CC BY
233
УДК: Б1Б.447-008.Б+Б1Б.12-005.4 Код специальности ВАК: 14.01.05
ГИПОТИРЕОЗ И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
И.В. Долбин, А.Ю. Екимовских,
ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38», г. Н. Новгород
Долбин Игорь Валентинович - e-mail: [email protected]
Одной из причин вторичной дислипидемии является снижение функции щитовидной железы, гормоны которой имеют большое значение для обмена липидов. Проявлением гипотиреоза также является артериальная гипертензия, которая в свою очередь является важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. ишемической болезни сердца. При гипотиреозе на фоне аутоиммунного тиреоидита отмечается повышение провоспалительных интерлейкинов, которые повышают риск развития инфаркта миокарда. Углубленное изучение влияния гипофункции щитовидной железы на течение ишемической болезни может иметь значение для коррекции терапии этой категории пациентов.
Ключевые слова: гипотиреоз, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия.
Hypothyroidism is noted to be a cause of postprimary dislipidemia, as thyroid hormones are essential for lipid metabolism. One possible evidence of hypothyroidism is arterial hypertension, which in turn is considered to be a risk factor for сardiovascular diseases, including ischemic heart disease (IHD). Hypothyroidism in the background of autoimmune thyroiditis shows a rise in pro-inflammatory interleukins which increase the risk of developing myocardial infarction. Profound research on how thyroid hypofunction influences ischemic disease clinical course must be valuable to correcting treatment for IHD patients.
Key words: hypothyroidism, atherosclerosis, ischemic heart disease, dislipidemia.
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вызванные атеросклерозом и тромбозом, являются основной причиной инвалидизации и ранней смертности взрослого населения в экономически развитых странах мира [1]. Смертность от ССЗ продолжает оставаться на высоком уровне, так в 2013 г. она составила 698,1 на 100 тыс. человек населения РФ, при этом более половины (369,2) умирают от ишемической болезни сердца (ИБС), в т. ч. от её острых форм: острого коронарного синдрома (ОКС) [2]. Под термином ОКС понимают любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать нестабильную стенокардию (НС) или острый инфаркт миокарда (ИМ). Он включает в себя понятия острого ИМ, ИМ с подъемом сегмента ST по ЭКГ, ИМ без подъема сегмента ST, а также ИМ, диагностированного по изменению уровня ферментов или биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам и НС, т. е. острым формам ИБС [3]. Затраты здравоохранения на больных ССЗ и потери экономики по причине их нетрудоспособности определили суммарный убыток стран ЕС в размере более 150 млрд евро, России - в размере более 1 трлн руб. [4]. В развитии ССЗ принимает участие множество факторов.
Исследование влияния девяти потенциально модифицируемых факторов риска (ФР) инфаркта миокарда в 52 странах (INTERHEART) показало, что в общей популяции примерно 50% риска ИМ обусловлено дисли-пидемией, а около 25% обусловлено АГ [5].
Важной мерой профилактики является ранняя диагностика ССЗ и ФР их развития с последующей своевременной коррекцией. Нарушение функции щитовидной железы (ЩЖ) оказывает значимое влияние на липиды крови, а также на ряд других ФР сердечно-сосудистой патологии. Гипотиреоз относится к самым частым заболеваниям ЩЖ. По данным крупных популяционных исследований, в разных группах его распространенность достигает 4-21% [6].
Первичный гипотиреоз подразделяют на субклинический, манифестный и осложненный. Для субклинического гипотиреоза (СГ) характерно повышение в сыворотке крови концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальное содержание свободного тироксина (св.Т4). При манифестном гипотиреозе (МГ) в сыворотке крови повышено содержание ТТГ и снижено содержание св.Т4. Осложненный гипотиреоз характеризуется кретинизмом, вторичной аденомой гипофиза, тяжелой сердечной недостаточностью и др. В 99% случаев гипотиреоз является первичным. Наиболее часто причиной первичного гипотиреоза является аутоиммунный тиреоидит Хашимото [7].
В большинстве случаев выявляется именно СГ: в 74% случаев уровень ТТГ находится в пределах 5,1-10,0 мкМЕ/мл, а в 26% - превосходит 10 мкМЕ/мл [6].
Общая распространенность МГ в популяции составляет 0,2-2%, СГ - 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужчин. В группе женщин старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать 12% и более. По данным Фрамингемского исследования, из 2139 обследованных пациентов старше 60 лет СГ выявлялся у 8% пациентов, причем среди женщин почти в 2 раза чаще (у женщин 14%, у мужчин 6%) [8]. В крупном популяционном исследовании National Health and Nutrition Examination Survey было обследовано 17 353 жителя США в возрасте старше 12 лет. Распространенность гипотиреоза составила 4,6% (0,3% - МГ, 4,3% - СГ). В группе лиц старше 70 лет распространенность гипотиреоза достигала 14% [9].
