CC BY
22
ГИПОТЕЗЫ В ПЕРИНАТОЛОГИИ
© Быстрова К.С., 2009
К.С. Быстрова
ГИПОТЕЗА ВСПОМОГАТЕЛЬНОГО МЕХАНИЗМА РЕГУЛЯЦИИ ВНУТРИУТРОБНОГО РОСТА ЧЕЛОВЕКА
Санкт-Петербургская педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербург
В статье представлена гипотеза дополнительного механизма регуляции внутриутробного роста человека в условиях жидкостной среды обитания, благодаря уникальному природному инструменту, включающему волоски лануго, vernix caseosa и вторую тактильную систему безмиелиновых, низкоскоростных, низкопороговых С-афферентных волокон, объясняющая мощное ускорение внутриутробного роста в середине гестации и его замедление в конце гестации. В статье объясняется значение представленной гипотезы для клинической практики, а также приводятся размышления по поводу общебиологического значения гипотезы и направлений ее дальнейшей разработки.
Ключевые слова: регуляция внутриутробногороста человека, лануго, vernix caseosa, безмиелино-вые низкопороговые С-афферентные волокна, гастроинтестинальная эндокринная система.
Article deals with hypothesis about additional mechanism of human intrauterine growth regulation in fluid environment thanks to such unique natural instrument as lanugo, vernix caseosa and second tactile system of ummyelinated, low-velocity and low-threshold C-afferent fibers. This hypothesis explains vigorous acceleration of intrauterine growth in the middle of gestation and its retardation in the end of gestation. Author explains the importance of present hypothesis for clinical practice and discusses its role in general biology and areas of its further outwork.
Key words: regulation of human intrauterine growth, lanugo, vernix caseosa, unmyelinated low-threshold C-afferent fibers, gastrointestinal endocrine system.
Рост и развитие человека регулируются целым рядом гормонов и ростовых факторов, но также могут зависеть и от вовлеченности дополнительных механизмов, таких как, например, эндокринная система желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Гормоны ЖКТ подразделяются на гормоны-стимуляторы и гормоны-ингибиторы пищеварения. Гормоны-стимуляторы пищеварения, имея различные физиологические предназначения, объединяются рядом одинаковых функций. В частности, они ответственны за увеличение количества пищеварительных ферментов; приводят к утолщению слизистого слоя ЖКТ, являясь локальными гормонами роста; увеличивают выделение глюкозо-зависимого инсулина (так называемый инкретин-эффект). И, что очень важно, их эффек-
там способствует активация парасимпатического отдела автономной нервной системы (блуждающего нерва), в то время как повышение тонуса симпатической нервной системы их ингибирует.
Вовлечением указанного механизма можно объяснить спурт роста ребенка на первом году жизни, особенно в первое его полугодие, когда ребенок удваивает свой вес при рождении. Стимуляция парасимпатического тонуса происходит благодаря повторяющейся активации чувствительных нервов ротовой полости ребенка при сосании - единственном естественном способе получения пищи в младенчестве. Следствием повторяющихся эпизодов сосания является активация зоны чувствительного ядра блуждающего нерва, затем - его моторного ядра, высвобождение гормонов-стимуляторов
Контактная информация:
Быстрова Ксения Сергеевна - к.м.н., доц. каф. госпитальной педиатрии Санкт-Петербургской
государственной педиатрической медицинской академии, доктор медицины (MD, PhD)
Каролинский институт Стокгольм, Швеция
Адрес: 194100 г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Тел.: (812) 542-85-82, E-mail: ksenia_bystrova@mail.ru
Статья поступила 10.10.09, принята к печати 13.11.09.
пищеварения и его оптимизация за счет повышенного количества выделенных ферментов, лучшей абсорбции полученных нутриентов утолщенной слизистой оболочкой и, наконец, направления обменных процессов на анаболизм и рост за счет увеличенного высвобождения инсулина [2].
