CC BY
3РАЗДЕЛ 4
РЕЦЕНЗИИ И ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ НОНАПЕПТИДЫ И КАНЦЕРОГЕНЕЗ: ДИСКУССИОННЫЕ ВОПРОСЫ
Томчук О.Н.
HYPOTHALAMIC NONAPEPTIDE AND CARCINOGENESIS: DISCUSSION
QUESTIONS
ToMCHUK O.N.
Кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии (зав. кафедрой - профессор А.А. Стадников) ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Оренбург.
В работе используются данные литературы по проблеме влияния гипоталамических нанопеп-тидов, в частности окситоцина на рост и метаста-зирование опухоли.
Ключевые слова: Окситоцин, окситоцино-вые рецепторы, злокачественные новообразования.
The paper used literature data on the impact of hypothalamic nonapeptide oxytocin in particular for tumor growth and metastasis.
Key words: Oxytocin, oxytocin receptors, malignant neoplasms.
Известно, что под гормональным контролем протекают все основные этапы развития организма от момента его рождения до глубокой старости, а также все ключевые процессы его жизнедеятельности. Важным звеном в регуляции многих функций организма выступают гипота-ламические нейросекреторные центры [1]. В реализации их функций большая роль отводится гипоталамическим нейропептидам, влияющим на многие процессы в организме: экспрессию генов, формирование клеточного и тканевого фенотипов, цитологическую дифференцировку тканей, поддержание гомеостаза, поведение человека и многие другие [2,3]. Основными нейропептида-ми являются вазопрессин и окситоцин (ОТ). В то время, как группа гормонов вазопрессина изучена достаточно хорошо, количество исследований, посвященных изучению окситоцина значительно меньшее [4]. В связи с этим, целью настоящего обзора явилось освещение данных литературы о структуре, основных свойствах и роли ОТ в регуляции физиологических и патологических процессов
в организме.
ОТ впервые был извлечен H.Dale из задней доли гипофиза в 1906г. Химическая структура была установлена Du Vincaund в 1953 г., а ген, кодирующий ОТ открыт в 1983 г. H. Land [5]. Известно, что ОТ продуцируется и высвобождается крупными нейросекреторными клетками гипота-ламо-гипофизарной нейросекреторной системы, локализованной в медиальной части передней доли гипоталамуса (включающей парные пара-вентрикулярные ядра на каждой стороне дорсо-латеральной стенки третьего желудочка и парные супраоптические ядра) и в задней доле гипофиза [6]. Паравентрикулярные ядра состоят, в основном, из ОТ-секретирующих нейронов. Аксоны данных пептидхолинергических нейронов идут через гипофизарную ножку в заднюю долю гипофиза, формируя гипаталамо-гипофизарный тракт с образованием аксовазальных контактов, включая формирование телец Геринга. Тельца Геринга представляют расширения терминалей аксонов нейросекреторных клеток гипоталамуса, откуда нейросекрет, по мере необходимости, поступает в общую гемоциркуляцию, оказывая значимое метаболическое действие на весь организм [7].
ОТ представляет собой нонапептид, который состоит из шестичленного кольца, замкнутого дисульфидными связями, а также боковой цепи из 3 аминокислот [8]. Наиболее вероятным предшественником ОТ можно считать аргинин-вазотоцин, сочетающий структурно-функциональные свойства гормонов окситоцинового ряда [9]. Помимо ОТ в гипоталамусе синтезируются белки носители - нейрофизины. Основной функцией нейрофизи-нов, в частности нейрофизина I, является нахождение, связывание, хранение ОТ внутри гранул до выхода в кровоток. ОТ, находящийся в гранулах высвобождается под действием ацетилхолина и катехоламинов. Имеется также небольшое количество ОТ не связанного с нейрофизином I, самостоятельно проникающего через мембрану нейросекреторных окончаний [10].
Свои физиологические свойства ОТ реализует связываясь с окситоциновым рецептором (ОТР). Его структура была впервые описана в 1992г. [11]. Рецепторы к ОТ экспрессируются в разных тканях организма, но их распространение сильно варьируется как внутри, так и между видами организмов [12]. Основная масса ОТР расположена в цитоплазматической мембране клеток миометрия и в мембране миоэпители-альных клеток молочной железы. В отличие от вазопрессина, имеющего два типа рецепторов, ОТ имеет только один тип рецептора, который кодируется хромосомой 3p26.2. [13].
ОТР представляют собой белки, которые являются представителями семейства родопсина (GPCR), и имеют семь трансмембранных доменов, которые взаимодействуют с семейством G белков [14]. G белки - внутриклеточные белки, передающие информацию с поверхности клетки вглубь нее с последующей активацией различных ферментов. Они могут усиливать или подавлять действие биологически активных веществ [15-19]. Известно три типа G-белков: Gq, Gs и Gi. Белок Gq активирует фосфолипазу С. Белки Gs и Gi, соответственно, стимулируют и ингибируют мембранный фермент аденилатциклазу [20].
Отметим, что G белки по строению являются гетеротримерами, состоящими из трех субъединиц: а, в, y. Непосредственная роль в передаче сигнала принадлежит а-субъединице, которая отличается от других субъединиц в структурном и функциональном плане, тогда как в- и Y-субъединицы имеют сходное строение. Субъединица а обеспечивает связывание любого G-белка со своим рецептором [21]. Дифферен-цировка G-белков происходит в зависимости от того, какая а-субъединица ассоциирована с двумя другими субъединицами.
Известно, что связывание ОТ с его рецептором приводит к активации последнего. Этот процесс реализуется тремя различными механизмами с участием G-связывающих протеинов:
1. Основной механизм - Gаq11/ фосфолипаза С /инозитолтрифосфат каскад. При связывании ОТ с ОТР происходит активация Gaq11 и фосфоли-пазы С, которая расщепляет фосфоинозитолфос-фат 2 до инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат связываясь с рецепторами к инозитолтрифосфату и с рианодиновыми рецепторами индуцирует высвобождение кальция из внутриклеточного депо и активацию протеинки-назы С [22].