Даже в пределах референсных значений с увеличением ТТГ наблюдается линейное увеличение общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и линейное уменьшение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) [10].
Механизм влияния гормонов ЩЖ на липидный обмен
Гормоны ЩЖ стимулируют 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза), которая является важным звеном в биосинтезе холестерина. Также трийодтиронин (Т3) активирует экспрессию рецепторов ЛПНП, активируя ген рецептора ЛПНП. Эта Т3 опосредованная активация гена осуществляется путем прямого связывания Т3 и специфического элемента реагирования на тиреоидный гормон [11]. Кроме того, Т3 контролирует стерол-связывающий регуляторный белок-2, который в свою очередь регулирует экспрессию гена рецептора ЛПНП путем её активации, тем самым снижая гиперхо-лестеринемию [12]. Т3 оказывает влияние на метаболизм ЛПВП, регулируя активность холестерин-эфирного транспортного белка, который переносит эфиры холестерина с ЛПВП-2 на липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), обменивая их на ТГ [13]. Гормоны ЩЖ стимулируют липопротеинлипазу (ЛПЛ), которая превращает ЛПОНП в ЛППН и транспортирует фосфолипиды и свободный холестерин в ЛПВП, которые обладают наибольшим антиатерогенным эффектом [14]. Одним из эффектов Т3 является регулирование аполипопротеина AV (апоAV), который играет важную роль в обмене ТГ [15]. Повышение уровня апоAV связано со снижением уровня ТГ. Предполагают, что механизм этого эффекта включает уменьшение продукции ТГ-ЛПОНП в печени и повышение уровня и активности ЛПЛ [16].
Тиреоидные гормоны стимулируют преобразование холестерина в желчные кислоты. Показано, что Т3 регулирует активность холестерин-7а-гидроксилазы - ключевого фермента в синтезе желчных кислот, что в условиях гипотиреоза замедляет переход холестерина в желчные кислоты в печени и тем самым способствует повышению его уровня в крови [17]. Таким образом, накоплено много данных о влиянии гормонов ЩЖ на липидный обмен. Рассмотрим нарушения в обмене липидов при дисфункции ЩЖ.
Гипотиреоз является частой причиной вторичной дис-липидемии [18]. При гипотиреозе пациенты имеют повышенный уровень ОХС и ХС-ЛПНП [6]
Изменения липидного профиля при манифестном гипотиреозе
Несмотря на то, что снижение функции ЩЖ и сопровождается снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы, уровень ОХС и ХС-ЛПНП повышается у больных с МГ [19]. Это объясняется снижением активности рецепторов к ЛПНП, что приводит к снижению катаболизма ЛПНП и ЛППП [20]. Также снижается активность ЛПЛ, что приводит к уменьшению клиренса липопротеинов, насыщенных ТГ [21]. Поэтому у лиц с МГ может присутствовать ги-пертриглицеридемия, связанная с повышением уровня ЛПОНП и изредка - с тощаковой хиломикронемией [20]. ЛППП и ЛПОНП при гипотиреозе насыщены холестерином и аполипопротеином Е и напоминают ß-ЛПОНП при III типе гиперлипопротеинемии [22].
При гипотиреозе также может повышаться ХС-ЛПВП, преимущественно за счет увеличения концентрации ЛПВП-2, что обусловлено снижением активности ЛПЛ
[20]. Также при гипотиреозе происходит повышение уровня липопротеина а [Лп(а)], который ассоциируется с высоким сердечным риском [23].
Гормоны ЩЖ увеличивают захват ЛПНП гепатоцитами [24]. При гипотиреозе снижается плотность рецепторов ЛПНП на гепатоцитах [25]. Уже на стадии СГ обнаруживаются более высокие, по сравнению с контролем, концентрации липопротеин ассоциированной фосфолипазы A2 (Лп-ФЛА2), известной как маркер ИБС [26].
Изменения липидного профиля при субклиническом гипотиреозе
Для СГ характерно повышение уровней ОХС и ХС-ЛПНП
[27]. Было показано, что дислипидемия при СГ сопровождается повышением уровня ТГ и снижением ХС-ЛПВП
[28]. У лиц с высоконормальным уровнем ТТГ (2-4 мкМЕ/мл) и наличием антитиреоидных антител было обнаружено повышение уровня холестерина [29]. При СГ отмечается повышение уровня Лп(а), содержащего в себе молекулу апо-А, которая соединена с апо-В-100 компонентом ЛПНП, что придает Лп(а) атерогенные и тромбогенные свойства [30, 31]. Сведения об уровне Лп(а) при гипотиреозе и его динамики на фоне заместительной терапии противоречивы. Это может быть связано с генетическим полиморфизмом апо-А и с различной выраженностью гипотиреоза у обследованных пациентов [32].