Однако наибольшая скорость роста человека отмечается во внутриутробном периоде, к завершению которого вес зиготы увеличивается примерно в миллиард раз. Известно, что внутриутробный рост человека регулируется гормонами и ростовыми факторами плацентарного и фетально-го происхождения с преобладающей ролью инсулина и инсулиноподобных факторов роста [3], а основным нутриентом и основным источником энергии является глюкоза. Недавние исследования предполагают, что эндокринная система ЖКТ плода, по-видимому, участвует в процессах его роста, поскольку было обнаружено, что желудочные аспираты новорожденных, полученные непосредственно после рождения, также как и кровь из артерии пуповины, содержат высокие уровни гастрина [4, 5]. Кроме того, активность гас-троинтестинальных гормонов, в частности, холе-цистокинина, была обнаружена у недоношенных детей даже в 24 недели гестационного возраста [6]. Таким образом, становится возможным объяснить, по крайней мере отчасти, высокий темп внутриутробного роста за счет инкретин-эффекта гастроинтестинальных гормонов.
Но такое предположение ставит вопрос: что же может во время внутриутробного периода вызывать повышение тонуса блуждающего нерва и тем самым адекватно стимулировать синтез/ высвобождение гастроинтестинальных гормонов у плода?
Два известных регуляторных механизма - стимуляция в ответ на поступление пищи в ЖКТ или в ответ на раздражение чувствительных нервов слизистой оболочки ротовой полости, по всей видимости, вряд ли достаточны в условиях внутриутробной жизни, поскольку амниотическая жидкость бедна нутриентами [7], а периодическое сосание пальца плодом, обнаруженное внутриутробно, может вызывать несопоставимо малую стимуляцию чувствительных нервов ротовой полости по сравнению с постнатальной, вызванной сосанием при кормлениях. Однако было обнаружено, что повышение тонуса парасимпатической нервной системы также может быть вызвано активацией соматосенсорных нервов кожи при ее массаже, поглаживании или прикосновениях к ней [1, 8].
Основываясь на этих данных, мы предлагаем гипотезу механизма повышения парасимпатического тонуса внутриутробного плода со всеми вытекающими из этого последствиями, соединив воедино три известных факта: а) наличие у человека второй тактильной системы безмиелиновых низкоскоростных низкопороговых С-афферентных
нервных волокон [9], чья функциональная роль до сих пор остается загадкой; б) наличие лануго-волос у плода, которые принято считать эволюционной реминисценцией; в) наличие амниотической жидкости как среды обитания плода.
Существование второй тактильной системы безмиелиновых низкопороговых С-афферентных волокон у человека было обнаружено всего три десятилетия назад [9]. Отличительной чертой этих волокон является их исключительная чувствительность к легким, медленным, повторяющимся прикосновениям к коже, при этом их функциональная биологическая роль остается все еще не установленной [10, 11]. В недавнем психофизиологическом исследовании уникальной пациентки с нейродистрофическим заболеванием, в результате которого наступила селективная утрата толстых миелинизированных А-афферентных волокон (первая тактильная система), было обнаружено, что способность ощущать легкие прикосновения оказалась присущей только коже, покрытой волосками (например, коже предплечья или тыльной стороны кистей рук), а не лишенной волос коже (например, коже ладоней). Ощущения воспринимались как отчетливо приятные, без намека на боль, почесывание, щекотку или ощущения тепла или холода. Более того, функциональное ядерно-магнитно-резонансное исследование этой пациентки обнаружило, что во время подобной стимуляции происходит активация определенных областей insular cortex, отличных от зон, типичных для активации толстых миелинизированных тактильных А-волокон [12].
Лануго - это первые тонкие шелковистые волосы, которые появляются на поверхности кожи на 18-й неделе гестации [13]. Длина лануго достигает 5-7 мм, и к 20-й неделе гестации лануго густо покрывает практически все тело плода; зоны постоянного отсутствия лануго - ладони, подошвы, крайняя плоть, glans penis, labia minora и дорзальная поверхность терминальных фаланг. Примерно с 34-й недели гестации лануго начинает постепенно исчезать и у доношенного новорожденного покрывает лишь область лопаток и иногда верхние конечности. Волосяные фолликулы лануго имеют свободные нервные окончания - медленно адаптирующиеся механорецепторы; нервы волосяных фолликулов располагаются в виде корзинкоподоб-ных образований вокруг волосков [14].