2. Активация протеина Gaq11 приводит к деполяризации мембраны и активации потенциал-зависимых кальциевых каналов. В результате этого происходит высвобождение внутриклеточного кальция,увеличивается его концентрации в
экстрацеллюлярном матриксе, что стимулирует образование протеина кальмодулина. Комплекс Са2+/кальмодулин активирует кальмодулинки-назу, которая способствует сокращению мышц во время родов [23,24].
3. Дополнительный каскад активации ОТР реализуется через повышение активности ми-тоген-активированной протеинкиназы. В свою очередь митоген-активированная протеинкиназа запускает транскрипцию генов, отвечающих за пролиферативный эффект в тканях. Повышение активности митоген-активированной протеинки-назы, также стимулирует высвобождение внутриклеточного Са2+ и секрецию простагландинов, что способствует сокращеию мышечной ткани [25, 26].
Установлено, что ОТР имеются в матке, молочной железе. Однако в последнее время было открыто много различных типов клеток, имеющих данные рецепторы. ОТР обнаружены на эндоте-лиальных клетках сосудов [27-31], в сердце [32], гипоталамусе, аденогипофизе [33, 34], почечном эпителии [35], остеобластах и астроцитах [36-38]. Кроме связывания с собственными рецепторами ОТ может связываться с вазопрессиновыми V1a- и У2-рецепторами. V1a-рецепторы расположены на гладкомышечных клетках сосудов, гепатоцитах, тромбоцитах [35]. V2-рецепторы имеются на мембране почечного эпителия и на эндотелиальных клетках [39]. При связывания с вазопрессиновыми рецепторами эффекты ОТ более слабые [40].
Эстрогены и прогестерон, соответственно, стимулируют и ингибируют синтез ОТР, поэтому концентрация этих рецепторов в гладкой мускулатуре матке возрастает к концу беременности, достигая своего максимального уровня в первом периоде родов. Подобная динамика увеличения концентрации ОТР наблюдается и в эндометрии, где ОТ стимулирует продукцию простагландинов. Простагландины оказывают влияние на миоциты матки паракринным путем за счет активации сокращений гладких мышц [41].
В молочной железе основной эффект ОТ связан с лактацией. Наличие ОТР на миоэпите-лиальных клетках приводит к их сокращению под действием ОТ и освобождению секрета [42-44].
Обращает на себя внимание иммуномоду-лирующая способность ОТ, которая опосредуется его взаимодействиями со специфическими рецепторами, находящимися на поверхности лимфоидных клеток. Так, в эксперименте клетки селезенки мышей фенотипа CD8+, стимулированные стафилококковым энтеротоксином А, продуцировали гамма-интерферон под действием ИЛ-2. При отсутствии ИЛ-2, агонисты ОТ полностью восполняли продукцию гамма-интерферона [45], индуцировали пролиферацию и
рост Т-лимфоцитов, предохраняли их от апоптоза и препятствовали развитию иммунологической толерантности [46, 47]. Также отмечено, что многие лимфокины и цитокины способны влиять на чувствительность ОТР к ОТ. При саркоме Капоши, в развитии которой воспалительный компонент играет важную роль, цитокины, вырабатываемые CD8+ и CD4+ лимфоцитами, регулировали чувствительность ОТР к ОТ [48]. Именно с этим фактом связывают стимулирующий эффект ОТ на пролиферацию эндотелиальных клеток. В тоже время, фактор некроза опухоли а, ИЛ-2, ИЛ-6 не влияли на чувствительность рецепторов к данному нейропептиду, а ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4 подавляли их активность [49, 50].
Важно отметить, что способность синтезировать ОТ характерна не только для клеток гипоталамуса. Установлено, что этой способностью обладают миоэпителиальные клетки молочной железы, как в норме, так и при раке [49, 51-53], а также клетки мелкоклеточного рака легкого [54].
Кроме перечисленных выше эффектов ОТ способен влиять на пролиферацию, рост и миграцию клеток. Единого мнения авторов относительно стимуляции или ингибирования ОТ этих процессов нет. Так, A.H. Taylor с соавт. отметили, что ОТ стимулирует пролиферацию клеток [30]. Это было отмечено в клетках миометрия [55], астроцитах [56], остеобластах [57]. Однако в исследовании P. Cassoni был выявлен, напротив, ингибирующий эффект ОТ на процессы клеточной пролиферации [31]. В свою очередь, Y Ito не обнаружил влияния ОТ на пролиферацию клеток [58], а отдельные исследователи отметили, что при одинаковых условиях и дозах введения ОТ может стимулировать или подавлять пролиферацию клеток [12]. Объясняя этот факт первоначально считали, что противоположные эффекты ОТ на пролиферацию клеток могут быть связаны с активацией различных сигнальных путей, а именно, взаимодействием ОТ с собственным рецептором или рецептором к вазопрессину 2 типа. Согласно этой точке зрения взаимодействие ОТ с ОТР ингибирует пролиферацию, а с рецептором к вазопрессину - стимулирует. Взаимодействие ОТ с вазопрессиновыми рецепторами 2 типа приводит к активации цАМФ-протеинкиназного пути, который является сигнальным для данных рецепторов [59]. В результате этого происходит увеличение уровня внутриклеточного цАМФ и селективного ингибитора протеинкиназы, что в итоге приводит к антипролиферативному эффекту, так как протеинкиназа в норме стимулирует клеточную пролиферацию [60-62].
Другая точка зрения заключается в том, что влияние ОТ на клеточную пролиферацию может быть связано с концентрацией кавеолина-1 в
липидном слое цитоплазматической мембраны клеток. Кавеолин-1 относится к группе мембранных белков, ответственных за процессы клеточной адгезии, роста и выживаемости. При низкой концентрации кавеолина-1 взаимодействие ОТ с ОТР ингибирует пролиферацию клеток. В случае наличия кавеолина-1 в липидном слое мембраны, ОТ обладает сильным стимулирующим действием на клеточную пролиферацию [63, 64].
