CC BY
34
ОБЗОР
УДК 616.36-003.826
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ
Л.А. Звенигородская, Н.Г. Самсонова, Н.В. Мельникова,
л
Е.А. Черкашова
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
Одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых болезней и атеросклероза является дислипидемия. Печень играет важную роль в развитии атерогенной дислипидемии, одновременно представляя орган-мишень, что приводит к неалкогольной жировой болезни печени. В настоящее время она является основным фактором риска сердечно-сосудистых болезней, это ограничивает возможности адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистый риск. В связи с этим при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назначение гепатопротекторов. Их выбор зависит от стадии неалкогольной жировой болезни печени. В стадии стеатоза целесообразен прием статинов в комбинации с эссенциальными фосфолипидами, в стадии неалкогольного стеатогепатита прием статина необходимо сочетать с препаратами урсодеоксихолевой кислоты. У больных с высокой гиперхолестеринемией в достижении целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и снижении побочных эффектов лучшей является комбинация статинов с ингибитором абсорбции холестерина. Необходимы также препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре- и пробиотики).
Ключевые слова: атерогенная дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени, гиполипидемическая терапия Key words: atherogenous, not alcoholic fatty illness of a liver
Вопросы профилактики и лечения сердечнососудистых болезней — ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертонии и осложнений, связанных с ними, неизменно сохра-
1 Черкашова Елизавета Андреевна, м. н. с. отделения сочетанных заболеваний органов пищеварения. Тел.: (495) 304-30-72. E-mail: cherry-liza@mail.ru.
няют свою актуальность, поскольку, несмотря на современную гиполипидемическую терапию, осложнения атеросклероза лидируют в структуре смертности населения во всем мире. На сегодняшний день общепризнано, что одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых болезней и атеросклероза является дислипиде-мия [1-3]. Несомненно и то, что печень играет
важную роль в развитии атерогенной дислипи-демии, одновременно представляя орган-мишень, что приводит к неалкогольной жировой болезни печени. В настоящее время она является основным фактором риска сердечно-сосудистых болезней, что ограничивает возможность адекватной гиполипидемической терапии, увеличивая сердечно-сосудистый риск. В связи с этим при лечении атерогенной дислипидемии статинами и фибратами целесообразно назначение гепатопротекторов. Выбор гепатопротекто-ров зависит от стадии жировой болезни.
Атерогенная дислипидемия может развиваться в результате аномалий генов, которые регулируют функции рецепторов, ферментов или транспортных белков, участвующих в липидном обмене. В этих случаях она представляет семейное (наследственное) нарушение липидного метаболизма и относится к первичной [1]. Нарушения липидного обмена, сопровождающие некоторые заболевания, гормональные нарушения или возникающие при приеме лекарственных препаратов (тиазиды, оксодолин, неселективные ß-блокаторы — пропранолол, иммунодепрессан-ты, половые стероиды, барбитураты и цимети-дин), классифицируются как вторичные.
В качестве стандартной номенклатуры гипер-липидемии используется классификация Фред-риксена 1967 г., утвержденная ВОЗ как международная в 1970 г. (табл. 1). В повседневной практике врач чаще имеет дело с дислипидемией IIa, IIb и IV типа [2].
Таблица 1
Классификация первичных гиперлипидемий по Фредриксену (1967)
Таблица 2
Оптимальные значения липидных параметров плазмы крови у практически здоровых людей (Европейские рекомендации ВНОК, 2007, 2008 г.)
Липидные параметры ммоль/л мг/дл
ОХС < 5,0 < 190
ХС ЛПНП < 3,0 < 115
ХС ЛПВП 11,0(муж); 140(муж);
1,2 (жен) 46 (жен)
Оптимальные значения липидных параметров, которые были приняты секцией атеросклероза ВНОК в соответствии с Европейскими рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых болезней, представлены в табл. 2. Эти значения оптимальны для взрослых, практически здоровых людей.
У больных с ИБС, облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, а также сонных артерий, аневризмой брюшного отдела аорты, сахарным диабетом оптимальный уровень общего холестерина < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и холестерина липопротеидов низкой плотности — 2,5 ммоль/л (100 мг/дл) [4].
В клинической практике нарушение липидно-го обмена диагностируется на основании оценки липидного профиля: общего холестерина, триг-лицеридов, холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности [5].