Поскольку амниотическая жидкость на 98-99% состоит из воды и только на 1-2% - из сухого остатка [7], сопротивление амниотической жидкости является приблизительно таким же, как и у воды, то есть примерно в 800 раз выше, чем сопротивление воздуха. Это означает, что, если волоски лануго выполняют роль своего рода чувствительных «антенн», то в случае движений плода в амниотической жидкости сенсорная стимуляция многократно увеличивается.
Рисунок. Схема предполагаемого вспомогательного механизма регуляции внутриутробного роста человека.
Дополнительный механизм, потенциально регулирующий внутриутробный рост плода человека, может быть представлен следующим образом (см. рисунок): повторяющиеся колебания лануго при движениях плода в амниотической жидкости активируют высокочувствительные механорецеп-торы, соединенные с безмиелиновыми С-афферент-ными волокнами, с помощью которых возникшие импульсы достигают спинного мозга и активируют чувствительную зону блуждающего нерва в стволе мозга (nucleus tractus solitarius, NTS), гипоталамус и кору островка (insular cortex). Важно отметить, что эта вторая тактильная система С-афферентных волокон является онтогенети-
чески наиболее древней и не зависит от процесса миелинизации, который начинается в середине гестации и продолжается в течение еще 2-3 лет после рождения ребенка, а в ряде зон мозга длится до подросткового периода и даже дольше [15-17].
Повышение тонуса блуждающего нерва приводит к высвобождению гастроинтестинальных гормонов и стимулирует секрецию инсулина, направляя метаболизм на анаболизм и рост. К тому же гастроинтестинальные гормоны стимулируют утолщение слизистой оболочки ЖКТ, что в сочетании с определенными веществами из проглоченной амниотической жидкости приводит к созреванию гастроинтестинального тракта [18, 19].
Известно, что NTS напрямую связан с пара-вентрикулярным ядром (PVN) в гипоталамусе. Активация PVN вызывает высвобождение синтезирующегося в нем окситоцина.
Роль окситоцина в представленной схеме требует некоторого специального разъяснения. Этот гормон был выделен в 1906 г. и его единственной функцией считалось участие в процессе родовой деятельности. Несколько позже была установлена роль окситоцина в лактации - его способность сокращать миоэпителиальные клетки альвеол молочной железы для выделения уже синтезированного молока. Местами основной продукции окситоцина являются два ядра гипоталамуса -супраоптическое (SON) и паравентрикулярное (PVN). Образовавшийся окситоцин поступает в заднюю долю гипофиза, являющуюся своего рода «хранилищем», откуда при необходимости гормон поступает в кровоток и воздействует на органы-мишени. Что интересно, окситоцинпроду-цирующие нейроны, по аксонам которых оксито-цин достигает задней доли гипофиза, отличаются большими размерами и называются магноцеллю-лярными. Супраоптическое ядро содержит только этот тип окситоцинпродуцирующих нейронов. В то же время паравентрикулярное ядро содержит наряду с первым и второй тип окситоцинпродуци-рующих нейронов - так называемые парвацеллю-лярные нейроны. Последние имеют много меньшие размеры, и их аксоны контактируют с другими областями ЦНС, в частности, со спинным мозгом, ядрами блуждающего нерва, гиппокампом, другими зонами гипоталамуса, передней долей гипофиза, миндалевидным ядром, ольфакторной луковицей, а также с регуляторными центрами других сигнальных систем, таких как норадреналинерги-ческая, серотонинергическая, холинергическая, дофаминергическая и опиоидная, а окситоцин выступает в своей новой роли - роли пептида-ней-ротрансмиттера [20, 21]. Благодаря такой мощной коммуникационной сети окситоцин обладает невероятно большим набором эффектов, часть из которых реализуется опосредованно через другие системы. Так, в опытах на животных было продемонстрировано, что окситоцин вызывает множество центральных эффектов, таких как стимуляция интерактивного поведения, вызывает анксиолити-ческий эффект, снижает болевую чувствительность, уменьшает уровень стрессорности, о чем свидетельствует снижение уровня кортизола, снижает артериальное давление и повышает активность блуждающего нерва; кроме того, была обнаружена существенная роль окситоцина в процессах обучения и в образовании условных рефлексов [22-32]. Возвращаясь к представленной гипотезе, следует таким образом отметить, что активация чувствительного ядра блуждающего нерва неизбежно сопровождается активацией PVN и выделением окситоцина, который в свою очередь, действуя
непосредственно на моторное ядро блуждающего нерва [33], вызывает еще большее увеличение активации гормональной системы ЖКТ. Кроме того, действуя через другие сигнальные системы ЦНС, окситоцин вызывает мощный антистресс-эффект, который, как известно, является необходимой предпосылкой для анаболизма и роста [33]. Следует отметить, что окситоцин обнаруживается в ядрах гипоталамуса плода уже в 16 недель геста-ционного возраста [34].