Существуют работы, свидетельствующие о том, что в регуляции роста клеток под действием ОТ важна роль отводится ва-белку (а-субъединице в-белка). Напомним, что существует три вида в-белков: вр, вэ и вибелки (60). ва1-белки расположены за пределами липидного слоя клеточных мембран, а вар-белки - внутри липидного слоя. Связь ОТР с ва1-белком ингибирует рост клеток, а с вар-белком - приводит к активации сигнального пути фосфолипаза С/Са2+, что приводит к стимулированию роста клеток [65].
Влияние ОТ на рост клетки также зависит от уровня холестерина в цитоплазматической мембране. При его повышении происходит стимуляция роста клетки. Примером может служить накопление холестерина в миометрии в конце беременности [66], а также его накопление в солидных опухолях [67].
Интересно влияние ОТ процессы ангиогене-за и клеточной миграции. В частности отмечено, что ОТ стимулирует миграцию эндотелиальных клеток, подобно фактору роста эндотелия сосудов [68]. ОТ связываясь с ОТР, через взаимодействие с вр-белком, активирует фосфолипазу С. Это приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция. Кальций связывается с кальмодулином и этот комплекс (Са2+/кальмо-дулин) активирует эндотелиальную синтазу азота (вМОЭ), что ведет у продукции N0, активации изонилатциклазы и стимуляции миграции. Также ОТ активирует фосфатидилиозитол-3-киназа/АКТ сигнальный путь, который обеспечивает клеточную миграцию через фософолипаза С механизм
Стимуляция миграции эндотелиальных клеток в норме и при раке молочной железы происходит с участием протеаз, которые участвуют в разрушении базальной мембраны и ВКМ [69-73].
Учитывая связь ОТ с процессами клеточной пролиферации и миграции особый интерес представляет изучение его роли при злокачественных новообразованиях. Важность этих исследований подчеркивает то, что рецепторы к ОТ были обнаружены в опухолевой ткани при многих злокачественных новообразованиях, например, при раке молочной железы [19, 30, 31, 58], раке толстой кишки [22], при саркоме Капоши [5], раке яичника [67], раке эндометрия [78, 79], раке простаты [80-82], мелкоклеточном раке легкого
[83, 84], нейробластоме [85], остеосаркоме [86], хориокарциноме [83, 84]. Однако представленные данные весьма противоречивы. В ряде работ показана способность ОТ стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток [87, 88], в частности, при саркоме Капоши [89], карциноме толстой кишки [90], нейробластоме и глиобластоме [91], остеобластоме [90]. Эти данные могут свидетельствовать о влиянии ОТ на процессы опухолевого ангиогенеза.
Ряд исследований свидетельствует о том, что ОТ может способствовать пролиферации опухолевых клеток при хориокарциноме [92] и мелкоклеточном раке легкого [83, 84]. В тоже время в большинстве исследований показано, что ОТ может ингибировать клеточную пролиферацию. Этот эффект был отмечен при раке молочной железы [31, 78, 90-93], в частности через эффекты эстрогенов [94], опухолях нервной системы [96], раке эндометрия [60, 78, 79], карциноме толстой кишки [90], раке яичника [67, 96-100], раке простаты [80, 81], нейробластоме [85], остеосаркоме [86]. При остеосаркоме ОТ может обладать двойным эффектом, стимулируя или подавляя клеточную пролиферацию [86].
Относительно влияния ОТ на инвазию опухолевых клеток известно значительно меньше, а полученные данные противоречивы. Ряд авторов свидетельствует об усилении инвазивных свойств клеток рака яичника под воздействием ОТ [101, 102]. Этот факт они объясняют тем, что ОТ способен активировать циклоксигеназа 1 и ци-клоксигеназа 2, которые являются активаторами матричных металлопротеиназ (ММР-14 и ММР-2). Известно, что ММР участвуют в разрушении клеточных мембран и экстрацеллюлярного матрикса. Повышение их уровня способствует инвазии и метастазированию опухолевых клеток [69-75, 97, 98]. В тоже время, 1_ио и. et а1 сообщили, что увеличение концентрации Е-кадгерина напротив, способен подавлять активность ММР-2, что приводит к снижению инвазии при раке яичника и простаты [103-105].
Процессы инвазии тесно связаны со способностью опухолевых клеток к миграции. Стимулирующий эффект ОТ на миграцию клеток был отмечен при раке простаты [106]. Однако, при раке яичника получены противоположные результаты [107]. При внутрибрюшинном введении ОТ подавлял миграцию клеток рака яичника и препятствовал их распространению.
Таким образом данные литературы свидетельствуют о том, что ОТ тесно связан с процессами клеточной пролиферации, миграции и ангиогенеза, которые, как известно, играют ключевую роль в опухолевой прогрессии. Рецепторы к ОТ обнаружены в опухолевой ткани при многих
локализациях злокачественных опухолей. Однако противоречивость полученных данных, наличие различных сигнальных путей взаимодействия ОТ с клетками-мишенями свидетельствует о необходимости дальнейших исследований ОТР в опухолевых тканях различного генеза. Эти работы могут способствовать познанию механизмов опухолевой прогрессии и поиску новых направлений в лечении злокачественных новообразований.
ЛИТЕРАТУРА:
1.Стадников А.А. Фундаментальные и прикладные аспекты нейроэндокринной регуляции взаимодействий про- и эукариот/А.А. Стадни-ков, Л.В. Ковбык, О.Л. Карташова // Известия Челябинского научного центра. — 2001. — № 4 (13). — С. 88-91.
2.Стадников А.А. О влиянии факторов супра-оптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса на рост, клеточную репродукцию и цитодифференцировку эпителия аденогипофиза / А.А. Стадников, А.Л. Поленов // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 1997. — Т. 83, № 8. — С. 65—73.