Имеется некоторое противоречие в отношении наличия или тяжести дислипидемии, вызванной СГ. Есть исследования, показывающие на отсутствие существенных различий в липидном профиле у пациентов с СГ и группой контроля [33, 34]. Данные, полученные в исследовании NHANES III, свидетельствуют о более высоком уровне ОХС у пациентов с СГ (n=215) по сравнению с контролем (n=8013). Однако после коррекции, с учетом возраста, пола, расы, гиполипидемической терапии, разницы в ли-пидных профилях между группами не наблюдалось [35].
В других исследованиях практически у всех больных с гипотиреозом, в т. ч. и субклиническим, встречается дислипидемия: повышенный уровень ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, а также низкие значения ХС-ЛПВП [10].
Тем не менее связь между СГ и дислипидемией подтверждена в многочисленных исследованиях, при этом она становится наиболее очевидной при уровне ТТГ более 10 мкМЕ/мл [36].
С.В. Мустафина с соавт. (2010 г.) показали, что у женщин 45-69 лет с СГ средний уровень ОХС и ХС-ЛПНП значимо выше, чем у женщин без нарушенной функции ЩЖ [37].
Дислипидемия при СГ имеет атерогенный характер. В норвежском исследовании HUNT обнаружена положительная связь между уровнем ТТГ в пределах референс-ных значений и риском смерти от ИБС у женщин без заболеваний ЩЖ [38]. В крупных исследованиях было показано, что дислипидемия, связанная с гипотиреозом, повышает риск развития атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда [39]. А.Р. Волкова с соавт. (2010 г.) в исследовании изучали поражение коронарных артерий при различных функциональных состояниях ЩЖ. Результаты этого исследования показали, что у больных ИБС часто выявляется СГ (15,3%). При этом СГ выявлялся у 15,8% женщин и у 6,7% обследованных мужчин. С увеличением уровня
ТТГ нарастала частота поражений основного ствола левой коронарной артерии и многососудистых поражений коронарного русла [40]. В ходе мета-анализа исследований, проведенных с 1950 г. по май 2010 г. с участием более 55 тыс. больных СГ из США, Европы, Австралии, Бразилии и Японии, было продемонстрировано повышение у них относительного риска развития ИБС и смерти от ССЗ, независимо от пола, возраста и предшествующих ССЗ. При этом авторами делается акцент на том, что такие выводы справедливы в большей степени для пациентов с высоким уровнем ТТГ - 10 мкМЕ/мл и более. Общая смертность у больных СГ по результатам данного мета-анализа не возрастает [41]. Вероятно, гиперлипидемия, присущая гипотиреозу даже на начальных стадиях заболевания, является не единственным фактором, способствующим развитию ИБС. Изучаются различные взаимосвязи гипотиреоза с известными факторами риска ИБС и сердечно-сосудистой смертности, в т. ч. с сахарным диабетом [42].
В 2000 г. были опубликованы результаты Роттердамского исследования, в котором обследовалась случайная выборка женщин в возрасте 69±7,5 года. СГ был выявлен у 10,8% всех женщин, при этом его наличие было связано с большей распространенностью признаков атеросклероза аорты. Этот показатель не снижался при его перерасчете с учетом уровня холестерина и ЛПВП, индекса массы тела, факта приема бета-адреноблокаторов и курения. Риск развития атеросклероза и его осложнений был выше у женщин с СГ, у которых выявлялись антитела к тиреопе-роксидазе. Авторы сделали вывод, что СГ является существенным фактором риска атеросклероза аорты и инфаркта миокарда у пожилых женщин [43].
Одним из проявлений гипотиреоза также является артериальная гипертензия (АГ), которая в свою очередь является важным ФР ССЗ, в т. ч. ИБС. В 2011 г. опубликованы данные мета-анализа, проведенного китайскими учеными. В него вошло семь перекрёстных исследований, посвященных изучению влияния СГ на артериальное давление (АД). У пациентов с СГ средний уровень повышения как систолического, так и диастолического давления отличался статистически значимо [44]. Повышение уровня ТТГ даже в пределах нормальных значений ассоциируется с увеличением АД [45, 46]
Таким образом, снижение функции ЩЖ сопровождается АГ и нарушением липидного обмена: повышением уровня атерогенных липидов - ТГ, ЛПНП, и снижением антиатерогенных липидов - ЛПВП. АГ и дислипидемия являются не только ФР атеросклероза, но и являются одними из факторов дестабилизации атеросклеротической бляшки (АсБ).