Активация коры островка (insular cortex) вызывает приятные ощущения [12], которые побуждают плод к дальнейшим движениям. Общеизвестно, что беременные женщины очетли-во ощущают движения плода уже в 18-20 недель гестации.
В контексте представленной гипотезы регуляции внутриутробного роста следует особо подчеркнуть возможное участие «творожистой смазки» - vernix caseosa. Известно, что vernix caseosa - защитная биологическая пленка, покрывающая кожу плода, состоит в основном из секрета кожных сальных желез и слущенного эпителия. Созревание сальных желез, открывающихся в волосяной канал, совпадает по времени с появлением первых лану-го-волосков на поверхности кожи [13]. Как было установлено в экспериментах in vitro, реологические свойства vernix caseosa различны при комнатной температуре по сравнению с температурой тела, при которой «творожистая смазка» оказывается гораздо менее вязкой [19]. Таким образом, вполне вероятно, что vernix caseosa покрывает не только кожу, но и волоски лануго, защищая их от повреждающей пенетрации амниотической жидкостью, а также «утяжеляя» их, что значительно усиливает эффект от их колебаний.
Как известно примерно, после 35 недель гес-тации происходит помутнение амниотической жидкости. Этот факт было принято считать косвенным признаком созревания легких плода, в силу того, что эти два события совпадали по времени. Сравнительно недавно было установлено, что после созревания сурфактант-продуцирующей системы легких и попадания сурфактанта из легочной жидкости в амниотическую под действием протеиновых компонентов сурфактанта происходит «скатывание» vernix caseosa с кожи, что и вызывает помутнение амниотической жидкости [19]. Представляется вполне логичным, что волоски лануго, покрытые vernix caseosa, начинают отделяться вместе с ней. Такое отделение лануго вполне реально, так как известно, что волосяные луковицы лануго расположены сравнительно неглубоко - в дерме, а не в гиподерме, как луковицы терминальных волос [14]. Поэтому представляется вероятным, что хорошо известный феномен замедления роста плода в последние недели гестации происходит вследствие потери лануго и уменьшения активации эндокринной системы ЖКТ.
В 2004 г. Irmak и соавт. [35] высказали предположение о том, что рост лануго, а также развитие и созревание сальных желез находятся в зависимости от уникального образования в коре надпочечника плода, а именно так называемой «фетальной зоне», существующей только внутриутробно и подвергающейся инволюции после рождения ребенка. Благодаря стремительному росту фетальной зоны уже к 30-й неделе гестации надпочечник плода достигает размеров, в 10-20 раз превышающих размеры надпочечника взрослого человека. Если выдвинутое Irmak и соавт. предположение верно, то оно дает дополнительную поддержку нашей гипотезе, подчеркивая значимость лануго и сальных желез во время внутриутробной жизни, поскольку их рост находится под таким мощным эндокринным контролем.
По всей вероятности, после рождения ребенка система безмиелиновых С-афферентных волокон участвует в ликвидации негативных последствий «родового стресса новорожденных» [36] в случае использования контакта «кожа к коже», в успокоительных эффектах прикосновений и поглаживания [37] и в активизирующем ростэффекте массажа [8]. Во взрослом возрасте эти волокна, возможно, участвуют в «дружеских» прикосновениях индивидуумов (т.н. «лимбические» прикосновения) как составляющие коммуникативного поведения [10, 11]. В экспериментах со взрослыми людьми было обнаружено, что С-афферентные волокна имеют очень маленькие, но высоко чувствительные рецептивные представительства на коже, разделенные «молчаливыми» зонами [11]. Основываясь на этой находке, мы предполагаем, что количество терминальных организаций, по всей видимости, остается одинаковым в течение всей жизни, а «молчаливые» зоны появляются в результате роста и изменения пропорций тела. Это позволяет объяснить почему эффекты активации этого типа нервных волокон проявляются наиболее отчетливо именно в фетальном периоде, когда количество их представительств на единицу площади кожи оказывается максимальным.