3.Стадников А.А. Фундаментальные и прикладные аспекты нейроэндокринной регуляции взаимодействий про- и эукариот/А.А. Стадников, Л.В. Ковбык, О.Л. Карташова //Известия Челябинского научного центра. —2001. —№4. — С 88-91.
4. Григорьева М. Е. Окситоцин: строение, синтез, рецепторы и основные эффекты / М. Е. Григорьева, М. Г. Голубева // Нейрохимия. — 2010. — №2.
— С. 93-101.
5. Gimpl G. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation /G. Gimpl, F. Fahrenholz// Physiological Reviews. — 2001. — V. 81. — Р. 629-683.
6.Стадников А.А., Бухарин О.В. Гипоталамическая нейросекреция и структурно-функциональный гомеостаз про- и эукариот (Морфологические основы реактивности, пластичности и регенера-ции)/А.А. Стадников, О.В. Бухарин. — Оренбург: ОрГМА, 2012. — 296 с.
7.Стадников А.А. Роль гипоталамических нейро-пептидов во взаимодействиях про- и эукариот: структурно-функциональные аспекты. /А.А. Стадников. — Екатеринбург: УрО РАН, 2001. — 243 с.
8. Gimpl G. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation/G. Gimpl, F. Fahrenholz// Physiol. Rev. — 2001. — V. 81. — Р. 629-683.
9.Donaldson Z.R. Oxytocin, vasopressin, and the neurogenetics of sociality / Z.R. Donaldson, L. J. Youn // Science. — 2008. — V. 322. — № 7. — P. 900-904.
10. Смирнов А.Н. Элементы эндокринной регуляции. /А.Н. Смирнов. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
— 351 с.
11.Ivell R. The structure and regulation of the oxytocin
receptor/ R. Ivell, T. Kimura, D. Muller, K. Augustin, N. Abend, R. Bathgate, R. Telgmann, M. Balvers// Exp. Physiol. - 2001. - V. 86. - № 2. - P. 289-296.
12.Kimura T. Structure and expression of a human oxytocin receptor / Kimura T, O. Tanizawa, K. Mori, MJ. Brownstein, H. Okayama//Nature. - 1992. - V. 356. - P. 526-529.
13.Arias F. Pharmacology of oxytocin and prostaglandins / F. Arias // Clin Obstetric and Gynecology. - 2000. - V. 43. - № 3. - P. 455-468.
14.Huang W. Sodium excretion and renin secretion after continuous versus pulsatile infusion of oxytocin in rats / W. Huang, E. Jacobson, O. Skott, E.M. Stricker, A.F. Sved // J. Endocrinol. - 1999. - V. 140. - N 6. - P. 2814- 2818.
15.Мельников А.П. Окситоцин: современные представления о механизме действия и клиническом использовании /А.П. Мельников, В.А. Петрухин, В.А. Колесникова, Б.А. Слободянюк // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009.
- №. 3. - С. 19-26.
16.Terzidou V. Labor and Inflammation Increase the Expression of Oxytocin Receptor in Human Amnion / V. Terzidou, A.M. Blanks, S.H. Kim//Biol. Reprod.
- 2011. - V. 84. - Р. 546-552.
17. Viero C. Oxytocin: Crossing the bridge between basic science and pharmacotherapy CNS / C. Viero, I. Shibuya, N. Kitamura // Neuroscience & Therapeutics. - 2010. - V. 16. - № 5. - Р. 138-156.
18.Whittington K. Function and localization of oxytocin receptors in the reproductive tissue of rams/K. Whittington, S.J. Assinder, T. Parkinson// Reproduction. - 2001. - V. 122. - Р. 317-325. 19.Зинчкеконко В.П. Внутриклеточная сигнализация. / В.П. Зинчкеконко, Зинчкеконко, Л.П., Долгачева. Пущино: Аналитическая микроскопия, 2003. 84 c.
20.Филлипов П.П. Как внешние сигналы передаются внутри клетки / П.П. Филлипов // Соро-совский образовательный журнал. - 1998. - №3.
- С. 28-34.
21.Кукес Ф.Г. Рецепторы в клинической фармакологии / Ф.Г. Кукес, В.П. Фисенко // Пособие для студентов медицинских ВУЗов, аспирантов и практических врачей. М.: Палея-М, 2001. 162с.
22. Тепляшина Е.А. Роль окситоцина и окситоци-но- вых рецепторов в регуляции репродуктивных функций и фолликулогенеза / Е.А. Тепляшина, О.Л. Лопатина, М.В. Екимова, Е.А. Пожиленкова, А.Б.Салмина // Сибирский медицинский журнал.
- 2013. - №6. С. 21-25.
23. Тепляшина Е.А. Роль окситоцина и окситоци-новых рецепторов в регуляции репродуктивных функций и фолликулогенеза / Е.А. Тепляшина, О.Л. Лопатина, М. В. Екимова, Е.А. Пожиленкова, А.Б. Салмина // Сибирский медицинский журнал.
- 2013. - № 8. - С. 21-26.
24. Voss A.K. Oxytocin secretion by bovine granulosa cells: effects of stage follicular development, gonadotropins, and coculture with theca interna / A.K. Voss, J.E. Fortune//Endocrinology. - 1991. -Vol. 128. - P. 1991-1999.
25.Devost D. Oxytocin-induced activation of eukaryotic elongation factor 2 in myometrial cells is mediated by protein kinase C / D. Devost, M. Carrier, H. Zingg // Endocrinology. — 2008. — V. 149. — P.131-138.
26.Rimoldi V. Oxytocin receptor elicits different EGFR/MAPK activation patterns depending on its localization in caveolin-1 enriched domains / V. Rimoldi, A. Reversi, E. Taverna, //Oncogene. — 2003.
— V. 22. — P. 6054-6060.
27. Thibonnier M. Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors / M. Thibonnier, D.M. Conarty, J.A. Preston, C.L. Plesnicher, R.A. Dweik, S.C. Ersurum // Endocrinology. — 1999. — V. 140.