Атеросклероз представляет собой динамический процесс, при котором устанавливается баланс между деструктивными изменениями, в которых принимают участие клетки воспаления, и стабилизирующим действием клеток гладкой мускулатуры. Смещение равновесия в сторону преобладания деструктивных процессов снижает прочность фиброзной капсулы АсБ и создает условия для её повреждения и развития осложнений.
Смещению равновесия в направлении дестабилизации способствуют атерогенный профиль липидов в крови, АГ, факторы, способствующие образованию свободных ра-
дикалов кислорода, окислению липидов в крови, экспрессии и усилению активности провоспалительных цитоки-нов (ЦК) [47].
В последнее время атеросклероз рассматривается с позиции иммуновоспалительного процесса, активное участие в котором принимают ЦК, хемокины, С-реактивный белок, натрийуретический пептид, фактор некроза опухоли-а [48]. В ряде работ описана их прогностическая значимость.
ЦК - низкомолекулярные пептидные клеточные медиаторы, участвующие в процессах межклеточной коммуникации и регуляции нормальных биологических процессов. К ним относятся интерлейкины (ИЛ), интер-фероны, хемокины, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), колониестимулирующие факторы, факторы роста. В настоящее время существует представление о наличии про- и противовоспалительных «путей развития» атеросклероза, контролируемых, в частности ЦК. Из более чем 100 известных ЦК, по данным литературы, в патогенезе ССЗ наибольшее значение имеют ИЛ-1, -2, -4, -6, -8, -10, при этом только ИЛ-4 и ИЛ-10 оказывают противовоспалительное действие [49].
У больных ИБС, в том числе с ОКС, включая НС и ОИМ, концентрацию данных ЦК исследовали преимущественно в сыворотке крови. Было показано что ИЛ-1 и ИЛ-6 ассоциированы при ИБС с повторными коронарными событиями [50]. ИЛ-6 относится к медиаторам доиммун-ного воспаления. Продуцируется в основном макрофагами, Т-лимфоцитами и клетками эндотелия в ответ на прямое раздражение микробными продуктами. Стимулирует синтез белков острой фазы, повышает выработку иммуноглобулина А [51].
Высокий уровень ИЛ-6 имел более важное значение по сравнению с С-реактивным белком для прогноза карди-оваскулярных осложнений и сердечно-сосудистой смерти [52].
По данным исследования В.И. Шальнева (2011) развитию неблагоприятных событий через шесть месяцев после выписки предшествовало повышение содержания ИЛ-6 в госпитальном периоде ОКС [53].
В исследовании, проведенном Г.Е. Кубенским и соавт. (2006), выявлялось повышение ИЛ-6 и ФНО-а у больных со стабильной стенокардией (СС), перенесших операцию чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. В связи с этим можно предположить, что иммунные сдвиги могут служить ранним признаком проявления дисфункции эндотелия [54]. В работе Ю.И. Рагино и соавт. (2011) методом иммуноферментного анализа образцов АсБ (полученных в ходе эндартерэктомии из коронарной артерии) было выявлено, что уровень ИЛ-6, ИЛ-8, высокочувствительного С-РБ в образцах нестабильных АсБ был выше, чем в образцах неизмененной интимы, липид-ных пятен и стабильных молодых АсБ [55].
ИЛ 8 - провоспалительный и проатерогенный ЦК, продуцируемый рядом клеток, участвующих в атерогенезе: клетками гладких мышц, эндотелия, моноцитами крови. ИЛ 8 является хемокином - хемоаттрактантом, стимулирующим миграцию моноцитов в субэндотелиальное пространство - один из ключевых моментов в раннем атерогенезе. Было показано, что более высокие значения
содержания ИЛ 8 в остром периоде заболевания отмечены у пациентов с обширным некротическим поражением миокарда и в группе с осложненным течением ОКС [56].
Среди противовоспалительных ЦК, участвующих в процессе атеросклероза сосудов, можно выделить ИЛ-10, который может рассматриваться как антагонист ряда ЦК. Ингибирует секрецию активированными моноцитами ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, являясь ингибитором активности макрофагов [57]. Содержание ИЛ-10 у больных ОКС было выше, чем у пациентов со стабильной стенокардией, а у больных ИМ - достоверно выше, чем у пациентов с НС и здоровых [58]. Высокий уровень ИЛ-10 в крови при НС и инфаркте миокарда без зубца Q может свидетельствовать о продолжающейся иммуновоспалительной реакции в нестабильных атеросклеротических бляшках [59]. У пациентов ОКС с повышенным уровнем ИЛ-10 отмечался сниженный риск смерти или повторного ИМ [60].