Наиболее простой способ проверить представленную гипотезу - это получить ответ на мягкое поглаживание лануго новорожденного ребенка (желательно недоношенного, имеющего большее количество лануго) в соматосенсорных корковых зонах, характерных для стимуляции безмиелино-вых С-афферентных волокон, а именно - в задне-дорзальной зоне коры островка (insular cortex) [12]. Выбор метода исследования - функциональный ядерно-магнитный резонанс или позитронная эмиссионная томография, или околоинфракрасная спектроскопия, или какой-либо другой является предметом предпочтения, доступности оборудования и, конечно, оценки степени инвазивности для ребенка [38]. Другой возможный метод подтверждения гипотезы - путем определения уровня
гастроинтестинальных гормонов в крови ребенка до и после повторяющихся поглаживаний лануго - представляется более инвазивным, менее чувствительным и, возможно, не получит поддержки по этическим причинам.
Вторая тактильная система безмиелиновых С-афферентных волокон была обнаружена у животных задолго до того, как ее нашли у человека. По-видимому, у животных она активизируется в поведенческих паттернах, связанных с репродукцией и уходом за детенышами (например, при их вылизывании). Мы не знаем, работает ли представленная гипотеза у других млекопитающих, но что нам доподлинно известно, так это то, что детеныши слонов тоже покрыты пушком...
Заключение
Сейчас уже накопилось достаточно сведений о преимуществах телесного контакта матери и новорожденного после рождения по сравнению с их разлучением. Как было установлено, физиологической предпосылкой этих преимуществ является мощная сенсорная стимуляция ребенка его матерью при их контакте «кожа к коже» [39]. У новорожденного кожный контакт приводит к повышению тонуса парасимпатической нервной системы, центральному снижению высокого симпатического тонуса (антистресс-эффект) и следующему за ним увеличению периферического кровообращения, повышению кожной температуры [36] и успокоению [40]. Предложенная нами гипотеза демонстрирует возможность существования подобного механизма в фетальном периоде, хотя инструмент для повышения парасимпатического тонуса несколько иной и приспособлен для жидкостной среды обитания. Как частность, гипотеза открывает специфическую роль лануго и функцию низкоскоростных низкопороговых безмиелиновых С-афферентных волокон.
Основным следствием предложенной гипотезы для практического применения является тезис о том, что новорожденный ребенок оснащен адекватными механизмами для успешной постнатальной адаптации и роста. Однако эффективность этих механизмов после рождения, то есть в воздушной среде, зависит от степени постнатальной сенсорной стимуляции, которая является наивысшей при контакте с матерью «кожа к коже». Таким образом, гипотеза придает дополнительную поддержку для придания практике контакта матери и ребенка «кожа к коже» после рождения обязательного характера. Но, помимо этого лежащего на поверхности заключения, гипотеза дает информацию к размышлению по поводу целого ряда других вопросов. Например, относительно ожидаемых прибавок массы тела и роста глубоко недоношенных детей. Мы привыкли ориентироваться на прибавки, характерные для внутриутробного периода. Но сейчас становится понятным, что достичь такой скорости роста без дополнительной стимуляции эндокринной сис-
темы ЖКТ практически невозможно. Каким же образом ее стимулировать? Возможно, здесь поможет метод «сухой иммерсии», который уже используется некоторое время в неонатологии, но лишь как вспомогательный метод в реабилитации поражений ЦНС [41]. По-видимому, в контексте нашей гипотезы «сухую иммерсию» следует использовать скорее как среду обитания недоношенного ребенка на какое-то время, а не как курс кратковременных манипуляций. Альтернативным направлением может являться круглосуточное (!) содержание недоношенного ребенка по методу «кенгуру», как уже стали практиковать в некоторых западноевропейских перинатальных центрах.
