CC BY
10doi: 10.17116/terarkh20148612107-115
© А.Б. Сумароков, В.В. Кухарчук, 2014
Гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации симвастатина и эзетимиба у больных с различными видами гиперлипидемий
А.Б. СУМАРОКОВ, В.В. КУХАРЧУК
ФГБУ «Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова» РКНПК Минздрава России, Москва
Hypolipidemic and pleiotropic effects of a combination of simvastatin and ezetimibe in patients with different types of hyperlipidemia
A.B. SUMAROKOV, V.V. KUKHARCHUK
A.L. Myasnikov Institute of Cardiology, Russian Cardiology Research-and-Production Complex, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Аннотация
В обзоре рассмотрены работы по применению комбинированной гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом. Синергичный потенцирующий эффект позволяет вызвать значительное снижение уровня общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, а также С-реактивного белка — важных участников процесса атерогенеза. Этот эффект способствует достижению целевого уровня гиполипидемической терапии во многих случаях, когда его не удается достичь с помощью монотерапии высокими дозами статинов. Рассмотрены результаты работ как основных, так и проведенных в последние годы, касающиеся комбинированной гиполипидемической терапии симвастатином и эзетимибом.
Ключевые слова: рандомизированные клинические исследования, метаанализ, симвастатин, эзетимиб, плейотропные эффекты, гиперлипидемия.
The review considers trials dealing with the efficiency of combination hypolipidemic therapy with simvastatin and ezetimibe. Its synergistic potentiating effect can cause a considerable decrease in the level of total cholesterol, low-density lipoproteins, triglycerides, and C-reactive protein, which are important participants in the atherogenic process. This effect promotes the achievement of hypolipidemic therapeutic goals in many cases when this cannot be attained by high-dose statin monotherapy. The authors consider the results of trials of combination hypolipidemic therapy with simvastatin and ezetimibe performed as basic ones done in both previous and recent years
Key words: randomized clinical trials, meta-analysis, simvastatin, ezetimibe, pleiotropic effects, hyperlipidemia.
вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок
ГЛП — гиперлипидемия
ГЛТ — гиполипидемическая терапия
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛпФЛА2 — ассоциированная с липопротеидами фосфоли-
паза Аз
МС — метаболический синдром
не-ЛПВП — не связанный с липопротеидами высокой плотности
ОС — оксидантный стресс
ОХС — общий холестерин
ПН — почечная недостаточность
СГХС — семейная гиперхолестеринемия
СД — сахарный диабет
СРБ — С-реактивный белок
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТГ — триглицериды
ТИМ — толщина комплекса интима—медиа ФР — фактор риска ХС — холестерин
Э + С — комбинация эзетимиб + симвастатин
Снижение уровня холестерина (ХС) с помощью гиполипи-демических средств признано важнейшим средством профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний (Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration) [1]. Статины, или ингибиторы глутарил-КоА-редуктазы, вызывают достоверное пролонгированное ингибирование синтеза в печени общего ХС (ОХС) и триглицеридов (ТГ). Это приводит к снижению концентрации наиболее атерогенной фракции липидов — липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Такие сдвиги в липидном составе крови способствуют благоприятным долговременным эффектам в отношении течения и исходов заболевания. Кроме того, установле-
Cведенuя об авторах:
Александр Борисович Сумароков — с.н.с. отд. проблем атеросклероза
ны плейотропные эффекты статинов, один из которых противовоспалительный, играет важную роль, препятствуя развитию атеросклеротического процесса. Эзетимиб дает гиполипидеми-ческий эффект через другой механизм — ингибирование абсорбции ХС в кишечнике. Важную роль в механизме абсорбции играет транспортный белок NPC1L1 [2], который локализуется в ворсинчатом эпителии кишечника. Регуляция уровня ХС осуществляется механизмом обратной связи между синтезом эндогенного ХС и абсорбцией экзогенного в кишечнике. Снижение выработки эндогенного ХС может компенсироваться увеличением его абсорбции в кишечнике, поэтому дополнительное воздействие
Контактная информация:
Кухарчук Валерий Владимирович — проф., рук. отд. проблем атеросклероза; тел.: +7(495)449-6316; e-mail: [email protected]
Таблица 1. Исследования терапии с применением комбинации симвастатина (С) в различных дозах и эзетимиба (Э)
Исследование
Автор, год, ссылка
Описание обследованной группы, число больных, возраст
Поставленная задача
VYMET VIVA SHARP ENHANCE
IMPROVE-IT SEAS
VYTELD
SANDS VYCTOR
J. Robinson и со-авт., 2009 [7] Ch. Ballantyne, и соавт., 2005 [60] C. Baigent и соавт., 2011 [29] J. Kastelein и соавт., 2008 [17]
Больные с метаболическим синдромом и высоким риском развития ИБС Лица с ИБС или с ФР-ИБС («=951*; 18—79 лет)
Больные ХПН (1/3 на диализе) («=9270; старше 40 лет) Больные с семейной ГЛП («=720)
Результаты ожидаются в 2014 г.
A. Rossedo и соавт., 2007 [56] J. Foody и соавт., 2010 [23]
J. Fleg и соавт., 2008 [36]
J. Farmer, 2010 [61] ИБС + ФР («=90)
Больные со стенозом устья аорты
(«=1873; 68+10 лет)
Лица с гиперлипидемией (ЛПНП
>3,36 ммоль/л) («=1289; старше 65
лет)
Больные СД («=548; старше 40 лет)
Сравнение гиполипидемического эффекта комбинаций Э+С и Э + аторвастатин Сравнение гиполипидемического эффекта комбинаций Э+С и Э + аторвастатин Оценка прогноза при приеме комбинации С + Э в группе высокого риска Изучение гиполипидемического эффекта и возможности регресса атеросклероза при семейной ГЛП
Агрессивная ГЛТ при стенозе устья аорты Эффект комбинации Э+С у пожилых
Влияние комбинации Э+С на ТИМ в сонных артериях у больных СД Оценка агрессивной ГЛТ по данным лаборатории и дуплексного сканирования
Примечание. * — в группе Э + С.
на процесс абсорбции может быть полезным. В свою очередь торможение абсорбции ХС при монотерапии эзетимибом приводит к повышению концентрации предшественников ХС [3]. Статины способствуют экспрессии белка NPC1L1, причем активнее этот процесс происходит при применении более высоких доз стати-нов [4]. Монотерапия эзетимибом приводит к снижению концентрации в плазме ОХС, ХС ЛПНП, ХС, не связанный с липо-протеидами высокой плотности (не-ЛПВП) и концентрации аполипопротеида АпоВ. Субфракционирование содержащих апоВ липопротеидов показало снижение концентрации ЛПНП во всех подфракциях. Более выраженное снижение концентрации мелких, плотных частиц ЛПНП наблюдалось у больных с повышенным уровнем ТГ [5].