К липидным факторам риска атеросклероза относятся:
• гиперхолестеринемия (общий ХС > 5 ммоль/л);
• ХС ЛПНП > 3 ммоль/л;
• ХС ЛПВП <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин);
• гипертриглицеридемия (ТГ > 1,7 ммоль/л);
• отношение общего ХС/ХС ЛПВП > 5 — индекс атерогенности.
По уровню общего холестерина гиперхолес-теринемия подразделяется на оптимальную, умеренно повышенную, высокую (табл. 3). Пациентам с дислипидемией показано наблюдение и, возможно, специфическая гиполипидемичес-кая терапия. Однако проблемным фактором в терапии дислипидемии остается поражение печени. По современным представлениям, нарушение функции печени при дислипидемии проявляется в виде ее неалкогольной жировой болезни
Фенотип Липопротеиды, содержание которых увеличено Уровень ХС Уровень тригли-церидов Атеро-генность
I Хиломикроны В норме или t tttt Не установлена
IIa ЛПНП tt В норме +++
II6 ЛПНП и ЛПОНП tt tt +++
III ЛППП tt ttt +++
IV ЛПОНП В норме или t tt +
V ЛПОНП и хиломикроны tt tttt +
[6-10], которая представляет собой патогенетически связанную группу поражения печени:
• жировую дистрофию печени (стеатоз);
• жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов — неалкогольный стеатогепатит;
• неалкогольный стеатогепатит с фиброзом (с возможностью прогрессии и исходом в цирроз печени).
Неалкогольный стеатогепатит, как вторая стадия развития болезни, опасен переходом в ряде случаев в цирроз и рак печени (в 60—80% наблюдений цирроз печени неясной этиологии развивается из нераспознанного неалкогольного стеатогепатита).
Неалкогольный стеатогепатит разделяют на первичный и вторичный. Основные причины первичного неалкогольного стеатогепатита: висцеральное ожирение, сахарный диабет типа 2, дислипидемия [6,9,11,12], вторичного: лекарственные препараты (глюкокортикоиды, амиода-рон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, аспирин, индометацин, бруфен), другие противовоспалительные средства; недостаточное питание, особенно недостаток белка (при обширных операциях на желудке и тонкой кишке, при резком — более 1,5 кг в неделю снижении массы тела, при некоторых врожденных аномалиях обмена — болезнь Вильсона—Коновалова, болезнь Вебе-ра—Крисчена).
Патогенез стеатогепатита до конца не изучен. Существующая его модель — теория «двух толчков» — объединяет известные факторы риска стеатогепатита. При нарастании ожирения увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот и развивается стеатоз печени — теория «первичного толчка», когда происходит окисление свободных жирных кислот, образуются продукты перекисного окисления липидов и активные формы кислорода — оксидантный
стресс — теория «второго толчка». Теория «второго толчка» несет ответственность за стеатоге-патит, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Факторами воспаления считаются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами гибели гепатоцитов и развития фиброза — перекисное окисление липидов, секреция цитокинов [6,9].
Одной из возможных причин воспаления при стеатогепатите является эндотоксинемия, связанная с дисбиозом кишечника. Считается, что при эндотоксинемии при стеатогепатите повышена выработка провоспалительных цитокинов (Т№-а, 1Ь-6, 1Ь-8) и экспрессия рецепторов к ним.
Диагностика стеатогепатита у пациентов с дислипидемией принципиально важна в связи с тем, что гиполипидемические препараты при отсутствии объективной информации о клинических, функциональных и морфологических изменениях в печени увеличивают риск ее лекарственного поражения [8].
Клиническая картина, диагностика. Как и при многих хронических болезнях печени другой этиологии, у большинства пациентов неалкогольная жировая болезнь протекает бессимптомно и часто диагностируется по наличию патологических показателей крови при рутинном обследовании. Привлекают внимание и неспецифические клинические симптомы (общая слабость, повышенная утомляемость и неопределенное ощущение дискомфорта в верхнем правом квадранте живота). По данным литературы, в 75% случаев отмечается гепатомегалия [6,9,10,12,13].