Предложенная нами гипотеза дает новое направление и в исследование такого феномена, как задержка внутриутробного роста (ЗВУР). Известно, что примерно у 40% детей со ЗВУР ее причину выявить не удается (так называемая «идиопатичес-кая ЗВУР») [42]. Также известно, что ЗВУР всегда сопровождается дистрофическими поражениями кожи той или иной степени выраженности, которые принято считать следствием ЗВУР. А, может быть, при идиопатических вариантах ЗВУР они являются не столько следствием, сколько причиной? И недоразвитие лануго и сальных желез (недостаточность фетальной зоны надпочечников?) не позволяют адекватно реализовать лануго-меха-низм стимуляции эндокринной системы ЖКТ?
В контексте участия в представленной гипотезе окситоцина, который определяется в гипотала-мических ядрах уже на 16-й неделе гестации, и, как указывалось выше, способствует обучению, развитию когнитивных функций и образованию условных рефлексов, можно объяснить целый ряд феноменов постнатальной жизни, а именно:
• наличие у новорожденных памяти (на голоса, стихи, музыку) и аналитических реакций (например, реакций предпочтения);
• любовь детей к движению (условный рефлекс с внутриутробного периода: движение в амниоти-ческой жидкости вызывает приятные ощущения), прикосновениям, поглаживанию и другой тактильной стимуляции;
• ускорение нейропсихического развития у младенцев, занимающихся ранним плаванием (окситоцин), а также опережение ими не плавающих сверстников по темпам физического развития (активация эндокринной системы ЖКТ при систематическом плавании) [43].
Кроме того, достаточно длительное пребывание взрослого человека в водной среде, по всей вероятности, тоже может активизировать вторую тактильную систему и вызывать эффекты окси-тоцина. Классическим примером этому являются роды в воде. В имеющихся по этой проблеме публикациях, безотносительно их качества, равно как и качества проведенных исследований, отчетливо прослеживаются два наблюдения. Первое, что такие роды длятся быстрее и практически не сопровождаются дискоординацией родовой деятельности; и второе, что они протекают с гораздо меньшей болью, как свидетельствуют повторнородящие женщины, имевшие предыдущий опыт обычных родов. Не вызывает сомнений, что в первом случае мы видим эффект окситоцина (дополнительного, эндогенного) в циркуляции, а во втором - эффект окситоцина внутри ЦНС через его коммуникации с опиоидной системой мозга.
Представленная гипотеза являет собой хороший пример того, что «в принципе, эволюция консервативна в механизмах» [44] и что механизмы эти могут универсально работать и до, и после рождения. Другое дело, что зачастую мы сначала обнаруживаем их в постнатальной жизни, а только потом догадываемся, что максимум их использования приходится на внутриутробный период.
ЛИТЕРАТУРА
1. Uvnas-Moberg K, Winberg J. Role for sensory stimulation in energy economy of mother and infant with particular regard to the gastrointestinal endocrine system. In: Textbook of Gastroenterology and Nutrition in Infancy. Ed. Lebenthal 2nd ed. Raven Press Ltd., New York, 1989: 53-62.
2. Uvnas-Moberg K. The gastrointestinal tract in growth and reproduction. Scientific America, 1989: 78-83.
3. Fowden AL. Endocrine regulation of fetal growth. Reprod. Fertil. Dev. 1995; 7: 351-363.
4. Widstrom A-M, Christensson K, Ransjo-Arvidson A-B et al. Gastric aspirates of newborn infants. II. pH, volume and levels of gastrin and somatostatin-like immunoreactivity. Acta Paediatr. Scand. 1988; 77: 502-508.
5. Marchini G, Lagercrantz H, Winberg J, Uvnas-Moberg K. Fetal and maternal plasma levels of gastrin, somatostatin and oxytocin after vaginal delivery and elective cesarian section. Early Hum. Dev. 1988; 18: 73-79.
6. Tornhage CJ, Serenius F, Uvnas-Moberg K, Lindberg T. Plasma somatostatin and cholecystokinin levels in preterm infants during kangaroo care with and without nasogastric tubefeeding. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 1998; 11: 645-651.
7. Weisberg HF. Clinical chemical analyses of sixty-two amniotic fluids from women in early pregnancy. In: Amniotic fluid. Physiology, Biochemistry, and Clinical Chemistry. Eds.
Natelson S, Scommegna A, Epstein MB. New York, John Wiley & Sons, London, Sydney, Toronto, 1974: 47-73.
