bowel disease in patients with Hirschsprung's disease: a systematic review and metaanalysis. Pediatr Surg Int 2017; 34(2): 149-154.
3. Ravel A., Mircher C., Rebillat A.S., Cieuta-Walti C., Mega-rbane A. Feeding problems and gastrointestinal diseases in Down syndrome. Arch Pediatr 2020; 27(1): 53-60, https://doi. org/10.1016/j.arcped.2019.11.008.
4. Chantakhow S., Khorana J., Tepmalai K., Boonchooduang N., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. Alterations of gut bacteria in Hirschsprung disease and Hirschsprung-associated enterocolitis. Microorganisms 2021; 9(11): 2241, https://doi.org/10.3390/micro-organisms9112241.
5. Nakamura H., Lim T., Puri P. Probiotics for the prevention of Hirschsprung-associated enterocolitis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2018; 34(2): 189-193, https://doi. org/10.1007/s00383-017-4188-y.
6. Sato T.S., Handa A., Priya S., Watal P., Becker R.M., Sato Y. Neu-rocristopathies: enigmatic appearances of neural crest cell-derived abnormalities. Radiographics 2019; 39: 2085-2102.
7. Mei F., Wu M., Zhao L., Hu K., Gao 0., Chen F., Kwong J.S., Wang Y., Shen X.P., Ma B. Probiotics for the prevention of Hirschsprung-associated enterocolitis. Cochrane Database Syst Rev 2022; 4(4): CD013714, https://doi.org/10.1002/14651858.CD013714.pub2.
8. Goldstein A.M., Cox N.J. Complex simplicity and Hirschsprung's disease. N Engl J Med 2019; 380(15): 1478-1479.
9. Sergi W., Serra F., Cucciarre G., de Ruvo N., Gelmini R. Complication of Hirschsprung's disease immediately after pregnancy: a rare case report. Int J Surg Case Rep 2021; 83: 105893, https://doi. org/10.1016/j.ijscr.2021.105893.
10. Lewit R.A., Veras L.V., Cowles R.A., Fowler K., King S., Lapidus-Krol E., Langer J.C., Park C.J., Youssef F., Vavilov S., Gos-ain A. Reducing underdiagnosis of Hirschsprung-associated enterocolitis. J Surg Res 2021; 261: 253-260, https://doi.org/10.10Wj. jss.2020.12.030.
11. Lewit R.A., Kuruvilla K.P., Fu M., Gosain A. Current understanding of Hirschsprung-associated enterocolitis: pathogenesis, diagnosis and treatment. Semin Pediatr Surg 2022; 31(2): 151162, https://doi.org/10.1016/j.sempedsurg.2022.151162.
12. Gunadi, Karina S.M., Dwihantoro A. Outcomes in patients with Hirschsprung disease following definitive surgery. BMC Res Notes 2018; 11(1): 644.
13. Parahita I.G., Makhmudi A., Gunadi. Comparison of Hirschsprung-associated enterocolitis following soave and Duhamel procedures. J Pediatr Surg 2018; 53(7): 1351-1354.
14. Setiadi J.A., Dwihantoro A., Iskandar K., Heriyanto D.S., Gu-nadi. The utility of the hematoxylin and eosin staining in patients with suspected Hirschsprung disease. BMC Surg 2017; 17(1): 71.
15. Морозов Д.А., Пименова Е.С., Королёв Г.А. Гиршпрунг-ассоции-рованный энтероколит у детей. Вопросы практической педиатрии 2019; 14(2): 35-42, https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-2-35-42. Morozov D.A., Pimenova E.S., Korolev G.A. Hirschsprung-associated enterocolitis in children. Voprosy prakticheskoy pediatrii 2019; 14(2): 35-42, https://doi.org/10.20953/1817-7646-2019-2-35-42.
16. Tilghman J.M., Ling A.Y., Turner T.N., Sosa M.X., Krumm N., Chatterjee S., Kapoor A., Coe B.P., Nguyen K.H., Gupta N., Gabriel S., Eichler E. E., Berrios C., Chakravarti A. Molecular genetic anatomy and risk profile of Hirschsprung's disease. N Engl J Med 2019; 380(15): 1421-1432, https://doi.org/10.1056/nejmoa1706594.
17. Sinniger V., Pellissier S., Fauvelle F., Trocme C., Hoffmann D., Vercueil L., Cracowski J. L., David O., Bonaz B. A 12-month pilot study outcomes of vagus nerve stimulation in Crohn's disease. Neurogas-troenterol Motil 2020; 32(10): e13911.