В крупных многоцентровых исследованиях показано благотворное влияние статинов на прогноз сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Однако хорошо известно, что не во всех случаях при назначении статинов удается достигнуть целевого уровня ХС ЛПНП, что, согласно существующей концепции, обеспечивает улучшение прогноза заболевания. Поэтому вполне естественен интерес к комбинированной гиполипидеми-ческой терапии (ГЛТ) препаратами различных классов, способными потенцировать эффект и облегчить достижение целевого уровня ХС ЛПНП. Заслуживают внимания исследования по оценке эффекта комбинации одного из самых распространенных статинов симвастатина и препарата эзетимиб. Применение ста-тинов способно стабилизировать богатую липидами атероскле-ротическую бляшку за счет утолщения ее фиброзной покрышки, что подтверждено в исследованиях состояния коронарных артерий с помощью оптической когерентной томографии [6].
Состояние вопроса об эффективности и безопасности применения комбинации эзетимиба и симвастатина (Э+С). Вопросы эффективности, безопасности, побочных явлений при монотерапии каждым из этих средств детально изучались на протяжении 90-х годов прошлого века и в первой декаде настоящего. В проведенных исследованиях по оценке эффективности, безопасности эзетимиба и его комбинации с симвастатином не выявлено существенных различий по сравнению со спектром безопасности симвастатина. Среди более поздних работ заслуживает внимания исследование VYMET (VYtorin in METabolic syndrom study) в котором сравнивали эффект комбинации Э+С в дозе 10/20 мг с эффектом аторвастатина в дозе 40 мг [7]. Авторы отмечали низкую и приблизительно одинаковую частоту нежелательных реакций печени, мышечной системы, кишечника, аллергических, кож-
ных реакций при 6-недельном курсе терапии. Установлено, что эффект препарата не зависит от времени суток, в которое его принимают [8]. Эффект комбинации не имеет половых различий
[9]. В недавно опубликованном метаанализе обобщены материалы 27 исследований по профилю безопасности комбинации эзетимиба и различных статинов, охватившие более 22 тыс. больных
[10]. Отражены материалы, полученные в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. Данные о комбинации Э+С получены при обработке информации о 11 746 больных, получавших такое лечение. Длительность терапии в этих исследованиях колебалась от 6 до 24 нед. Метаанализ показал, что добавление к терапии различными статинами эзети-миба не вызывало значительного увеличения гепатотоксичности или частоты регистрации рабдомиолиза по сравнению с монотерапией статинами. Частота нежелательных эффектов не превышала показатели на фоне монотерапии как статинами, так и эзе-тимибом. Уровень трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы зарегистрирован всего в 0,56% наблюдений, что, однако несколько больше, чем при монотерапии статинами (0,35%; р=0,0017). Частота развития миопатии колебалась в пределах от 0,03 до 0,04% как в группе монотерапии статинами, так и при использовании комбинации с эзетимибом. В рассмотренных авторами исследованиях не отмечено ни одного случая рабдоми-олиза. Исследования возможной канцерогенности препаратов обычно требуют более длительного периода наблюдения. По данным R. Peto и соавт. [11], анализировавших более длительные исследования терапии эзетимибом, не отмечено нарастания частоты онкологических заболеваний. У пожилых больных профиль безопасности (частота побочных эффектов, переносимость терапии) не отличался от данных других исследований с привлечением больных среднего возраста [12, 13]. Таким образом, применение комбинации Э+С характеризуется сходным профилем безопасности в сравнении с монотерапией статинами. Повышение активности печеночных ферментов при использовании в терапии данной комбинации незначительно.
Изучение гиполипидемического эффекта комбинации Э+С. Результаты проведенных исследований однозначно свидетельствуют о потенцировании гиполипидемического эффекта стати-нов при комбинировании с эзетимибом. Во всех исследованиях подтверждается достоверное снижение уровня ОХС, ХС ЛПНП, наблюдается некоторое снижение концентрации ТГ, более выраженное при исходно повышенных значениях, а также снижение содержания апоВ (табл. 1). Снижение уровня ЛПНП на фоне
комбинации Э+C позволяет существенно повысить число больных с гиперлипидемией (ГЛП), у которых удается достичь целевого уровня липидов. Первоначальный анализ, проведенный A. Catopano и соавт. [14], показал, что прием Э+C позволяет добиться снижения уровня ЛПНП в среднем на 55,9%. Достижение целевого уровня ХС ЛПНП может быть весьма затруднено, особенно у больных семейной ГЛП. В работе H. Friedman и соавт. [15] на фоне приема Э+C удалось достичь целевого уровня у 81,8—82,8% больных, что превышало показатели на фоне монотерапии, а также на приеме аторвастатина и розувастатина в эквивалентных дозах. Под влиянием комбинированной терапии Э+C эффективно снижается уровень апоВ [16].
В исследовании EHHANCE (Ezetimib and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerotic Regression) поставлена задача изучения возможности регрессии каротидного атеросклероза с помощью направленной на снижение уровня липидов медикаментозной терапии симвастатином в комбинации с эзети-мибом у больных с семейной ГЛП. Для оценки динамики атеросклероза использован метод дуплексного сканирования сонных артерий. В группе вмешательства под влиянием комбинированного лечения удалось добиться снижения уровня ЛПНП на 55,6% (р<0,01) [17] (табл. 2).
Применение комбинации Э+C у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) нашло отражение в исследовании L. Lipka и соавт. [18]. Показано значительное снижение под влиянием лечения концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, сходное с таковым у молодых пациентов.
Исследование EASE (Ezetimibe Add-on to Statin for Effectiveness) показало возможность дополнительного снижения на 2,7% уровня ХС ЛПНП с помощью комбинации Э + C к уровню, достигнутому при применении статина + плацебо (—23,1%). Особенно выраженным оказался дополнительный эффект у лиц с малым числом факторов риска (ФР). Это многоцентровое двойное слепое контролируемое исследование, охватывавшее когорту 3030 лиц с гиперхолестеринемией, показало, что на фоне приема Э+C достичь целевого уровня по критериям Национальной образовательной программы по холестерину, США (National Cholesterol Education Programm — NCEP III) удалось в целом по группе вмешательства у 71%, среди больных ишемической болезнью сердца (ИБС) — у 69,5%, у лиц, имеющих больше 2 ФР, — у 75,1%, а при наличии только 1 ФР — у 90,7%. Частота критического подъема активности (в 3 раза выше верхней границы нормы) трансаминаз не различалась между группами и составляла 0,1—0,4% [19].
Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование SHARP (Study of Heart and Renal Protection) проводилось для оценки влияния комбинации симвастатин 20 мг/сут с эзети-мибом 10 мг/сут по сравнению с плацебо [20]. Необходимость подобного исследования определялась тем, что в крупнейшем метаанализе [Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration] не удалось продемонстрировать положительного влияния ГЛТ у больных c почечной недостаточностью (ПН). Авторы связали это с недостаточным числом включенных в исследование больных с патологией почек. В исследование SHARP включили 9270 больных с признаками ПН, в том числе 3023 проходивших гемодиализ. Исследование показало, что назначение ГЛТ и снижение уровня ЛПНП у больных с ПН может привести к снижению частоты развития ишемического инсульта и процедур реваску-ляризации, хотя применение этой комбинации не сказалось на смертности от ИБС и частоте развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ). В группе вмешательства (4650 больных) отмечено 526 сердечно-сосудистых осложнений (ССО), что составило 11,3% и включало нефатальный ИМ, коронарную смерть, ишемический инсульт, реваскуляризацию миокарда. В группе плацебо (4620 больных) выявлено 619 (13,4%) аналогичных осложнений. Следовательно, относительный риск развития ССО в группе больных, принимавших комбинированную терапию Э+C, снижался на 17% (р=0,0021; относительный риск 0,83 при 95% доверительном интервале от 0,74 до 0,94). Таким образом, исследование SHARP показало, что комбинированная ГЛТ (Э+C), направленная на снижение уровня ХС ЛПНП у лиц с
хроническим заболеванием почек, в том числе находящихся на гемодиализе, способствует снижению частоты ССО [20].
Увеличение дозы статина в 2 раза ведет к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП примерно на 6%. Однако комбинация Э+C оказывается в этом отношении эффективнее тактики удвоения дозы статина, что нашло подтверждение во многих исследованиях. Так, в канадском исследовании EZE(STAT)2 удвоение дозы разных статинов не имело преимуществ перед назначением комбинации Э+C, в которой симвастатин назначался в минимальной дозе [21].
В работе, обобщающей результаты 27 клинических исследований, удалось выделить факторы, которые в наибольшей степени влияли на итоговую оценку результатов терапии. Высокий исходный уровень ХС ЛПНП, сахарный диабет (СД), негроидная раса, преклонный возраст и мужской пол были ассоциированы с достоверным снижением уровня ХС ЛПНП при обоих видах терапии. Лечение эзетимибом в сочетании со статинами вызывало значительно более выраженное снижение концентрации ХС ЛПНП в крови, ОХС, ХС не-ЛПВП, АпоВ, ТГ, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). Одновременно повышался уровень ЛПВП и АпоА-1 [22].
Результаты сравнения комбинации Э + C с другими статинами (аторвастатин, розувастатин). В исследовании VYTELD (Vytorin in Elderly) проведено сравнение эффективности комбинированной терапии Э+C и монотерапии аторвастатином у пожилых лиц с повышенным риском развития ИБС. В рандомизированное исследование включили 1289 человек: 513 получали комбинацию Э+C и 771 — аторвастатин. После сравнения эффекта начальных доз комбинации Э+C 10 мг/20 мг и аторвастатина 10 и 20 мг дозы обоих статинов повышали в 2 раза: симвастатина до 40 мг и аторвастатина до 40 мг. Сопоставление данных в 5 подгруппах больных показало, что наиболее выраженное влияние на уровни ОХС и ХС ЛПНП получено при приеме комбинации Э+C 10 мг/40 мг: —41 и —59% соответственно; монотерапия аторвастатином в дозе 40 мг позволила снизить уровень ХС ЛПНП на 50,8%. Этот результат прослеживался во всех подгруппах больных независимо от возраста, пола, наличия СД, исходного уровня ОХС [23]. В исследовании EXPLORER (Examination of Potential Lipid-modifying effect Of Rosuvastatin in combination with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone) изучали эффект 6-недельного применения эзетимиба 10 мг и другого статина розувастатина в дозе 40 мг. Комбинация Э+C снижала уровень ХС ЛПНП значительно сильнее, чем монотерапия розувастатином (—69,8% против 57,1%; р<0,001) [24]. Примерно такие же результаты получены в схожей по структуре работе, в которой комбинацию розувастатина с эзе-тимибом сравнивали с монотерапией удвоенными дозами права-статина, аторвастатина и симвастатина [25]. Комбинация Э + C превосходила по эффективности монотерапию более высокими дозами аторвастатина и розувастатина [26]. Таким образом, комбинированное лечение с использованием эзетимиба позволяет достичь целевых уровней ХС ЛПНП с использованием меньших дозировок различных статинов, нежели при монотерапии статинами.
Нелипидные эффекты комбинации Э+C. В группе плейотроп-ных эффектов эзетимиба заслуживает внимания снижение концентрации С-реактивного белка (СРБ) на фоне лечения с применением данной комбинации средств, что хорошо документировано многими исследователями [17, 19, 23, 24, 27—31] (табл. 3).
В исследовании Т. Pearson и соавт. [27], изучалось снижение концентрации ХС ЛПНП и СРБ на фоне применения комбинации Э+C в дозах 10, 20, 40 и 80 мг, монотерапии симвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг и плацебо. Эти данные сравнили с ранее полученными результатами в группе больных, получавших по аналогичной схеме аторвастатин. Оказалось, что при сочетанном приеме Э+C различия по сравнению с плацебо достигали 23% ^<0,001). Влияние комбинированной терапии Э+C на уровень СРБ прослеживалось во всех подгруппах больных в зависимости от возраста, пола, расы, индекса массы тела, наличия СД, метаболического синдрома (МС), исходных концентраций липидов и СРБ.