При лабораторном исследовании наиболее часто отмечается 2—3-кратное повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатами-нотрансферазы в сыворотке крови. Повышение активности щелочной фосфатазы и у-глутамил-транспептидазы до 2—3 норм также наблюдается достаточно часто. Гипербилирубинемия, увеличение протромбинового времени и гипоальбу-минемия имеют место лишь иногда.
С целью ранней диагностики поражения печени у пациентов с атерогенной дислипидемией рекомендуется комплексное клинико-лаборатор-ное и инструментальное обследование. При наличии гипертрансаминаземии до 2 норм и/или
Таблица 3 Классификация гиперхолестеринемий
Уровень ОХС ХС лпнп
(ммоль/л) (ммоль/л)
Оптимальный < 5,0 < 3,0
Умеренно повышенный 15,0-5,9 13,0-3,9
Высокий 16,0 14,0
повышения у-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы до 2—3 норм показана пункци-онная биопсия печени.
Несмотря на несомненный риск биопсии печени, целесообразность ее бесспорна: во-первых, прогноз стеатогепатита зависит от выраженности гистологических изменений, а развитие цирроза сопровождается высокой опасностью печеночной недостаточности; во-вторых, при наличии существенных жировых изменений в печени оценка степени воспаления и фиброза с помощью ультразвукового метода ненадежна, а ги-полипидемическая терапия увеличивает риск лекарственного поражения.
Морфологические критерии поражения печени при атерогенной дислипидемии:
— крупнокапельная жировая дистрофия в центролобулярной зоне;
— средней либо низкой степени выраженности внутридольковые инфильтраты, реже портальное воспаление;
— перисинусоидальный и перигепатоцеллю-лярный фиброз;
— перипортальный фиброз (чаще при дисли-пидемии IV типа);
— изменения мелких желчных протоков: пе-ридуктулярная лимфоцитарная инфильтрация, перидуктулярный фиброз и пролиферация дук-тул (чаще при дислипидемии IIa);
— полиморфизм ядер гепатоцитов в перицен-тральной зоне печеночной дольки с увеличением количества крупных ядер и доли деформированных ядер.
Коррекция дислипидемии включает немедикаментозные мероприятия по профилактике атеросклероза и медикаментозную терапию [1,2,4,14]. Немедикаментозные меры профилактики атеросклероза предусматривают диету (ограничение жиров животного происхождения), коррекцию массы тела, увеличение физической активности, прекращение курения. Комплексные меры по изменению образа жизни способствуют снижению смертности от сердечно-сосудистых болезней на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции [15].
Медикаментозная терапия нарушений ли-пидного обмена:
— Ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМК-КОА) (статины).
— Комбинированная терапия: статины + ингибитор абсорбции холестерина (эзетимиб), статины + фибраты.
— Производные фиброевой кислоты (фибраты).
— Никотиновая кислота (ниацин).
— Секвестранты желчных кислот (ионно-об-менные смолы).
— Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты.
— Кишечные антисептики, пре- и пробиотики.
Наиболее распространенными препаратами в
лечении дислипидемии являются статины [5,16]. В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях показана высокая эффективность статинов по снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, а также снижение сердечно-сосудистых болезней, а в некоторых — общей смертности. В исследованиях с использованием аторвастатина и розувастатина показана возможность стабилизации (REVERSAL) и обратного развития (ASTEROID) атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [16]. Традиционно статины считают безопасными препаратами, учитывая опыт применения у большого числа пациентов [7,17]. Тем не менее одним из их побочных действий является повышение активности аминотрансфераз (гепатотоксический эффект), в связи с чем они противопоказаны при болезнях печени. Учитывая распространенность хронических болезней печени, можно предположить, что значительное число пациентов не сможет принимать статины даже при наличии показаний к их применению и явном профилактическом эффекте. Кроме того, сама атерогенная дислипидемия также приводит к изменениям функционального состояния печени [11,17,18]. Таким образом, терапию статинами следует применять с учетом не только индивидуальной переносимости препаратов, но и стадии жировой болезни печени.