18. Arnaud A. P., Cousin I., Schmitt F., Petit T., Parmentier B., Le-vard G., Podevin G., Guinot A., DeNapoli S., Hervieux E., Flaum V., De Vries P., Randuineau G., David-Le Gall S., Buffet-Bataillon S., Boudry G. Different fecal microbiota in Hirschsprung's patients with and without associated enterocolitis. Front Microbiol 2022; 13: 904758, https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.904758.
19. Svetanoff W.J., Dekonenko C., Osuchukwu O., Oyetunji T.A., Aguayo P., Fraser J.D., Juang D., Snyder C.L., Hendrickson R., Peter S.S., Rentea R.M. Inpatient management of Hirschsprung's associated enterocolitis treatment: the benefits of standardized care. Pediatr Surg Int 2020; 36(12): 1413-1421, https://doi.org/10.1007/ s00383-020-04747-4.
20. Tang W., Su Y., Yuan C., Zhang Y., Zhou L., Peng L., Wang P., Chen G., Li Y., Li H., Zhi Z., Chang H., Hang B., Mao J.H., Snijders A.M.,
Xia Y. Prospective study reveals a microbiome signature that predicts the occurrence of postoperative enterocolitis in Hirschsprung disease (HSCR) patients. Gut Microbes 2020; 11(4): 842-854.
21. Dore M., Vilanova Sanchez A., Triana Junco P., Barrena S., De Ceano-Vivas M., Jimenez Gomez J., Andres Moreno A.M., Lopez Santamaria M., Martinez L. Reliability of the Hirschsprung-associated enterocolitis score in clinical practice. Eur J Pediatr Surg 2019; 29(1): 132-137, https://doi.org/10.1055/s-0038-1677046.
22. Payne S.C., Furness J.B., Burns O., Sedo A., Hyakumura T., Shepherd R.K., Fallon J.B. Anti-inflammatory effects of abdominal vagus nerve stimulation on experimental intestinal inflammation. Front Neurosci 2019; 13: 418.
23. Braczynski A.K., Gfroerer S., Beschorner R., Harter P. N., Baumgarten P., Rolle U., Mittelbronn M. Cholinergic innervation and ganglion cell distribution in Hirschsprung's disease. BMC Pe-diatr 2020; 20(1): 399.
24. Pan J., Zhang L., Shao X., Huang J. Acetylcholine from tuft cells: the updated insights beyond its immune and chemosensory functions. Front Cell Dev Biol 2020; 8: 606.
25. Regoli M., Bertelli E., Gulisano M., Nicoletti C. The multifacet-ed personality of intestinal CX3CR1(^) macrophages. Trends Immunol 2017; 38(12): 879-887.
26. Dionne S., Duchatelier C.F., Seidman E.G. The influence of vitamin D on M1 and M2 macrophages in patients with Crohn's disease. Innate Immun 2017; 23(6): 557-565.
27. De Schepper S., Stakenborg N., Matteoli G., Verheijden S., Boeckxstaens G.E. Muscularis macrophages: key players in intestinal homeostasis and disease. Cell Immunol 2018; 330: 142-150.
28. Wolf Y., Boura-Halfon S., Cortese N., Haimon Z., Sar Shalom H., Kuperman Y., Kalchenko V., Brandis A., David E., Segal-Hayoun Y., Chappell-Maor L., Yaron A., Jung S. Brown-adipose-tissue macrophages control tissue innervation and homeostatic energy expenditure. Nat Immunol 2017; 18(6): 665-674.
29. Willemze R.A., Welting O., van Hamersveld P., Verseijden C., Ni-jhuis L.E., Hilbers F.W., Meijer S.L., Heesters B.A., Folgering J.H.A., Darwinkel H., Blancou P., Vervoordeldonk M.J., Seppen J., Heins-broek S.E.M., de Jonge W.J. Loss of intestinal sympathetic innervation elicits an innate immune driven colitis. Mol Med 2019; 25(1): 1.
30. Cardoso V., Chesne J., Ribeiro H., Garcia-Cassani B., Carval-ho T., Bouchery T., Shah K., Barbosa-Morais N.L., Harris N., Veiga-Fernandes H. Neuronal regulation of type 2 innate lymphoid cells via neuromedin U. Nature 2017; 549(7671): 277-281.
31. Klose C.S.N., Mahlakoiv T., Moeller J.B., Rankin L.C., Fla-mar A.L., Kabata H., Monticelli L.A., Moriyama S., Putzel G.G., Rakhilin N., Shen X., Kostenis E., Konig G.M., Senda T., Carpenter D., Farber D. L., Artis D. The neuropeptide neuromedin U stimulates innate lymphoid cells and type 2 inflammation. Nature 2017; 549(7671): 282-286.