Среди противовоспалительных эффектов комбинации Э + C заслуживает рассмотрения его влияние на ассоциированную с липопротеидами фосфолипазу А-2(ЛпФЛА2), которая осущест-
Таблица 2. Липидснижающий эффект комбинации С + Э у больных с ГЛП
Исследование
Характеристика группы, Автор, год, число больных, возраст, пре-ссылка параты, длительность терапии
ОХС
ХСЛПНП
исходно
снижение на фоне терапии,
исходно
снижение на фоне терапии, %
SHARP
Ezetimibe Study
ENHANCE
SEAS
VYTELD
LEAD
EZE(STAT)2
M. Davidsone и соавт., 2002 [62]
C. Baigent и соавт., 2011 [55]
H. Bays и со-авт., 2004 [63]
J. Kastelein и соавт., 2008 [17]
H. Friedman, и соавт., 2011 [15]
T. Pearson и соавт., 2007 [27]
A. Rossebo и соавт., 2008 [57]
J. Foody и соавт., 2010 [23]
G. Bardini и соавт., 2010 [37]
J. Rosen и соавт., 2013 [44]
A. Pandey, и соавт., 2010 [21]
Больные с ГЛП («=591) многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование; Э + С (от 0 до 80 мг); 12 нед
Больные с ГЛП («=9270) на 4,88+1,2 фоне ПН (из них 3023 — на ммоль/л диализе), рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; Э + С 10 мг/20 мг; медиана 4,9 года Больные с ГЛП, многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование («=1528); С (10—80 мг) + Э (10 мг); 4 нед
СГХС («=720); многоцен- 400,0+68,3 тровое рандомизированное мг/дл исследование; С 10 мг по сравнению с С + Э 80 мг; 24 мес
Когорта из популяции с высоким уровнем ХС ЛПНП («=5720, старше 18 лет); Э + С; 3 мес
Больные с ГЛП («=2020) 264+42 мг/дл многоцентровое исследование; Э + С; 12 нед
Больные с умеренным, бес- 223+40 мг/дл симптомным аортальным стенозом («=1873); 52 мес ИБС и риск развития ИБС («=1289 с ГЛП старше 64 лет); Э + С 20 мг и Э + С 40 мг по сравнению с аторва-статином 10, 20 и 40 мг СД + ИБС («=93) 18—75 лет; Э + С 10 мг/20 мг по сравнению с удвоенной дозой ста-тина; 6 нед
СД 1-го и 2-го типов («=808; 18—80 лет); Э + С 10 мг/20 мг по сравнению с удвоением дозы статина по сравнению с розувастатином 10 мг; 3 мес
ГЛП и высокий риск развития ИБС («=936); многоцентровое исследование, различные статины + эзетимиб
2,77±0,88 ммоль/л
45,8; р<0,01
250±36 мг/дл 41,1; р<0,001
5,2 (0,6) ммоль/л
180,5±30,9 мг/дл
5,26 (0,83) ммоль/л
20,6; р<0,01
Без ожирения
13,9 С ожирением 12,7
20,5; р<0,001
140±36 мг/дл
166±30 мг/дл
3,3 (0,5) ммоль/л
3,2 (0,66) ммоль/л
49,9 (от 44 до 57; р<0,01)
74
317,8±66,1 мг/дл
От 44,8 до 60,2; ^<0,001
—55,6; р<0,01
-44,8; р<0,001
47 (для Э + C 10 мг) 50,6 (для Э + C 20 мг) 57,4 (для Э + C 40 мг) 59,8 (для Э + C 80 мг) 61,3; р<0,001
54,2; р<0,001
32,2; р<0,01
Без ожирения 25,2 С ожирением 21,6
30,8; р<0,001
вляет гидролиз фосфолипидов в окисленных ЛПНП. Накапливаемая в атероме ассоциированная с липопротеидами фосфолипаза А (ЛпФЛА2) способствует образованию предшественников воспалительных медиаторов, что вызывает проатерогенный эффект, поддерживает активность клеточных элементов на границе бляшки, нарушает функцию эндотелия. Под влиянием комбини-
рованной ГЛТ снижаются активность и масса ЛпФЛА2 [30]. При этом влияние на активность и массу ЛпФЛА2 при комбинированной терапии более выражено, чем при монотерапии стати-ном. Корреляций между уровнями ЛпФЛА2 и концентрацией СРБ автором не выявлено. В другом исследовании оценивалось влияние комбинированной терапии Э + С в течение 12 нед на
маркеры воспаления и оксидантного стресса (ОС) в группах больных, принимавших 40 мг симвастатина, или 10 мг розуваста-тина, или их комбинацию с эзетимибом. Во всех 3 группах больных наблюдалось достоверное снижение активности ЛпФЛА2 на 31—38%, снижение в плазме концентрации 8-изопростана на 6—10% и окисленных ЛПНП на 39—41% [31]. K. Маи-Petaja и соавт. [32] применили симвастатин и эзетимиб при ревматоидном артрите — заболевании, сопровождающимся ускоренным развитием атеросклероза и значительным повышением уровня СРБ. Оба препарата способствовали снижению концентрации ХС ЛПНП, СРБ, провоспалительных маркеров в плазме, улучшению показателей индуцированной зависимой от потока дилата-ции плечевой артерии.
О превосходстве комбинации по влиянию на факторы воспаления (СРБ, ICAM-1, TNF-a, INF-y) свидетельствуют результаты, полученные польскими исследователями [33].
Вместе с тем не обнаружено влияния комбинированной терапии на концентрацию лептина, общего и высокомолекулярного адипонектина, резистина [34].
Гиперлипидемия, воспаление, ОС являются факторами, способствующими прогрессированию атеросклероза. Показано, что комбинированная терапия Э + C влияет на экспрессию им-муномодулирующих генов, формирующих воспалительный ответ и ОС, а также на экспрессию генов, ответственных за активацию, адгезию клеток и каскад коагуляции [35].
Комбинация Э + C у больных СД. Важность снижения уровня атерогенных фракций липидов и липопротеидов в плазме крови у лиц с СД обусловлена ускоренным развитием атеросклероза и его осложнений у этих больных. В исследованиях, в которых больные СД не объединялись в отдельную группу, и в исследованиях, посвященных ГЛТ только у больных СД, не отмечено принципиальных различий в эффекте статинов и эзетимиба. В исследовании SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial изучалось влияние терапии статинами в сопоставлении с эффектом комбинированной терапии статинами и эзетимибом по влиянию на динамику каротидного атеросклероза. Лабораторные эффекты у этой группы больных через 36 мес терапии заключались в снижении концентрации ОХС по сравнению с исходной в группе, получавшей комбинацию, на 27 мг/дл, а в группе, получавшей только статины, — на 37 мг/дл (р<0,0001). В группе сравнения этот показатель повысился на 2 мг/дл. Средняя концентрация ХС ЛПНП снизилась в группе комбинированной терапии на 31 мг/дл, в группе монотерапии — на 34 мг/дл. В обеих группах зарегистрировано существенное снижение уровня СРБ — на 24— 26% (^<0,008) [36]. G. Bardini и соавт. [37] в исследовании LEAD, в которое включили больных СД с высоким риском развития ССО, на фоне применения комбинированной терапии достигли снижения концентрации ХС ЛПНП на 32% от исходного значения по сравнению со снижением на 21% при монотерапии симва-статином 20 мг (^<0,001). Авторы подчеркивают хорошую переносимость комбинированной терапии. Сходные результаты в отношении эффекта комбинированного применения Э + C у больных СД 2-го типа получили P. Ruggenenti и соавт. [38], наблюдавшие в условиях многоцентрового двойного слепого плацебо-кон-тролируемого исследования группу больных СД, у которых ранее не удавалось достичь целевых уровней ХС ЛПНП. Как отметили авторы, под влиянием лечения в 4 раза увеличилось число больных, у которых удалось достичь целевых концентраций ХС ЛПНП без повышения дозы симвастатина. В работе A.-L. Kater и соавт. [39] в группе больных преддиабетом показано не только гиполипидемическое, но и синергичное противовоспалительное действие, выражавшееся в снижении интерлейкина-6, СРБ. Масса тела больных с СД не влияла на результаты ГЛТ [40, 41].