В нескольких проспективных исследованиях было показано значение ИЛ-6 в качестве предиктора клинических проявлений атеросклеротического поражения сосудов у здоровых лиц, без признаков ССЗ. Так, в 2000 г. представлены данные исследования с участием 14 916 здоровых добровольцев в рамках программы Physicians Health Study (включались мужчины-врачи), результаты которого свидетельствуют о том, что при исходно повышенном уровне ИЛ-6 риск развития ОИМ выше, чем при нормальном уровне ИЛ-6 [61].
Изменение уровней ЦК наблюдается также и при гипотиреозе. Орловой с соавт. (2011) было показано повышение уровней провоспалительных ЦК ИЛ-6 и ИЛ-8, а также противовоспалительного ИЛ-10 в сыворотке крови больных с МГ на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита [62].
В другом исследовании изучалось влияние заместительной терапии левотироксином на маркеры системного воспаления у больных с гипотиреозом. Наблюдались существенные изменения в воспалительном профиле пациентов с гипотиреозом после начала лечения, в виде уменьшения провоспалительных ЦК (ИЛ-1, ИЛ-6) и повышения противовоспалительного ЦК (ИЛ-10) [63].
Таким образом, можно предположить, что снижение функции ЩЖ способствует более тяжелому течению ИБС не только через изменение липидного профиля, АГ, но и через влияние на содержание ЦК в крови.
Заключение
Ишемическая болезнь сердца - патологическое состояние, обусловленное атеросклерозом коронарных артерий, часто формируется на фоне нарушений обмена веществ. Заболевания ЩЖ, сопровождающиеся нарушением ее функции, отрицательно влияют на все звенья метаболизма, в т. ч. на обмен липидов. Выявление гипотиреоза, как фактора поддающегося коррекции, представляется важным в рамках профилактики дислипидемии и атеросклероза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Рекомендации Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий / Рабочая группа Европейского общества кардиологов (ЕОК) и Европейского общества атеросклероза (ЕОА) по лечению дислипидемий. Рациональная Фармакотерапия в кардиологии. 2012. № 1 (приложение). С. 1-62.
Rekomendatsii Evropeyskogo obschestva kardiologov i Evropeyskogo obschestva ateroskleroza po lecheniyu dislipidemiy/ Rabochaya gruppa Evropeyskogo obschestva kardiologov (EOK) i Evropeyskogo obschestva ateroskleroza (EOA) po lecheniyu dislipidemiy. Ratsionalnaya Farmakoterapiya v kardiologii. 2012. № 1 (prilozhenie). S.1-62.
2. Демографический ежегодник России. 2014 [Электронный ресурс]. Available at: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_maln/rosstat/ ru/statistics/publications/catalog/doc_1137674209312
Demograficheskiy ezhegodnik Rossii. 2014. Available at: http://www.gks. ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/publications/catalog/ doc_1137674209312
3. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. Кардиоваску-лярная терапия и профилактика. 2007. № 6 (приложение 1). С. 1-66.
Natsionalnyie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu bolnyih ostryim infarktom miokarda s pod'emom segmenta ST EKG. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2007. № 6 (prilozhenie 1). S.1-66.
4. Сайгитов Р.Т., Чулок А.А. Сердечно-сосудистые заболевания в контексте социально-экономических приоритетов долгосрочного развития России. Вестник РАМН. 2015. № 70 (3). C. 286-299.
SaygitovR.T., Chulok A.A. Serdechno-sosudistyie zabolevaniya vkontek-ste sotsialno-ekonomicheskih prioritetov dolgosrochnogo razvitiya Rossii. Vestnik RAMN. 2015. № 70 (3). C. 286-299.
5. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTЕRHEART Study): case-control study. Lancet. 2004. № 364. Р. 937-952.
6. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E. C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 526-534.
7. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз: проблемы лечения. Врач. 2002. № 7. C. 41-43.
Melnichenko G.A., Fadeev V.V. Subklinicheskiy gipotireoz: problemyi lecheniya. Vrach. 2002. № 7. C. 41-43.
8. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M., McNamara P., Bacharach P. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study. Arch. Intern. Med. 1985 Aug. Vol. 145 (8). P. 1386-1388.
9. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D., Hannon W.H. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. № 2. P. 489-499.
10. Asvold B.O., Vatten L.J., Nilsen T.I., Bjoro T. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 156. P. 181-186.
11. Bakker O., Hudig F., Meijssen S., Wiersinga W.M. Effects of triiodothyronine and аmiodarone on the promoter of the human LDL receptor gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. Vol. 249. P. 517-521.