8. Diego MA, Field T, Hernandez-Reif M. Vagal activity, gastric motility, and weight gain in massaged preterm neonates. J. Pediatr. 2005; 147: 50-55.
9. Nordin M. Low-threshold mechanoreceptive and nociceptive units with unmyelinated (C) fibers in the human supraorbital nerve. J. Physiol. (Lond). 1990; 426: 229-240.
10. Vallbo AB, Olausson H, Wessberg J. Unmyelinated afferent constitute a second system coding tactile stimuli of the human hairy skin. J. Neurophysiol. 1999; 81: 2753-2763.
11. Wessberg J, Olausson H, Wiklund-Fernstrom K, Vallbo AB. Receptive field properties of unmyelinated tactile afferents in the human skin. J. Neurophysiol. 2003; 89: 1567-1575.
12. Olausson H, Lamarre Y, Backlund H et al. Unmyelinated tactile afferents signal touch and project to insular cortex. Nature Neuroscience. 2002; 5 (9): 900-904.
13. Muller M, Jasmin JR, Monteil RA, Loubiere R. Embryology of the hair follicle. Early Hum. Dev. 1991; 26: 159-166.
14. Goldsmith L. Structural and functional properties of skin of infants, children, and adults. In: Pediatric Dermatology. Eds. Schachner LA, Hansen RC. Mosby, 2003.
15. Holland BA, Haas DK, Norman D et al. MRI of normal
brain maturation. Am. J. Neuroradiol. 1986; 7 (2): 201-208.
16. Van der Knaap MS, Valk J. Magnetic resonance of myelin, myelination and myelin disorders. Springer: Berlin, 1995.
17. Yakovlev PI, Lecour AR. The myelotic cycles of regional maturation of the brain. In: Regional development of the brain in early life. Eds. Minkowski A. Davies: Philadelphia, PA, 1967: 3-70.
18. Mulvihill SJ, Hallden G, Debas HT. Trophic effect of amniotic fluid on cultured fetal gastric mucosal cells. J. Surg. Res. 1989; 46 (4): 327-329.
19. Narendran V, Wicket RR, Pickens WL, Hoath SB. Interaction between pulmonary surfactant and vernix: a potential mechanism for induction of amniotic fluid turbidity. Pediatric Research. 2000; 48: 120-124.
20. Buis RM, De Vries GJ, Van Leeuwen FW. The distribution and synaptic release of oxytocin in the central nervous system. In: Oxytocin: Clinical and Laboratory Studies. Eds. Amico JA, Robinson AG. Elsevier Science Publishers BV, 1985: 77-86.
21. Sofroniew MW. Vasopressin and oxytocin in the mammalian brain and spinal cord. Trends Neurosci. 1983; 6: 467-472.
22. Agren G, Lundeberg T, Uvnas-Moberg K, Sato A. The oxytocin antagonist 1-deamino-2-D-Tyr-(Oet)-4-Thr-8-Orn-oxytocin reverses the increase in the withdrawal response latency to thermal, but not mechanical nociceptive stimuli following oxytocin administration or massage-like stroking in rats. Neurosci. Lett. 1995; 187: 49-52.
23. Kurosawa M, Lundeberg T, Agren G et al. Massage-like stroking of the abdomen lowers blood pressure in unanaesthetized rats: influence of oxytocin. J. Auton. Nerv. Syst. 1995; 56: 26-30.
24. Bjorkstrand E, Eriksson M, Uvnas-Moberg K. Evidence of a peripheral and a central effect of oxytocin on pancreatic hormone release in rats. Neuroendocrinology. 1996; 63: 377-383.
25. Uvnas-Moberg K, Ahlenius S, Hillegaart V, Alster P. High doses of oxytocin cause sedation and low doses causes an anxiolytic-like effect in male rats. Pharmacology Biochemistry and Behavior. 1994; 49: 101-106.
26. Uvnas-Moberg K. Oxytocin linked antistress effects - the relaxation and growth response. Acta Physiol. Scand. 1997; 640: Suppl. 38-42.
27. Uvnas-Moberg K, Alster P, Petersson M et al. Postnatal oxytocin injections cause sustained weight gain and increased nociceptive thresholds in male and female rats. Pediatr. Res. 1998; 43: 344-348.