В метаанализе 27 контролируемых клинических исследований с применением комбинации Э + C у больных СД показано, что комбинация Э + C эффективнее снижает высокие концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, ХС не-ЛПВП, апоВ и вч-СРБ и значительно повышает концентрацию ЛПВП при сходном профиле безопасности по сравнению с монотерапией статином. При этом у больных СД эти эффекты проявляются отчетливей [42].
Исследования по влиянию ГЛТ на атеросклероз сонных артерий. В исследовании ENHANCE (Ezetimibe aNd simvastatin in
Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression) сравнивали два режима терапии: симвастатин (монотерапия) против комбинации Э+C на динамику толщина комплекса интима—медиа (ТИМ) у больных с семейной гиперхолестеринемией (СГХС); исследование не показало преимуществ комбинации по сравнению с монотерапией [17]. По сравнению с исходным значением ТИМ этот показатель через год наблюдения увеличился на 0,0058±0,0037 мм в группе больных, получавших монотерапию симвастатином, и на 0,0111±0,0038 мм в группе комбинированной терапии; однако различия статистически незначимы (р=0,29). Через 2 года в группе монотерапии дополнительный прирост ТИМ составил 0,0095±0,0040 мм (р=0,02) и 0,0121±0,0038 мм в группе комбинированного лечения, т.е. в обеих группах отмечено некоторое увеличение ТИМ (^<0,001). Во многом различия этих результатов объяснили несовершенством структуры исследования и, в частности, отсутствием стандартизированного протокола дуплексного сканирования сонных артерий [17]. В то же время некоторые исследователи считают, что показатель ТИМ может служить лишь одним из инструментов оценки эффекта препарата, но не годится в качестве инструмента оценки прогноза заболевания [43].
О том, что не во всех исследованиях возможно получение однозначных результатов, свидетельствуют данные упомянутого исследования SANDS (Stop Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial, в котором также сравнивали влияние гиполипидеми-ческой монотерапии и комбинированной терапии на каротид-ный атеросклероз [36]. Авторам удалось получить более значимый результат по уменьшению ТИМ в группе комбинированной терапии, что они связали с более высокими исходными значениями ТИМ по сравнению с теми, которые имелись в исследовании ENHANCE. Авторами выявлено очень умеренное уменьшение ТИМ (-0,025 мм) за 3 года. Последнее может трактоваться как признак стабилизации атеросклеротического процесса в сонных артериях. В исследовании ARBITER 6 HALTS (Arterial Biology for the investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis), однако, не удалось показать улучшения показателей ТИМ в двух сравниваемых группах пациентов (одна группа получала комбинацию симвастатина с ниацином замедленного высвобождения, другая — симвастатин с эзетимибом): уменьшение ТИМ за период лечения оказалось статистически незначимым, но несколько лучше в группе статина с ниацином [44]. Ряд исследователей [45, 46] связывают отсутствие влияния на ТИМ после ГЛТ с перераспределением частиц внутри фракций липидов. В отличие от симвастатина и эзетимиба, вызывающих снижение концентрации только частиц ХС ЛПНП, применение медленновысвобождающейся формы ниацина сопровождается повышением уровня «защитного» ХС ЛПВП, что, возможно, и объясняет более заметное уменьшение ТИМ в группе, принимавшей никотиновую кислоту. Однако опыт большинства рандомизированных клинических исследований ставит под сомнение такое объяснение, поскольку пока единственным фактором, при снижении которого уменьшается риск развития ССО, остается ХС ЛПНП.
Влияние комбинированной терапии Э + C на дисфункцию эндотелия. Дисфункция эндотелия — ранний признак атеросклероза. Можно ожидать реакции эндотелия на снижение уровня ХС ЛПНП под влиянием интенсивной ГЛТ. В одном из исследований у больных с ИБС и нарушенной толерантностью к углеводам наблюдали прирост кровотока по результатам пробы с реактивной гиперемией на фоне комбинации эзетимиб 10 мг/симваста-тин 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг при полуторамесячном курсе терапии («=20 и «=19): +1,5 и +0,9% (р=0,39) [47]. Между группами показатели в конце курса не различались. О положительном влиянии комбинации Э + C на функцию эндотелия сообщали и другие исследователи [32, 48, 49].
Влияние комбинированной терапии Э + C на уровень PCSK9. Прием статина в комбинации с эзетимибом вызывает существенное повышение уровня фермента PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), который способствует инактивации рецепторов к ЛПНП [50, 51]. B то же время эти данные не находят подтверждения в других работах, в которых снижение уровня ХС ЛПНП плохо коррелировало с концентрацией PCSK9 [52]. По
Таблица 3. Влияние комбинированной терапии Э + C на концентрацию вч-СРБ
Автор, год, ссылка
Исследование
Вч^РБ, абс. значение; Д% от исходного
исходно, мг/л
С
Э + С
Ch. Ballantyne и соавт., 2005 [60] T. Pearson и соавт., 2007 [27]
J. Kastelein и соавт., 2008 [17]
J. Foody и соавт., 2010 [23]
E. Moutzouri и соавт., 2013 [31]
J. Robinson и соавт., 2009 [7]
D. Araujo и соавт. 2010 [48] J. Jimenez и соавт., 2013 [28]
A.-L. Kater и соавт., 2010 [39]
VIVA
ENHANCE
VYTELD
VYMET
2,26
2+3
1,7 (0,8—4,1)
2,0+2,7
2,2 (0,4—13)
2,4+3,0 с MC 1,2+2,1 без МС 0,59+0,14
14,3%
-23,5% (от -55,9 до -18,2); р=0,004
-30% (С 80 мг)* -1,0 (Э/С 80 мг)* 0,48+0,12
Э + С 10—80 мг — 21,1%; -26,9%; p<0,001 -19% для Э + C 10 мг; p<0,01 -30,3% для Э + C 20 мг; p<0,01 -35% для Э + C 40 мг; p<0,01 -37,8% Э + C 80 мг; p<0,001 49,2% (с -66,7 до -7,4%); p<0,01 (по сравнению с С)
От 21,3 до 26,8% (p нет данных). (Э + С 10 мг/20 мг) 2,4 (0,5—14,7) (Э + С 10 мг/10 мг) -17,2% (С 20 мг + Э) -27,6% (С 40 мг + Э) -23% (С 10 мг + Э) -5,49% (С 10 мг + Э)
_0,35+0,12 (p<0,017)_
Примечание. *— симвастатин (С) в дозе 80 мг в настоящее время не рекомендуется из-за увеличения частоты побочных эффектов.
мнению немецких исследователей, при применении комбинации Э + C основная роль в осуществлении обратной регуляции уровня циркулирующего пропротеина PCSK9 принадлежит симва-статину [51]. Очевидно, что дальнейшие исследования помогут внести большее понимание в суть этого сложного метаболического процесса.