— P. 1301.
28.Jankowski M. Oxytocin and its receptors are synthesized in the rat vasculature/M. Jankowski, D. Wang, F. Hajjar, S. Mukaddam-Daher, S.M. McCann, J. Gutkowska //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2000.
— V. 97. — P. 6207-6211.
29. Svanstrom M.C. Signs of myocardial ischaemia after injection of oxytocin: a randomized doubleblind comparison of oxytocin and methylergometrine during / M.C. Svanstrom, B. Biber, M. Hanes,
G. Johansson, U. Naslund, E. M. Balfors // Br. J. Anesthesia. — 2008. — V. 100. — №5. — P. 683-689.
30. Taylor A.H. Interaction of vasopressin and oxytocin with human breast carcinoma cells./A.H. Taylor, V.T. Ang, J.S. Jenkins, J.J. Silverlight, R.C. Coombes, Y.A. Luqmani //Cancer Res. — 1990. — №50. — P. 7882- 7886.
31.Cassoni P. Oxytocin in- hibits proliferation of human breast cancer cell lines. / P. Cassoni, A. Sapino, F. Negro, G. Bussolati// Virchows Arch. — 1994. — № 425.— P. 467-72.
32.Gutkowska J. Oxytocin releases atrial natriuretic peptide by combining with oxytocin receptors in the heart./J. Gutkowska, M. Jankowski, C. Lambert, D.S. Mukaddam, H.H. Zingg, Mc S.M. Cann//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1997. — V. 94. — P. 11 704-11 709.
33.Douglas A.J. Quo vadis neurohypophysial hormone research?/A.J. Douglas, M. Ludwig// Exp. Physiol. — 2000. — V. 85. — P. 267-272.
34.Kimura T., SajiF., NishimoriK., Ogita K., Nakamura
H., Koyama M., Murata Y. Molecular regulation of the oxytocin receptor in peripheral organs/ T. Kimura, F. Saji, K. Nishimori, K. Ogita, H. Nakamura, M. Koyama, Y. Murata // J. Molecular Endocrinol. — 2003. — V. 30. — № 2. — P. 109-115.
35.Arpin-BottM.P. Historadioautographic localization of oxytocin and V1a vasopressin binding sites in the kidney of developing and adult rabbit, mouse and
merione and of adult human / M.P. Arpin-Bott, B. Kaissling, E. Waltisperger, M. Rahin, P. Saussine, M.J. Freund-Mercier, M.E. Stoeckel//Exp. Nephrol.
- 2002. - V. 10. - № 3. - Р. 196-208.
36.Copland A.J. Functional oxytocin receptors discovered in human osteoblasts/A.J. Copland, K.L. Ives, D.J. Simmons, M.S. Soloff//J. Endocrinol. — 1999. - V. 140. - Р. 4371-4375.
37.Cassioni P. Oxytocin receptors in human adenocarcinomas of the endometrium: presence and biological significance / P. Cassioni, E. Fulcheri, M.L. Carcangiu, A. Stella, S. Deaglino, G. Bussolati // J. Pathol. - 2000. - V. 190. - P. 470- 477.
38.Cassoni P. Oxytocin induces proliferation and migration in immortalized human dermal microvascular endothelial cells and human breast tumor-derived endothelial cells / P. Cassoni, T. Marrocco, B. Bussolati, E. Allia, I. Munaron, A. Sapino, A. Bussolati//Molecul. Cancer Res. - 2006.
- № 4. - Р. 351-359.
39.Голубева М.Г. Участие адренорецепторов в реакциях системы гемостаза на введение дез-глицил-амид-аргинил-вазопрессина./М.Г. Голу-бева, Т.М. Калишевская, М.Е. Соловьева //Вестн. МГУ. Сер. биол. -1999. - Т. 36. - № 3. - С. 25-30.
40.Russell J.A. Sex, parturition and motherhood without oxytocin? / J.A. Russell, G. Leng // J. Endocrinol. - 1998. - V. 75. - P. 343-359.
41 .Фролов Б.А. Физиология и патология ней-роэндокринной регуляции. / Б.А. Фролов - М.: Медицина, 2006. 320 с.
42. Nishimori K. Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductive behavior. / K. Nishimori, L.J. Young, Q. Guo, Z. Wang, T.R. Insel, M.M. Matzuk// Proc Natl Acad Sci USA. - 1996. - № 93. - Р. 11699-11704.
43.Olins G.M. Oxytocin-stimulated myosin phosphorylation in mammary myoepithelial cells: roles of calcium ions and cyclic nucleotides. / G.M. Olins, R.D. Bremel // Endocrinology. - 1984. - № 114. - Р. 1617-1626.
44.Cassoni P. Oxytocin synthesis within the normal and neoplastic breast: First evidence of a local peptide source/P. Cassoni, T. Marrocco, A. Sapino, E. Allia, G.Bussolati // International journal of oncology. - 2006. - № 28. - P. 1263-1268.
45.Ширшев С.В. Механизмы действия белково-пептидных гормонов, катехоламинов и проста-гландинов (глава 2.2)/С.В. Ширшев//Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - Т.1.
- С.161-202.
46.Лебедев В. Ф. Иммунотерапия рекомбинант-ным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм / В. Ф. Лебедев, В. К. Козлов, С. В. Гаврилин [и др.]. - СПб.: Изд-во Санкт- Петерб. ун-та. - 2002.
- 72 с.
47. Самотруева М.А. Пути реализации нейро-им-муно-эндокринныхвзаимодействий/М.А. Самотруева, Д.Л. Теплый, И.Н. Тюренков//Естественные науки. - 2009. - № 4. - С. 112-130.
48. Cassoni P. Oxytocin is a growth factor for Kaposi's sarcoma cells: evidence of endocrine-immunological cross-talk. / P. Cassoni, A. Sapino, S. Deaglio, B. Bussolati, M. Volante, L. Munaron, A. Albini, A. Torrisi, G. Bussolati//Res. - 2002. - № 62. - P. 2406-2413.