12. Shin D.J., Osborne T.F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through Sterol Regulatory Element-Binding Protein-2 (SREBP-2). J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278. P. 34114-34118.
13. Lagrost L. Regulation of cholesteryl ester transfer protein (CETP) activity: review of in vitro and in vivo studies. Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1215. P. 209-236.
14. Kuusi T., Saarinen P., Nikkila E.A. Evidence for the role of hepatic endothelial lipase in the metabolism of plasma high density lipoprotein2 in man. Atherosclerosis. 1980. Vol. 36. P. 589-593.
15. Prieur X., Huby T., Coste H., Schaap F.G. et al. Thyroid hormone regulates the hypotriglyceridemic gene APOA5. J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. P. 27533-27543.
16. Rensen P.C., van Dijk K.W., Havekes L.M. Apolipoprotein AV: low concentration, high impact. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. Vol. 25. P. 2445-2447.
17. Drover V.A.B., Agellon L.B. Reguation of the human holesterol 7a-hydroxylase gene (CYP7A1) by thyroid hormone in transgenic mise. Endocrinol. 2004. Vol. 145. P. 547-581.
18. Tsimihodimos V., Bairaktari E., Tzallas C., Miltiadus G. et al. The incidence of thyroid function abnormalities in patients attending an outpatient lipid clinic. Thyroid. 1999. Vol. 9. P. 365-368.
19. Pearce E.N., Wilson P.W., Yang Q., Vasan R.S., Braverman L.E. Thyroid function and lipid subparticle sizes in patients with short-term hypothyroidism and a population-based cohort. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. P. 888-894.
20. Abrams J.J., Grundy S.M. Cholesterol metabolism in hypothyroidism and hyperthyroidism in man. J. Lipid. Res. 1981. Vol. 22. P. 323-338.
21. Nikkila E.A., Kekki M. Plasma triglyceride metabolism in thyroid disease. J. Clin. Invest. 1972. Vol. 51. P. 2103-2114.
22. Rizos C.V., Elisaf M.S., Liberopoulos E.N. Effects of Thyroid Dysfunction on Lipid Profile. Open Cardiovasc. Med. J. 2011. Vol. 5. P. 76-84.
23. Tzotzas T., Krassas G.E., Konstantinidis T., Bougoulia M. Changes in lipoprotein(a) levels in overt and subclinical hypothyroidism before and during treatment. Thyroid. 2000 . Vol. 10. P. 803-808.
24. Salter A., Fischer S., Brindley D. Interaction of triiodthyronine, insulin, and dexamethasone on the binding of human LDL to rat hepatocytes in monolayer culture. Atherosclerosis. 1988. Vol. 71. P. 77-80.
25. Scarabottolo L., Trezzi E., Roma P., Catapano A. Experimental hypothyroidism modulates the expression of low density lipoprotein receptor by the liver. Atherosclerosis. 1986. Vol. 59. P. 329-333.
26. Packard C.J., O'Reilly D.S., Caslake M.J. McMahon A.D. et al. Lipoprotein-associated phospholipase A2 as an independent predictor of coronary heare disease. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1148-1155.
27. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K., O'leary P. et al. Thyroid dysfunction and serum lipids: a community-based study. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2005 . Vol. 63. P. 670-675.
28. Toruner F., Altinova A.E., Karakoc A., Yetkin I. et al. Risk factors for cardiovascular disease in patients with subclinical hypothyroidism. Adv. Ther. 2008 . Vol. 25. P. 430-437.
29. Michalopoulou G., Alevizaki M., Piperingos G., Mitsibounas D. et al. High serum cholesterol levels in persons with «high-normal» TSH levels: should one extend the definition of subclinical hypothyroidism?. Eur. J. Endocrinol. 1998. Vol. 138. P. 141-145.
30. Kung A.W., Pang R.W., Janus E.D. Elevated serum lipoprotein(a) in subclinical hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf). 1995. Vol. 43. P. 445-449.
31. White A.L., Lanford R.E. Biosynthesis and metabolism of lipoprotein(a) . Curr. Opin. Lipidol. 1995. Vol. 6. P. 75-80.
32. Pazos F., Alvarez J.J., Rubies-Prat J., Varela C., Lasuncion M.A. Long term thyroid replacement therapy and levels of lipoprotein (a) and other lipoproteins. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. Vol. 80. P. 562-566.
33. Al-Tonsi A.A., Abdel-Gayoum A.A., Saad M. The secondary dyslipidemia and deranged serum phosphate concentration in thyroid disorders. Exp. Mol. Pathol. 2004. Vol. 76. P. 182-187.