Комбинирование эзетимиба с другими статинами. Во многих исследованиях сравнивали эффективность комбинации эзетимиба с другими статинами, по большей части с аторвастатином. В работе H. Bays и соавт. [53] сравнивалась эффективность розувастатина, аторвастатина с комбинацией эзетимиб + аторвастатин. При монотерапии для достижения целевых уровней приходилось использовать высокие дозы статинов, в то время как аналогичный эффект достигался при назначении комбинированной терапии с эзетими-бом в сочетании с аторвастатином в дозе, в 2 раза меньшей, чем при монотерапии. Эффект касался всех параметров липидного состава крови — ОХС, ХС ЛПНП, АпоВ, АпоА1, ТГ, ХС не-ЛПВП, а также вч-СРБ. Такой подход особенно оправдан у больных ИБС, имеющих высокий риск развития ССО и у которых применение высоких доз статинов чревато развитием побочных явлений.
По материалам исследования ZETia in ELDerly (ZETELD) изучали эффективность комбинации аторвастатина и ззетимиба у лиц старше 65 лет [54]. В работе сравнивали эффективность комбинации аторвастатин 10 мг + эзетимиб 10 мг и монотерапии аторвастатином 40 мг с использованием целевых значений, согласно канадским и европейским рекомендациям. Европейские рекомендации разделяют больных по степени риска, непременным оценочным показателем которого является возраст. С возрастом вопрос о необходимости агрессивной ГЛТ становится менее очевидным из-за вероятности нежелательных эффектов. Использование комбинации аторвастатина с эзетимибом позволяет достичь целевых значений терапии по критериям обоих рекомендаций при меньших дозировках статинов, снижая, таким образом, вероятность развития побочных явлений у пожилых больных.
Комбинированная терапия и прогноз. Исследования с анализом лабораторных показателей на фоне комбинированной терапии статинами и эзетимибом были, как правило, короткими и в них не оценивали влияние терапии на клинические исходы. Исключение составляют исследования SHARP и SEAS (Statine and Esetimibe in Aortic Stenosis), в которых получены положительные
результаты по влиянию терапии на ССО [55—57]. В исследовании SHARP в группе пациентов с хроническим заболеванием почек, получавших комбинированную терапию Э+C, наблюдали достоверное снижение на 17% частоты развития ССО, обусловленных атеросклерозом, главным образом за счет снижения частоты развития ишемических инсультов и операций по реваску-ляризации миокарда, но различия по общей смертности отсутствовали [55]. Однако больные, включенные в эти два исследования, характеризовались выраженными нарушениями метаболизма, в частности в исследовании SHARP у больных имелась ПН, в том числе при которой требовался гемодиализ, а в исследовании SEAS — стеноз устья аорты, что не могло не влиять на конечный результат, который оказался не столь обнадеживающим, как этого ожидали. В работе A. Patel и соавт. [58] собраны данные о 3827 больных, которым проводили лечение статинами (у 2909) либо статинами в комбинации с этизимибом (у 918). Сведения о больных собирались ретроспективно из базы данных университета г. Канзас. Авторы исследования не получили различий по летальности между этими группами больных. Правда, полученные данные касались только показателей общей смертности без учета необходимого в таких случаях анализа в подгруппах с учетом других причин, в частности характера проводимой терапии. В аналогичном по организации ретроспективном исследовании использованы данные, представленные аптеками по анализу рецептов, выписанных в штате Мичиган. Установлено, что среди больных, принимавших статины, и больных, дополнительно принимавших эзетимиб, частота развития основных ССО (обострение ИБС, ишемия мозга, заболевания периферических артерий, смерть) существенно не различалась между обеими группами [59]. Однако, как и в предыдущей работе, осталось много вопросов, касающихся главным образом организационных особенностей проведенных исследований. Хотя комбинированная ГЛТ сопровождается значительным снижением уровня основной ате-рогенной фракции ХС ЛПНП, возлагавшиеся на комбинированную терапию ожидания значительного улучшения по отдаленному прогнозу заболевания в проведенных к настоящему времени рандомизированных исследованиях не нашли однозначного подтверждения. Возможно, что более весомый аргумент в пользу комбинированной терапии принесут результаты исследования IMPROVE-IT., в котором комбинация статина с эзетимибом изучается у больных с острым коронарным синдромом.
Заключение
Комбинированная терапия Э + С позволяет добиться столь же значимого гиполипидемического эффекта, что и монотерапия высокими дозами статинов. Преимущества комбинации очевидны для тех больных, которым не показано назначение высоких доз статинов (пожилые люди, пациенты с нарушенной выделительной функцией почек, со склонностью к миопатии или повышению активности печеночных ферментов).
Несмотря на выраженный эффект снижения уровня липи-дов под влиянием комбинированной терапии, в настоящее время отсутствуют убедительные данные рандомизированных клиниче-
ских исследований, свидетельствующие в пользу значимого снижения частоты развития ССО при применении этих препаратов. Пока такие результаты достигнуты только в исследованиях со статинами. Вместе с тем, признавая необходимость эффективного снижения уровня атерогенного ХС ЛПНП как одного из важных факторов, влияющих на снижение частоты развития ССО, возможно, в целом ряде клинических ситуаций, которые рассматривались в настоящем обзоре, назначать комбинированную терапию, которая может быть разумной альтернативой применению статинов в высоких дозах. Дальнейшие исследования по изучению влияния комбинированной терапии на исходы ССО все еще необходимы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration, Efficacy and Safety of More Intencive Lowering of LDL cholesterol: a meta analysis of data from 1700 000 participants in 26 randomized trials. Lancet 2010; 376: 1670—1681.
2. Altman S.W., Davies H.R., Zhu U. et al. Nieman-Pick Cl-like 1 protein is critical for intestinal absorption. Science 2004; 303: 1201 — 1204.
3. Sudhop T., Lutjohann D., Kodal A. et al. Inhibiion of Intestinal Cholesterol Absorbtion by Ezetimibe in Humans. Circulation 2002; 106: 1943—1948.
4. Tremblay A.J., Lamarche B., Lemelin V. et al. Atorvastatin increases intestinal expression of NPC1L1 in hyperlipidemic men. J Lipid Research, 2011; 52, 558—565.
5. Kalogirou M., Tsimihodimos V., Saougos V. et al. Effect of ezetimibe on lipoprotein subfraction concentrations: the role of atorvastatin pretreatment Arch Med Sci 2007; 3 (4): 344—350.
6. Habara M, Vasu K, Terashima M. et al. Impact of Optical Coherence Tomographic Findings of Fluvastatin Alone Versus Fluvas-tatin + Ezetimibe. 2014; 113 (4): 580—587.
7. Robinson J.G., Ballantyne C.M., Grundy S.M. et al. Lipid-Altering Efficacy and Safety of Ezetimibe/Simvastatin Versus Atorvastatin in Patients With hypercholesterolemia and the Metabolic Syndrom (from the VYMET Study). Am J Cardiol 2009; 103: 1694—1702.
8. Yoon H.S., Kim S.H., Kim J.K. et al. Comparison of effects of morning versus evening administration of ezetimibe/simvastatin on serum cholesterol in patients with primary hypercholesterol-emia. Ann Pharmacother 2011; 45 (7): 841—849.