49.Rauk P. N. Interleukin-1fi down-regulates the oxytocin receptor in cultured uterine smooth muscle cells. / P.N. Rauk, U. Friebe-Hoffman // Am. J. Reprod. Immunol. - 2000. - № 43. - P. 85-91. 50.Schmid B. Transcriptional regulation of oxytocin receptor by interleukin-1fi and interleukin-6. / B. Schmid, S. Wong, B.F. Mitchell // Endocrinology. -
2001. - №142. - P. 1380-1385.
51. Cassoni P. Oxytocin inhibits proliferation of human breast cancer cell lines. / P. Cassoni, A. Sapino, F. Negro, G. Bussolati// Virchows Arch - 1994. - № 425. Р. - 467-472.
52. Cassoni P. Oxytocin and oxytocin-analogue F314 inhibit cell proliferation and tumor growth of rat and mouse mammary carcinomas. / P. Cassoni, A. Sapino, M. Papotti, G. Bussolati // Int J Cancer. -1996. - № 66. - P. 817-820.
53.Cassoni P. Oxytocin synthesis within the normal and neoplastic breast: First evidence of a local peptide source / P. Cassoni, T. Marrocco, A. Sapino, E. Allia, G. Bussolati // international journal of oncology. - 2006. -№ 28. - P. 1263-1268.
54.Pequeux C. Oxytocin synthesis and oxytocin receptor expression by cell lines of human small cell carcinoma of the lung stimulate tumor growth through autocrine/paracrine signaling. / C. Pequeux, C. Breton, J.C. Hendrick, M.T. Hagelstein, H. Martens, R. Winkler, V. Geenen, J.J. Legros // Cancer Res. -
2002. - №62. - P. 4623-4629.
55. Tahara A. Pharmacologic characterization of the oxytocin receptor in human uterine smooth muscle cells. / A. Tahara, J. Tsukada, Y. Tomura, K. Wada, T. Kusayama, N. Ishii, T. Yatsu, W. Uchida, A. Tanaka // Br J Pharmacol. - 2000. - № 129. - P. 131-139.
56.Lucas R.L. Astroglia proliferate in response to oxytocin and vasopressin. /R.L. Lucas, A.K. Salm// Brain Res - 1995. - № 681. - P. 218-222.
57.Petersson M. Oxytocin stimulates proliferation of human osteoblast-like cells. / M. Petersson, A. Lagumdzija, A. Stark, E. Bucht// Peptides. - 2002. - № 23. - P. 1121-1126.
58.Ito Y. Investigation of the oxytocin receptor expression in human breast cancer tissue using newly established monoclonal antibodies. / Y. Ito, T. Kobayashi, T. Kimura, N. Matsuura, E. Wakasugi, T. Takeda, T. Shimano, Y. Kubota, T. Nobunaga, Y. Makino, C. Azuma, F. Saji, M. Monden //Endocrinology. - 1996. -№ 137. - P. 773-779.
59.Fay M.J. Oxytocin does not induce a rise in intracellular free calcium in human breast cancer cells. / M.J. Fay, K.A. Longo, W.G. North // Res Comun Mol Pathol Pharmacol. - 1999. - № 103. -P. 115-128.
60.Amico J.A. Estradiol and progesterone regulate oxytocin receptor binding and expression in human breast cancer cell lines./J.A. Amico, P.N. Rauk, H.M. Cai // Endocrine. - 2002. - № 18. - P. 79-84.
61.Cassoni P. Presence and significance of oxytocin receptors in human neuroblastomas and glial tumors. /P. Cassoni, A. Sapino, N. Fortunati, G. Bussolati// Int J Cancer. - 1998. - № 77. -695-700.
62.Cassoni P. Oxytocin inhibits the proliferation of MDA-MB231 human breast-cancer cells via cyclic adenosine monophosphate and protein kinase A. / P. Cassoni, A. Sapino, N. Fortunati, L. Munaron, B. Chini, G. Bussolati// Int J Cancer. - 1997. - V. 72.
- P. 340-344.
63.Guzzi F. Localization of the human oxytocin receptor in caveolin-1 enriched domains turns the receptor-mediated inhibition of cell growth into a proliferative response. / F. Guzzi, D. Zanchetta, P. Cassoni, V. Guzzi, M. Francolini, M. Parenti, B. Chini // Oncogene. - 2002. - № 7. - P. 1658-1667.
64.Cassoni P. Oxytocin and oxytocin receptors in cancer cells and proliferation. / P. Cassoni, A. Sapino, T. Marrocco, B. Chini, G. Bussolati. // J Neuroendocrinol. - 2004. - № 16. - P. 362-364
65.Reversi A. Receptor Signaling in Myoepithelial and Cancer Cells/A. Reversi, P. Cassoni, B. Chini// Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia.
- 2005. - № 3. P. 364-367.
66.Rimoldi V. Oxytocin receptor elicits different EGFR/MAPK activation patterns depending on its localization in caveolin-1 enriched domains. / V. Rimoldi, A. Reversi, E. Taverna, P. Rosa, M. Francolini, P. Cassoni, M. Parenti, B. Chini//Oncogene. - 2003.
- № 22. - P. 6054-6060.
67.Morita T. Oxytocin inhibits the progression of human ovarian carcinoma cells in vitro and in vivo. / T. Morita, K. Shibata, F. Kikkawa, H. Kajiyama, K. Ino, S. Mizutani// Int J Cancer. - 2004. - №109. -P. 525-32.