34. Teixeira Pde F., Reuters V.S., Ferreira M.M., Almeida C.P. et al. Lipid profile in different degrees of hypothyroidism and effects of levothyroxine replacement in mild thyroid failure. Transl. Res. 2008. Vol. 151. P. 224-231.
35. Hueston W.J., Pearson W.S. Subclinical hypothyroidism and the risk of hypercholesterolemia. Ann. Fam. Med. 2004. Vol. 2. P. 351-355.
36. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. Sawin C.T. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004. Vol. 291. P. 228-238.
37. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Симонова Г.И., Рагино Ю.И. и др. Функциональное состояние щитовидной железы и липидный профиль крови. Атеросклероз. 2010. № 2. С. 15-19.
Mustafina S.V., Ryimar O.D., Simonova G.I., Ragino Yu.I. i dr. Funktsion-alnoe sostoyanie schitovidnoy zhelezyi i lipidnyiy profil krovi. Ateroskleroz.
2010. № 2. S. 15-19.
38. Asvold B.O., Bj0ro T., Nilsen T.I., Gunnell D., Vatten L.J. Thyrotropin levels and risk of fatal coronary heart disease: the HUNT study. Arch. Intern. Med. 2008. Vol. 168 (8). P. 855-860.
39. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K., O'Leary P. et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch. Intern. Med. 2005. Vol. 165. P. 2467-2472.
40. Волкова А.Р., Беркович О.А., Красильникова Е.И., Дора С.В., Шляхто Е.В. Функциональное состояние щитовидной железы и выраженность коронарного атеросклероза у больных ишемической болезнью сердца. Вестник современной клинической медицины. 2010. № 2. Т. 3. C. 12-16.
Volkova A.R., Berkovich O.A., Krasilnikova E.I., Dora S.V., Shlyahto E.V. Funktsionalnoe sostoyanie schitovidnoy zhelezyi i vyirazhennost koronar-nogo ateroskleroza u bolnyih ishemicheskoy boleznyu serdtsa. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsinyi. 2010. № 2. T. 3. C. 12-16.
41. Rodondi N., den Elzen W.P., Bauer D.C. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010. Vol. 304 (12). P. 1365-1374.
42. Maratou E., Hadjidakis D.J., Kollias A., Tsegka K. et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol. 2009. Vol. 160. P. 785-790.
43. Hak A.E., Pols H.A., Visser T.J., Drexhage H.A., Hofman A., Witteman J.C. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study . Ann. Intern. Med. 2000 Vol. 132. № 4. P. 270-278.
44. Cai Y., Ren Y., Shi J. Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction: a meta-analysis of cross-sectionaldata. Hypertens Res.
2011. Jul. 28.
45. Iqbal A., Figenschau Y., Jorde R. Blood pressure in relation to serum thyrotropin: the Tromso study. J. Hum. Hypertens. 2006. Vol. 20. P. 932-936.
46. Asvold B.O., Bjoro T., Nilsen T.I., Vatten L.J. Association between blood pressure and serum thyroid-stimulating hormone concentration within the reference range: a population-based study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 92 (3). P. 841-845.
47. Шевченко О.П., Мишнев О.Д., Шевченко А.О., Трусов О.А., Сластни-кова И.Д. Ишемическая болезнь сердца. М.: Изд-во Реафарм, 2005. 416 с.
Shevchenko O.P., Mishnev O.D., Shevchenko A.O., Trusov O.A., Slastniko-va I.D. Ishemicheskaya bolezn serdtsa. M.: Izd-vo Reafarm, 2005. 416 s.
48. Libby P., Okamoto Y., Rocha V. Z., Folco E. Inflammation in atherosclerosis: transition from theory to practice. Cire J. 2010. Vol. 74. P. 213-220.
49. Бондарь Т.П., Цогоева Т.В. Исследование этапов воспаления у больных с острым коронарным синдромом с помощью определения цитокинов. Новости «Вектор-Бест»: информ. Бюл. 2005. № 4 (38). С. 74-76.
Bondar T.P., Tsogoeva T.V. Issledovanie etapov vospaleniya u bolnyih s os-tryim koronarnyim sindromom s pomoschyu opredeleniya tsitokinov. Novo-sti «Vektor-Best»: inform. Byul. 2005. № 4 (38). S. 74-76.
50. Libby P. Circulation. 1995. Vol. 91. P. 2844-2846.
51. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukine-6 and acute phase response. Biochem. 1990. Vol. 265. P. 621-636.
52. Кетлинский С.А. Цитокины. СПб.: Изд-во Фолиант, 2008. 552 с.
Ketlinskiy S.A. Tsitokinyi. SPb.: Izd-vo Foliant, 2008. 552 s.