9. Abramson B.L., Benlian P., Hanson M. et al. Response by sex to statin plus ezetimibe or statin monotherapy: A pooled analysis of 22,231 hyperlipidemic patients. Lipids in Health and Disease 2011; 10: 146.
10. Toth P.P., Morrone D., Weintraub W.S. et al. Safety profile of statins alone or combined with ezetimibe: a pooled analysis of 27 studies including over 22,000 patients treated for 6—24 weeks. Int J Clin Prat 2012; 66 (8) 800—813.
11. Peto R., Emberson J., Landray M. et al. Analysis of cancer data from three ezrtimibe trials. N Engl J Med 2008; 39: 1359—1366.
12. Ben-Yehuda O., Wenger N.K., Constance C. et al. The comparative efficacy of ezetimibe added to atorvastatin 10 мг versus uptitration to atorvastatin 40 mg in subgroops of patients aged 65 to 74 or greater than or equal to 75 years. J Geriatr Cardiol 2011; 8: 1—11.
13. Constance C., Ben-Yehuda O., Wenger N.K. et al. Atorvastatin 10 mg plus ezetimibe versus titration to atorvastatin 40 mg: at-tateiment of European and Canadian guedline lipid targets in high-risk subjects >65 years. Lipids in Health and Disease 2014; 13: 13.
14. Catapano A., Brady W.E., King T.R., Palmisano J. Lipuid-altering efficacy of ezetimibe coadministered with rosuvastatin: a metaanalysis of pooled data from 14 clinical trials. Curr Med Res Opin 2005; 21 (7): 1123—1130.
15. Friedman H.S., Rajagopalan S., Barnes J.P. et al. Combination Therapy With Ezetimibe/Simvastatin Versus Statin Monotherapy for Low-Density Lipoprotein Cholesterol Reduction and Goal Attainment in Real-World Clinical Setting. Clin Ther 2011; 33: 212—224.
16. FarnierM, Guyton J.R., Jensen E, Polis A.B. Effects of ezetimibe/ simvastatin on correlations between apolipoproteinB, LDL cholesterol and non-HDL cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2013; 229 (2): 415—422.
17. Kastelein J.J.P., Akdim F., Stroes E.S.G. et al. Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia. Engl J Med 2008; 358 (14): 1431—1443.
18. Lipka L, Sager P., Strony J. et al. Ezetimibe Study Group. Efficacy and safety of coadministration and statins in elderly patients with primary hypercholesterolemia. Drugs Aging 2004; 21 (15): 1025—1032.
19. Pearson Т.А, Denke M.A., McBride P.E. et al. A community-based randomized trial of ezetimib added to statin therapy to attain NCEP ATP III goals for LDL cholesterol in hypercholesterolemic patients: the ezetimib add-on to statin for effectiveness (EASE) trial. Mayo Clinic Proc 2005; 80 (5): 587—595.
20. Baigent C., Landray M.J., Reith С. et al. The Effects of Lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimib in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial). Lancet 2011; 337: 2181—2192.
21. Pandey A.S., Bissonette S, Boukas S. et al. Effectiveness and toler-ability of ezetimibe co-administrated with statins versus statin dose-doubling in high-risk patients with persistent hyperlipid-emia: The EZE(STAT)2 trial, Arch Med Sci 2011; (5): 767—775.
22. Morrone D., Weintraub W.S., Toth P.P. et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: A pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012; 223: 251—261.
23. Foody J.M., Brown W.V., Zieve F. et al. Safety and Efficacy of Ezet-imibe/Simvastatin Combination Versus Atorvastatin Alone in Adults >65 Years of Age With Hypercholesterolemia and With or at Moderately High/High Risk for Coronary Heart Disease (the VYTELD Study). Am J Cardiol 2010; 106 (9): 1255—1263.
24. Ballantyne C.M., Weiss R, Moccetti et al. Efficacy and Safety of Rosuvastatin 40 mg Alone or in Combination With Ezetimibe In
Patients at High Risk of Cardiovascular Disease (Results from the EXPLORER Study). Am J Cardiol 2007; 99: 673—680.
25. Yu Ch-Ch, Lai W.-T., Shih K.-C. et al. Efficacy, safety and tolera-bility of ongoing statin plus ezetimibe versus doubling statin the ongoing statin dose in hypercholesterolemic Taiwanese patients: an open-label, randomized clinical trial. BMC Research Notes 2012; 5: 251—258.
26. Abate N., Catapano A.L., Ballantyne C.M. et al. Effects of ezeti-mibe/simvastatin versus atorvastatin or rosuvastatin on, modifying lipid profiles in patients with diabetes, metabolic syndrome, or neither: Results of two subgroup analyses. J Clin Lipidol 2008; 2 (2): 91 — 105.
27. Pearson T., Ballyntyne C, Sisk C. et al. Comparison of Effect of Ezetimibe/Simvastatin Versus Simvastatin Versus Atorvastatinin Reducing C-Reactive Protein and Low-Density Lipoprotein Choplesterol Levels. Am J Cardiol 2007; 99: 1706—1713.
28. Jimenez J.G., Rosen J.B., Pirags V. et al. The efficacy and safety of ezetimibe/simvastatin combination compared with intensified lipid-lowering treatment strategies in diabetic subjects with and without metabolic syndrome. Diabet Obes Metabol 2013; 15 (6): 513—522.
29. Соколова Н.А., Явелов И.С., Белоусов Ю.Б. и др. Невысокие дозы статинов и комбинация статина с эзетимибом у больных каротидным атеросклерозом: влияние на липиды крови, маркеры воспаления и толщину комплекса интима—медиа. Фарматека 2010; 5: 106—111.
30. Миклишанская С.В., Власик Т.Н., Хеймец Г.И. и др. Влияние интенсивной гиполипидемической терапии на концентрацию липопротеинассоциированной фосфолипазы А в крови больных ишемической болезнью сердца. Кардиология 2013; 9: 4—11.
31. Moutsouri E., Liberopoulos E, Tellis C. et al. Comparison of the effect of simvastatin/ezetimibe versus rosuvastatin on markers of inflammation and oxidative stress in subjects with hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2013; 231: 8—14.
32. Maki-Petaja K.M., Booth A.D., Hall F.C. Ezetimibe and Simvastatin Reduce Inflammation, Disease Activity, and Aortic Stiffness and Improve Endotelial Function in Rheumatoid Arthritis. JACC 2007; 50: 852—858.
33. Krysiak R, Zmuda W., Okopien B. The Effects of ezetimibe, administered alone or in combination with simvastatin, on lymphocyte cytokine release in patients with elevated cholesterol levels. J Intern Med 2012; 271: 32—42.