68.Marchio S. Vascular endothelial growth factor-C stimulates the migration and proliferation of Kaposi's sarcoma cells. /S. Marchio, L. Primo, M. Pagano, G. Palestro, A. Albini, T. Veikkola, I. Cascone, K. Alitalo,
F. Bussolino //J. Biol. Chem. - 1999. - № 274. - P. 27617-27622.
69.Cassoni P. Oxytocin induces proliferation and migration in immortalized human dermal microvascular endothelial cells and human breast tumor-derived endothelial cells. / P. Cassoni, T. Marroco, B. Bussolati, E. Allia, L. Munaron, A. Sapino,
G. Bussolati // Mol Cancer Res. - 2006. - №4. -351-359.
70. Grange C. Isolation and characterization of breast tumor-derived endothelial cells. / C. Grange, B. Bussolati, S. Bruno, A. Sapino, G. Camussi//Oncol Rep. - 2006. - №15. - P. 381-386.
71.Reversi A. The oxytocin receptor antagonist atosiban inhibits cell growth via a "biased agonist" mechanism. /A. Reversi, V. Rimoldi, T. Marrocco// J Biol Chem 2005;№22:16311-8.
72. Thibonnier M. Human Vascular Endothelial Cells Express Oxytocin Receptors / M. Thibonnier, D. M. Conarty, J. A. Preston, C. L. Plesnicher, R. A. Dweik, S. C. Erzurum // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140.
- № 3. - P. 1301-1309.
73.Otani A. Angiotensin II potentiates vascular endothelial growth factor-induced angiogenic activity in retinal microcapillary endothelial cells. /A. Otani, H. Takagi, K. Suzuma, Y. Honda // Circ Res. - 1998.
- № 82. - P. 619 - 628.
74. Thibonnier M. Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors. / M. Thibonnier, DM. Conarty, JA. Preston, CL. Plesnicher, RA. Dweik, SC. Erzurum // Endocrinology. - 1999. - № 140. - P. 1301-1309.
75.Cassoni P. Oxytocin is a growth factor for Kaposi's sarcoma cells: evidence of endocrine-immuno-logicalcross-talk. /P. Cassoni, A. Sapino, S. Deaglio // Cancer Res. - 2002. - № 62. - P. 2406-2413. 76.Sapino A. Oxytocin receptor within the breast: biological function and distribution. / Sapino A, P. Cassoni, A. Stella, G. Bussolati // Anticancer Res. -1998. - № 18. - P. 2181-2186.
77.Cassoni P. Oxytocin inhibits the proliferation of MDA-MB231 human breast-cancer cells via cyclic adeno- sine monophosphate and protein kinase A. / P. Cassoni, A. Sapino, N. Fortunati, L. Munaron, B. Chini, G. Bussolati// Int J Cancer. - 1997. - № 72. - P. 340-344.
78.Suzuki Y. Possible role of placental leucine aminopeptidase in the antiproliferative effect of oxytocin in human endometrial adenocarcinoma. / Y. Suzuki, K. Shibata, F. Kikkawa, H. Kajiyama, K. Ino, S. Nomura, M. Tsujimoto, S. Mizutani//Clin Cancer Res. - 2003. - №9. - P. 1528-1534.
79.Cassoni P. Oxytocin receptors in human adenocarcinomas of the endometrium: Presence and biological significance. / P. Cassoni, E. Fulcheri, ML. Carcangiu, A. Stella, S. Deaglio, G. Bussolati// J Pathol. - 2000. - № 190. - P. 470-477.
80.Cassoni Ptö Evidence of oxytocin/oxytocin receptor interplay in human prostate gland and carcinomas. / P. Cassoni, T. Marrocco, A. Sapino, E. Allia, G. Bussolati// Int J Oncol. - 2004. - № 25.
- P. 899-904.
81.Reversi A. The oxytocin receptor antagonist atosi- ban inhibits cell growth via a "biased agonist" mechanism. / A. Reversi, V. Rimoldi, T. Marrocco, P. Cassoni, G. Bussolati, M. Parenti, B. Chini// J Biol
Chem. - 2005. - № 280. - P. 16311-16318.
82. Cassoni P. Evidence of oxytocin/oxytocin receptor interplay in human prostate gland and carcinomas. / P. Cassoni, T. Marrocco, A. Sapino, E. Allia, G. Bussolati// Int J Oncol. - 2004. - №25. - P. 899904.
83.Pequeux C. Oxytocin- and vasopressin-induced growth of human small-cell lung cancer is mediated by the mitogen-activated protein kinase pathway. /C. Pequeux, BP. Keegan, MT. Hagelstein, V. Geenen, JJ. Legros, WG. North.//EndocrRelatCancer. -2004.
- № 11. - P. 871-885.
84.Pequeux C. Oxytocin synthesis and oxytocin receptor expression by cell lines of human small cell carcinoma of the lung stimulate tumor growth through au- tocrine/paracrine signaling. / C. Pequeux, C. Breton, JC. Hendrick, MT. Hagelstein, H. Martens, R. Winkler, V. Geenen, JJ. Legros // Cancer Res. -2002. - №62. - 4623-4629.
85. Cassoni P. Presence and significance of oxytocin receptors in human neuroblastomas and glial tumors. / P. Cassoni, A. Sapino, A. Stella, N. Fortunati, G. Bussolati // Int J Cancer. - 1998. - №77. - P. 695-700.
86.Novak JF. A plasmin-derived hexapeptide from the carboxyl end of osteocalcin counteracts oxytocin-mediated growth inhibition of osteosarcoma cells. / JF. Novak, MB. Judkins, MI. Chernin, P. Cassoni, G. Bussolati, JA. Nitche, SK. Nishimoto. //Cancer Res.
- 2000. - №60. - P. 3470-3476.
87.Thibonnier M. Human vascular endothelial cells express oxytocin receptors. / M. Thibonnier, DM. Conarty, JA. Preston, CL. Plesnicher, RA. Dweik, SC. Erzurum // Endocrinology. - 1999. - № 140. -P. 1301- 1305.
88.Cassoni P. Oxytocin is a growth factor for Kaposi's sarcoma cells: Evi- dence of endocrine-immunological cross-talk. / P. Cassoni, A. Sapino, S. Deaglio, B. Bussolati, M. Volante , L. Munaron, A. Albini, A. Torrisi, G. Bussolati//Cancer Res. - 2002.