32. Agace W.W., McCoy K.D. Regionalized development and maintenance of the intestinal adaptive immune landscape. Immunity 2017; 46(4): 532-548.
33. Romo Munoz M.I., Martinez de Aragon A., Nunez Cerezo V., Ud-aondo C., Sellers M., Barrena S., De Ceano M., Lopez Santamaria M., Martinez Martinez L. Risk factors associated with the development of enterocolitis in Hirschsprung's disease. Cir Pediatr 2018; 31(1): 34-38.
34. Gosain A. Established and emerging concepts in Hirschsprung's-associated enterocolitis. Pediatr Surg Int 2016; 32(4): 313-320. https://doi.
org/10.1007/s00383-016-3862-9.
35. Frykman P. K., Kim S., Wester T., Nordenskjöld A., Kawagu-chi A., Hui T.T., Teitel-baum D.H., Granström A.L., Rogatko A.; HAEC Collaborative Research Group (HCRG). Critical evaluation of the Hirschsprung-associated enterocolitis (HAEC) score: a multicenter study of 116 children with Hirschsprung disease. J Pediatr Surg 2018; 53(4): 708-717, https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2017.07.009.
36. Neuvonen M.I., Korpela K., Kyrklund K., Salonen A., de Vos W., Rintala R.J., Pakarinen M.P. Intestinal microbiota in Hirschprung disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 67(5): 594-600, https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000001999.
37. Henderson D., Zimmer J., Nakamura H., Puri P. Hirschsprung's disease in twins: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2017; 33(8): 855-859, https://doi.org/10.1007/s00383-017-4110-7.
38. Сытьков В.В., Поддубный И.В., Боровик Т.Э., Яцык С.П., Дьяконова Е.Ю., Козлов М.Ю., Малашенко А.С., Окулов Е.А. Оптимизация кормления детей с аганглиозом толстой кишки на фоне пробиотической терапии. Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии 2017; 7(2): 4550. Sytkov V.V., Poddubny I.V., Borovik T.E., Yatsyk S.P., Dyakono-va E.Yu., KozlovM.Yu., Malashenko A.S., Okulov E.A. Optimization of feeding in children with colon agangliosis, receiving a probiotic therapy. Rossiyskiy vestnik detskoy khirurgii, anesteziologii i reanima-tologii 2017; 7(2): 45-50.
39. Sajad A.W., Gowhar N.M., Kumar A.R., Nisar A.B., Ae-jaz A.B. Short term and longterm outcome of single-stage transanal pull through for Hirschsprung's disease in neonates and Infants. J Neonatal Biol 2020; 9(2): 277.
40. Nakamura H., Lim T., Puri P. Probiotics for the prevention of Hirschsprung-associated enterocolitis: a systematic review and meta-analysis. Pediatr Surg Int 2018; 34(2): 189-193, https://doi. org/10.1007/s00383-017-4188-y.
41. Rentea R.M., Noel-MacDonnell J.R., Bucher B.T., Dorman M.R., Lautz T.B., Pruitt L.C.C., Oyetunji T.A. Impact of botulinum toxin on Hirschsprung associated enterocolitis after primary pull-through. J Surg Res 2021; 261: 95-104, https://doi.org/10.10Wj. jss.2020.12.018.
42. Sellers M., Udaondo C., Moreno B., Martinez-Ales G., Diez J., Martinez L., de Ceano-Vivas M. Hirschsprung-associated enterocolitis: observational study in a paediatric emergency care unit. An Pediatr (Engl Ed) 2018; 88(6): 329-334, https://doi.org/10.10Wj. anpedi.2017.07.002.
43. Hagens J., Reinshagen K., Tomuschat C. Prevalence of Hirschsprung-associated enterocolitis in patients with Hirschsprung disease. Pediatr Surg Int 2022; 38(1): 3-24, https://doi.org/10.1007/ s00383-021-05020-y.
44. Uribe R.A., Hong S.S., Bronner M.E. Retinoic acid temporally orchestrates colonization of the gut by vagal neural crest cells. Dev Biol 2018; 433(1): 17-32.
45. Yulianda D., Sati A.I., Makhmudi A., Gunadi. Risk factors of preoperative Hirschsprung-associated enterocolitis. BMC Proc 2019; 13(Suppl 11): 18, https://doi.org/10.1186/s12919-019-0172-y.
46. Knaus M.E., Pendola G., Srinivas S., Wood R.J., Hala-weish I. Social determinants of health and Hirschsprung-associated enterocolitis. J Pediatr Surg 2022; S0022-3468(22)00632-7, https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2022.09.039.