34. Gouni-Bertold I., Bertold I., Chamberland J.P. et al. Short-term treatment with ezetimibe, simvastatine or their combination does not alter circulating adiponectin, resistin or leptin in healthy men. Clin Endocrinol 2008; 68: 536—541.
35. SternbergZ., Chichelli T, SternbergD. et al. Quantitative and qualitative pleiotropic differences between Simvastatin single and Vy-torin combination therapy in hypercholesterolemic subjects. Atherosclerosis 2013; 231: 411—420.
36. Fleg J., Mete M., Howard B.V. et al. Effects of Statins Alone Versus Statins Plus Ezetimibe on Carotid Atherosclerosis in Type 2 Diabetes. The SANDS (STOP Atherosclerosis in Native Diabetics Study) Trial. JACC 2008; 52: 2198—2205.
37. Bardini G., Giorda C.B., Pontiroli A.E. et al. Ezetimibe + simvasta-tine versus doubling the dose of simvastatin in high cardiovascular risk diabetics: a multicenter, randomized trial (the LEAD study). Cardiovasc Diabetol 2010; 9 (1): 20—28.
38. Ruggenenti P., Bossi A., Cattaneo D. et al. Effects of Combined Ezetimibe and Simvastatin Therapy as Compared With Simvas-tatin Alone in Patients With Type 2 Diabetes. A prospective randomized double-blind clinical trial. Diabetes Care 2010; 33 (9): 1954—1956.
39. Kater A.-L.A., Batista M.C., Ferreira S. Synergistic effect of simv-astatin and ezetimibe on lipid and pro-inflammatory profiles in pre-diabetic subjects. Diabetol Metabol Syndrome 2010; 2 (1): 34—41.
40. Derosa G., DAngelo A.D., Franzetti I.G. et al. Efficacy and safety of ezetimibe/simvastatinassociation on non- diabetic and diabetic patients with polygenic hypercholesterolemia or combined hyper-lipidemia and previously intolerant to standart statin treatment. J Clin Pharm Ther 2009; 34: 267—276.
41. Rosen J.B., Jimenez J.G., Pirags V. et al. Consistency of effect of ezetimibe/simvastatin compared with intensified lipid-lowering treatment strategies in obese and non-obese diabetic subjects. Lipids in Health and Disease 2013; 12 (1): 103—113.
42. Leiter L.A., Betteridge D.J., Farnier M. et al. Lipid-altering efficacy and safety profile of combination therapy with ezetimibe/statin vs statin monotherapy in patients with and without diabetes: an analysis of pooled data from 27 clinical trials. Diabet Obes Metabol 2011; 13: 615—628.
43. Peters S.A.E., Hessler M, den Ruiter. et al. Results From a Carotid Intima-Media Thickness Trial as a Decision Tool for Launching a Large-Scale Morbidity and Mortality Trial. Circulation 2013; 6: 20—25.
44. Villines T., Stanec E.J., Devine P.J. et al. The Arbiter 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Strategies in Atherosclerosis). JACC 2010; 55: 2721—2726.
45. Berneis K, Rizzo M, Bertold H.K. et al. Ezetimibe alone or in combination with simvastatin increase small dense low-density lipoprotein in healthy men: a randomized trial. Eur Heart J 2010; 31: 1633—1639.
46. TaylorA.J., Villines T.C., StanekE. Paradoxal progression of atherosclerosis related to low-density lipoprotein reduction and exposure to ezetimibe. Eur Heart J 2012; 33: 2939—2345.
47. Settergren M, Bohm F., Ryden L, Pernow J. Cholesterol lowering is more impotent than pleiotropic effects of statins for endothelial function in patients with dysglycemia ang coronary artery disease. Eur Heart J 2008; 29: 1753—1760.
48. Araujo D.B., BertolaniM.C., Ferreira W.P. Pleiotropic effects with equivalent low-density lipoprotein cholesterol reduction: comparison study between simvastatin and simvastatin/ezetimibe co-administration. J Cardiovasc Pharmacol 2010; 55 (1): 1—5.
49. Ye Y., Zhao X., Zhai G. et al. Effect of High-Dose Statin Versus Low-Dose Statin Plus Ezetimibe on Endotelial Function: A Meta-analysis of Randomized Trials. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012; 17: 357.
50. Dubic G., Tremblay M, Pare G. et al. A new method of measurement of total, plasma PCSK9 : clinical applications. J Lipid Res 2010; 51: 140—149.
51. Bertold H.K., Seydah N.G., Benjannet S., Gouni-Bertold I. Evidence from a randomized Trial That Simvastatin, but Not Eseti-mibe, Upregulates Circulating PCSK9 levels. PLOS ONE 2013; 8 (3): e60095.
52. Lakoski S.G., Xu F., Vega G. et al. Indices of Cholesterol Metabolism and Relative Responsiveness to Ezetimibe and Simvastatin. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 800—809.
53. Bays H.E., Averna M, Majul C. et al. Efficacy and ;Safety of Ezet-imibe Added to Atorvastatin Versus Atorvastatin Uptitration or Switching to Rozuvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2013; 112 (12): 1885—1895.
54. Zieve F., Wenger N.K., Ben Yehuda O. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added to atorvastatin versus up titration of atorvastatin to 40 mg in patients > or = 65 years of age (from the ZETIA in the ELDerly (ZETELD ) study. Am J Cardiol 2010; 105: 656—663.
55. Baigent C., Landray M.J., Reith С. et al. The Effects of Lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimib in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial). Lancet 2011; 337: 2181—2192.
56. Rossebo A.B., Pedersen T.R. Allen С. et al. Desigh and Baseline Characteristics of the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) Study. Am J Cardiol 2007; 99: 970—973.
57. Rossedo A.B., Pedersen T.R., Boman K. et al. Intensive Lipid Lowering with Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis. Engl J Med 2008; 359: 1343—1356.
58. Patel A. Y, Pillarisetti J., Vacek J.L. et al. Ezetimibe in Combination With Statin Does Not Reduce All-Cause Mortality. J Clin Med Sci 2013; 5 (4): 275—280.
59. Hayek S., Escaro F.C., Sattar A. et al. Effects of Ezetimibe on Major Atherosclerotic Disease Events and All-Cause Mortality. Am J Cardiol 2013; 111 (4): 532—539.
60. Ballantyne Ch.M., Abate N., Yuan Zh. et al. Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (VYTO-RIN) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The VYTORIN Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am Heart J 2005; 149: 464—473.
61. Farmer J. Effect of Ezetimibe on Carotid Intimal Thickness: The VYCTOR Study. Curr Atheroscler Report 2010; 12: 288—290.
62. Davidson M.H., McGarry T., Bettis R. et al. Ezetimibe Coadministered With Simvastatin in Patients With Primary Hypercholesterolemia. JACC 2002; 40: 2125—2134.
63. Bays H.E., Ose L, Fraser N. et al. A multicenter, randomized , double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimibe/ simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Ther 2004; 11: 1758—1773.
Поступила 13.03.2014