- № 62. - P. 2406-2413.
89. Cassoni P. Oxytocin is a growth factor for Kaposi's sarcoma cells: evidence of endocrine-immunological cross-talk. / P. Cassoni, A. Sapino, S. Deaglio, B. Bussolati, M. Volante, L. Munaron, A. Albini, A. Torrisi, G. Bussolati // Cancer Res. - 2002. - №62. - P. 2406-2413.
90.Cassoni P. Oxytocin and oxytocin-analogue F314 inhibit cell proliferation and tumour growth of rat and mammary carcinomas. / P. Cassoni, A. Sapino, M. Papotti, G. Bussolati // Int J Cancer. - 1996. - № 66. - P. 817-820.
91.Bakos J. Effect of oxytocin on neuroblastoma cell viability and growth. /J. Bakos, V. Strbak, N. Ratulovska, Z. Bacova // Cell Mol Neurobiol. - 2012.
- №32. - 891-896.
92.Morita T. Oxytocin inhibits the progression of
human ovarian carcinoma cells in vitro and in vivo / T. Morita, K. Shibata, F. Kikkawa, H. Kajiyama, K. Ino, S. Mizutani//Int. J. Cancer. - 2004. - № 109. - P. 525-532
93. Cassoni P. Oxytocin inhibits proliferation of huma n breast cancer cell lines./ P. Cassoni, A. Sapino, F. Negro, G. Bussolati// Virchows Arch. - 1994. - № 425. - P. 467-72.
94.Reversi A. Oxytocin Receptor Signaling in Myoepithelial and Cancer Cells / A. Reversi, P. Cassoni, B. Chini // Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia. - 2005. - № 3. P. 365-369.
95. Cassoni P. Presence and significance of oxytocin receptors in human neuroblastomas and glial tumors. / P. Cassoni, A. Sapino, A. Stella, N. Fortunati, and G. Bussolati // Int. J. Cancer. - 1998. - № 77. - P. 695-700.
96.Cassoni P. Antiproliferative effect of oxytocin through specific oxytocin receptors in human neuroblastoma and astrocytoma cell lines./ P. Cassoni, A. Sapino, A. Stella, G. Bussolati// Exp Med Biol. - 1998. - № 449. - P. 245-246.
97. Cassoni P. Presence and significance of oxytocin receptors in human neuroblastomas and glial tumors. / P. Cassoni, A. Sapino, A. Stella, N. Fortunati, G. Bussolati // Int J Cancer. - 1998. - № 77. - P. 695-700.
98.Fay M. J. Oxytocin does not induce a rise in intracellular free calcium in human breast cancer cells. / M.J. Fay, J. Du, K.A. Longo, W.G. North // Res Commun Mol Pathol Pharmacol. - 1999. - № 103. - P. 115-28.
99.Cassoni P. Oxytocin receptors in human adenocarcinoma of the endometrium: presence and biological significance. / P. Cassoni, E. Fulcheri, M.L. Carcangiu, A. Stella, S. Deaglio, G. Bussolati // J Pathol. - 2000. - №190. - P. 470-477.
100. Suzuki Y. Possible role of placental leucine amino-peptidase (P-LAP) in the antiproliferative effect of oxytocin in human endometrial adenocarcinoma. / Y. Suzuki, K. Shibata, F. Kikkawa, H. Kajiyama, K. Ino, S. Nomura, M. Tsujimoto, S. Mizutani//Clin Cancer Res. - 2003. - № 9. - P. 1528-1534.
101.Mignon C. Assignment of the human membranetype matrix metalloproteinase (MMP14) gene to 14q11-q12 by in situ hybridization. / C. Mignon, A. Okada, M.G. Mattei, P. Basset//Genomics. - 1995. - № 28. - P. 360-361.
102.Dery M-C. Oxytocin Increases Invasive Properties of Endometrial Cancer Cells Through Phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT-Dependent Up-Regulation of Cyclooxygenase-1, -2, and X-Linked Inhibitor of Apoptosis Protein / M-C. Dery, P. Chaudhry, V. Leblanc, S. Parent, A. Fortier, E. Asselin // Biology of reproduction. - 2011. - № 85. - P. 1133-1142.
103.Morita T. Oxytocin inhibits the progression of
human ovarian carcinoma cells in vitro and in vivo / T. Morita, K. Shibata, F. Kikkawa, H. Kajiyama, K. Ino, S. Mizutani//Int. J. Cancer. — 2004. — № 109. — P. 525-532.
104.Luo J. Supression of prostate cancer invasive potential and matrix metalloproteinase activity by E-cadherin transfection. / J. Luo, D.M. Lubaroff, M. J. Hendrix // Cancer Res. — 1999. —№ 59. — P. 3552-3556.
105.Yano T, Yamasaki H. Regulation of cellular invasion and matrix metaloproteinase activity in HepG2 cell by connexin 26 transfection / T. Yano, H. Yamasaki // Mol Carcinog. — 2001. — V 31. — P 101-109.
106. Kajiyama H. Peptidase IVoverexpression induces up-regulation of E-cadherin and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, resulting in decreased
invasive potential in ovarian carcinoma cells / H. Kajiyama, F. Kikkawa, E. Khin, K. Shibata, K. Ino, S. Mizutani // Dipeptidyl Cancer Res. - 2003. - V 63. -P. 2278 - 2283.
107.Morita T. Oxytocin inhibits the progression of human ovarian carcinoma cells in vitro and in vivo / T. Morita, K. Shibata, F. Kikkawa, H. Kajiyama, K. Ino, S. Mizutani// Int J Cancer. - 2004. - V. 109. - P 525-532.
Авторская справка
Томчук Олеся Николаевна, Оренбургский государственный медицинский университет, кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии, аспирант. 460021 г.Оренбург, ул. Мало-луговая, 3г; Тел.: 89228364051; e-mail: Tom-chukk@yandex.ru