53. Шальнев В.И. Динамика содержания интерлейкина-6 в плазме крови больных с острым коронарным синдромом. Скорая медицинская помощь. 2011. № 1. С. 75-79.
Shalnev V.I. Dinamika soderzhaniya interleykina-6 vplazme krovi bolnyih s ostryim koronarnyim sindromom. Skoraya meditsinskaya pomosch. 2011. № 1. S. 75-79.
54. Кубенский Г.Е., Ардашев В.Н., Чернов С.А. Параметры клеточного иммунитета у больных острым коронарным синдромом. Клиническая медицина. 2006. № 2. С. 32-35.
Kubenskiy G.E., Ardashev V.N., Chernov S.A. Parametryi kletochnogo im-muniteta u bolnyih ostryim koronarnyim sindromom. Klinicheskaya medit-sina. 2006. № 2. S. 32-35.
55. Рагино Ю.И., Чернявский А.М., Полонская Я.В., Волков А.М., Каштанова Е.В. Содержание провоспалительных цитокинов, хемоаттрак-танов и деструктивных металлопротеиназ в разных типах нестабильных атеросклеротических бляшек. Атеросклероз и дислипидемии. 2011. № 1. С. 23-27.
Ragino Yu.I., Chernyavskiy A.M., Polonskaya Ya.V., Volkov A.M., Kashtanova E.V. Soderzhanieprovospalitelnyih tsitokinov, hemoattraktanov i destruktivnyih metalloproteinaz v raznyih tipah nestabilnyih aterosklerot-icheskih blyashek. Ateroskleroz i dislipidemii. 2011. № 1. S. 23-27.
56. Шальнев, В. И. Динамика содержания интерлейкина-8 в плазме крови больных острым коронарным синдромом. Иммуномодулирующий эффект ранней терапии статинами. Скорая медицинская помощь. 2011. № 2. С. 67-72.
Shalnev, V. I. Dinamika soderzhaniya interleykina-8 v plazme krovi bolnyih ostryim koronarnyim sindromom. Immunomoduliruyuschiy effekt ranney terapii statinami. Skoraya meditsinskaya pomosch. 2011. № 2. S. 67-72.
57. Chernoff A.E., Granowitz E.V., Shapiro L., Vannier E. et al. A randomized, controlled trial of IL-10 in humans. Inhibition of inflammatory cytokine production and immune re-sponses. J. Immunol. 1995. Vol. 154. P. 5492-5499.
58. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П., Нуралиев Э.Ю. и др. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Сообщение 1. Биохимические и иммунологические аспекты . Кардиологический вестник. 2007. № 2. С. 48-55.
Kuharchuk V.V, Zyikov K.A., Masenko V.P., Nuraliev E.Yu. i dr. Dinamika vospal-itelnogo protsessa u bolnyih s ostryim koronarnyim sindromom i bolnyih so stabil-noy stenokardiey. Soobschenie 1. Biohimicheskie i immunologicheskie aspektyi. Kardiologicheskiy vestnik. 2007. № 2. S. 48-55.
59. Шаленкова М.А., Манюкова Э.Т., Михайлова З.Д., Климкин П.Ф. Возможность прогнозирования течения госпитального периода острого коронарного синдрома с помощью маркеров иммунного воспаления. Практическая медицина. 2014. № 6. С. 57-61.
Shalenkova M.A., Manyukova E.T., Mihaylova Z.D., Klimkin P.F. Voz-mozhnost prognozirovaniya techeniya gospitalnogo perioda ostrogo ko-ronarnogo sindroma s pomoschyu markerov immunnogo vospaleniya. Prakticheskaya meditsina. 2014. № 6. S. 57-61.
60. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm C.W., Fichtlscherer S. et al. Serum level of the antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003. Vol. 107. P. 2109-2114.
61. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000. Vol. 101. Р. 1767-1772.
62. Орлова М.М., Родионова Т.И. Содержание иммунорегуляторных цитокинов в сыворотке крови больных с манифестным гипотиреозом. Медицинский журнал. 2011. № 4 (38). С. 89-91.
Orlova M.M., Rodionova T.I. Soderzhanie immunoregulyatornyih tsitokinov v syivorotke krovi bolnyih s manifestnyim gipotireozom. Meditsinskiy zhurnal. 2011. № 4 (38). S. 89-91.
63. Marchiori R.C., Pereira L.A., Naujorks A.A., Rovaris D.L. et al. Improvement of blood inflammatory marker levels in patients with hypothyroidism under levothyroxine treatment. Available at: http://bmcendocrdisord.biomed-central.com/articles/10.1186/s12902-015-0032-3№Bib1.