47. Le-Nguyen A., Righini-Grunder F., Piche N., Faure C., Aspi-rot A. Factors influencing the incidence of Hirschsprung associated enterocolitis (HAEC). J Pediatr Surg 2019; 54(5): 959-963, https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2019.01.026.
48. Sakurai T., Tanaka H., Endo N. Predictive factors for the development of postoperative Hirschsprung-associated enterocolitis in children operated during infancy. Pediatr Surg Int 2021; 37(2): 275-280, https://doi.org/10.1007/s00383-020-04784-z.
49. Thakkar H.S., Bassett C., Hsu A., Manuele R., Kufeji D., Richards C.A., Agrawal M., Keshtgar A.S. Functional outcomes in Hirschsprung disease: a single institution's 12-year experience. J Pediatr Surg 2017; 52(2): 277-280.
50. Lof Granstrom A., Wester T. Mortality in Swedish patients with Hirschsprung disease. Pediatr Surg Int 2017; 33(11): 1177-1181.
51. Дженалаев Б.К., Котлобовский В.И., Досмагамбетов С.П., Тусуп-калиев А.Б., Кенжалина Р.А., Ергалиев А.Е., Баубеков Ж.Т., Бисали-ев Б.Н., Сатыбалдиев К.Ж. Результаты хирургического лечения болезни Гиршпрунга у детей: ретроспективное исследование. West Kazakhstan medical journal 2021; 1: 11-18, https://doi.org/10.24412/2707-6180-2021-63-11-18. Dzhenalayev B.K., Kotlobovsky V.I., Dosmagambetov S.P., Tus-supkaliev A.B., Kenzhalina R.A., Ergaliev A.E., Baubekov Zh.T., Bisaliev B.N., Satybaldiev K.Zh. Results Of Hirschsprung's disease surgical treatment in children: retrospective research. West Kazakhstan medical journal 2021; 1: 11-18, https://doi.org/10.24412/2707-6180-2021-63-11-18.
52. Ахпаров Н.Н., Калабаева М.М., Хаиров К.Э. Улучшение результатов хирургического лечения болезни Гиршпрунга у детей. Педиатрия и детская хирургия 2019; 2: 42. Akhparov N.N., Kalabaeva M.M., Khairov K.E. Improving the results of surgical treatment of Hirschsprung's disease in children. Pediatriya i dets-kaya khirurgiya 2019; 2: 42.
53. Сытьков В.В. Оптимизация периоперационного ведения детей с аганглиозом толстой кишки. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М; 2018; 24 с. Syt'kov V. V. Optimizatsiya perioperatsi-onnogo vedeniya detey s agangliozom tolstoy kishki. Avtoref. dis. .. kand. med. nauk [Optimization of perioperative management of children with colon agangliosis. PhD Thesis]. Moscow; 2018; 24 p.
54. Heuckeroth R.O. Hirschsprung disease — integrating basic science and clinical medicine to improve outcomes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15(3): 152-167.
55. Говорухина О.А. Причины развития послеоперационного энтероколита при болезни Гиршпрунга у пациентов детского возраста. Новости хирургии 2019; 27(4): 421-427. Govorukh-ina O.A. Causes of postoperative enterocolitis in Hirschsprung's disease in children. Novosti khirurgii 2019; 27(4): 421-427.
56. Langer J.C., Rollins M. D., Levitt M., Gosain A., Torre L., Ka-pur R.P., Cowles R.A., Horton J., Rothstein D.H., Goldstein A.M.; American Pediatric Surgical Association Hirschsprung Disease Interest Group. Guidelines for the management of postoperative obstructive symptoms in children with Hirschsprung disease. Pediatr Surg Int 2017; 33(5): 523-526.
57. Kyrklund K., Neuvonen M.I., Pakarinen M.P., Rintala R.J. Social morbidity in relation to bowel functional outcomes and quality of life in anorectal malformations and Hirschsprung's disease. Eur J Pediatr Surg 2018; 28(6): 522-528.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Н.М. Степанова, к.м.н., доцент кафедры детской хирургии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет», врач детский хирург ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница», Иркутск;
B.А. Новожилов, д.м.н, профессор Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; главный врач ОГАУЗ «Городская Ивано-Матренинская детская клиническая больница»; заведующий кафедрой детской хирургии ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет», Иркутск;
А.А. Пашков, студент 4-го курса педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет», Иркутск;
C.В. Ширямин, студент 6-го курса педиатрического факультета ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет», Иркутск.
Для контактов: Степанова Наталия Маратовна, е-mail: dm.stepanova@mail.ru