28. Uvnas-Moberg K. Oxytocin may mediate the benefits of positive social interaction and emotions. Psychoneuroendocrino-logy. 1998; 23 (8): 819-835.
29. Uvnas-Moberg K, Petersson M. Oxytocin, a mediator of anti-stress, well-being, social interaction, growth and healing. Z. Psychosom. Med. Psychother. 2005; 51 (1): 57-80.
30. Uvnas-Moberg K, Arn I, Magnusson D. The psychobiolo-
gy of emotion: the role of the oxytocinergic system. Int. J. Behav. Med. 2005; 12 (2): 59-65.
31. Holst S, Lund I, Uvnas-Moberg K, Petersson M. Postnatal oxytocin treatment and postnatal stroking of rats reduce blood pressure in adulthood. Auton. Neurosci. 2002; 99 (2): 85-90.
32. Uvnas-Moberg K. The Oxytocin Factor. Cambridge: Da Capo Press, A Member of the Preseus Books Group, 2003.
33. Uvnas-Moberg K. Antistress pattern induced by oxytocin. News Physiol. Sci. 1998; 13: 22-26.
34. Skowsky WR, Fisher DA. Fetal neurohypophyseal arginin vasotocin in man and sheep. Pediatric Research. 1977; 11: 627-630.
35. Irmak MK, Oztas E, Vural H. Dependence of fetal hairs and sebaceous glands on fetal adrenal cortex and possible control from adrenal medulla. Medical Hypotheses. 2004; 62: 486-492.
36. Bystrova K, Widstrom A-M, Matthiesen A-S et al. Skin-to-skin contact may reduce negative consequences of «the stress of being born»: a study on temperature in newborn infants, subjected to different ward routines in St. Petersburg. Acta Paediatrica. 2003;92:320-326.
37. Stack DM. The salience of touch and physical contact during infancy: unraveling some of the mysteries of the som-esthetic sense. In: Blackwell Handbook of Infant Development. Eds. Bremner G & Fogel A. 2nd ed Blackwell Publishing Ltd. 2004: 351-378.
38. Pouratian N, Sheth SA, Martin NA, Toga AW. Shedding light on brain mapping: advances in human optical imaging. Trends Neurosci. 2003; 26: 277-282.
39. Bystrova K, Matthiesen A-S, Widstrom A-M et al. Maternal axillar and breast temperature after giving birth: effects of labor ward practices and relation to infant temperature. Birth. 2007; 34 (4): 291-300.
40. Christensson K, Cabrera T, Christensson E et al. Separation distress call in the human infant in the absence of maternal body contact. Acta Paediatr. 1995; 84:466-473.
41. Яцык Г.В., Шищенко В.М., Бомбардирова Е.П., Михеева АА. Некоторые немедикаментозные методы в реабилитации новорожденных детей. Педиатрия. 1984; 4: 89-91.
42. Шабалов Н.П. Неонатология. Том I. М.: «МЕДпресс-информ», 2004: 88-108.
43. Гавенко В.Л., Одинец Ю.В., Колотева Л.В. и др. Влияние плавания на психическое и физическое развитие детей. В сб. материалов областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы, современные достижения психоневрологии, их медико-технические аспекты в основных разделах и практике медицины». Харьков, 1985: 217-218.
44. Keverne EB, Nevison CM, Martel FL. Early learning and the social bond. Annuals of the New York Academy of Science. 1997; 807: 329-339.
♦
РЕФЕРАТЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОМА ПРИ ДИАБЕТЕ 1-го ТИПА, ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА И ПРИ ДРУГИХ ИММУНООПОСРЕДОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
Широкие исследования генома были предприняты в надежде отыскать генетические детерминанты комплексных заболеваний. В данном обзоре приводятся данные последних исследований по идентификации множественных генных вариаций, ассоциированных с иммуноопосредованными заболеваниями, особенно с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) и с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). 16 локусов, все ре-плицированные из независимых друг от друга образцов,
были обнаружены при СД1 и более 40 локусов - при ВЗК. Следующим шагом будет выделение тех вариантов, которые подлинно ассоциированы с развитием заболевания, и использование этой информации для улучшения диагностики, профилактики и лечения этих заболеваний.
Hakonarson H, Grant SF. Semin. Immunol. 2009 Jun 30 [Epub ahead of print]