Пациентам с дислипидемией и стеатозом печени возможно использовать препараты стати-нов: ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, розувастатин, флувастатин. Наиболее распространены ловастатин 20—40 мг в
сутки, симвастатин 20—40 мг в сутки (максимальная доза до 80 мг), аторвастатин 20—40 мг в сутки (максимальная доза до 80 мг), флувас-татин 40—80 мг в сутки. Наибольший гиполи-пидемический эффект наступает через 2—3 недели от начала лечения, следовательно, повышать дозу любого статина следует с интервалом в 2—3 недели [16]. Плейотропный эффект ста-тинов и результаты терапии по снижению сердечно-сосудистых осложнений начинают проявляться не ранее 6—9 мес. от начала терапии. Необходимость длительной терапии диктует тщательный контроль активности печеночных аминострансфераз. Для предотвращения гепа-тотоксического эффекта статинов целесообразны курсы гепатопротекторной терапии эссенциаль-ными фосфолипидами и препаратами урсодеок-сихолевой кислоты — урсосаном. Применение эссенциальных фосфолипидов (эссливер форте, эссенциале, фосфоглив) курсами, по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 мес, 2—3 раза в год способствует нормализации липидного спектра крови, показателей перекисного окисления липи-дов и системы антиоксидантной защиты. Длительное применение эссенциальных фосфоли-пидов предотвращает фиброз печени и дальнейшее прогрессирование болезни.
Препараты урсодеоксихолевой кислоты могут применяться не только как гепатопротекто-ры, но в качестве альтернативной гиполипиде-мической терапии стеатогепатита в стандартной дозе 15 мг/кг. Широкий спектр применения этих препаратов основывается на разносторонности их действия [8,19,20]. Они не только изменяют липидный обмен, но и обладают прямым гепатопротекторным, желчегонным, холелитоли-тическим и некоторым иммуномодулирующим свойством. Обладая и высокими полярными свойствами, урсодеоксихолевая кислота образует нетоксичные смешанные мицеллы с аполяр-ными (токсичными) желчными кислотами, что снижает способность желудочного рефлюктата повреждать клеточные мембраны при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите. Кроме того, эта кислота образует двойные молекулы, способные включаться в состав клеточных мембран гепатоцитов, холангиоцитов, эпителиоци-тов желудочно-кишечного тракта, стабилизировать их и делать невосприимчивыми к действию
токсичных мицелл. Уменьшая концентрацию токсичных для гепатоцитов желчных кислот и стимулируя холерез, богатый бикарбонатами, урсодеоксихолевая кислота способствует разрешению внутрипеченочного холестаза, уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления его синтеза в печени и понижения секреции в желчь; повышает растворимость холестерина в желчи, образуя с ним жидкие кристаллы; уменьшает литогенный индекс желчи. Результатом является растворение холестериновых желчных камней и предупреждение образования новых конкрементов. Иммуномоделирующее действие обусловлено угнетением экспрессии антигенов ИЬЛ-1 на мембранах гепатоцитов и ИЬЛ-2 на холангиоцитах, нормализацией естественной киллерной активности лимфоцитов и др. Достоверно задерживает прогрессирование фиброза у больных с первичным билиарным циррозом, му-ковисцидозом и алкогольным стеатогепатитом; уменьшает риск варикозного расширения вен пищевода. Урсодеоксихолевая кислота замедляет также процесс преждевременного старения и гибели клеток (гепатоцитов, холангиоцитов). Минимальный курс терапии 3 мес (2—3 раза в год) или длительно (в течение 6—12 мес).
Пациентам со стеатогепатитом (гипертран-саминаземия до 3 норм), которые относятся к высокой категории риска атеросклероза, и/или имеющим высокий уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности назначается комбинированная терапия: статин 20 мг + кислота 15 мг/кг, курсом 3—6 мес до нормализации активности трансаминаз. В последующем переходят на монотерапию статинами, контролируя активность печеночных ферментов
1 раз в месяц. При необходимости проводят курсы гепатопротекторной терапии эссенциальными фосфолипидами (эссливер форте, эссенциале, фосфоглив) по 2 капсулы 3 раза в день в течение
2 мес., 2—3 раза в год либо препаратами этой кислоты в стандартной дозе в течение 3—6 мес.
У многих пациентов при монотерапии стати-нами не удается достичь целевого уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, и у этих пациентов по-прежнему повышен риск сердечно-сосудистых болезней и их осложнений. В последних исследованиях бо-
лее агрессивный подход к гиполипидемической терапии основывается на принципе чем ниже — тем лучше. Для решения этой проблемы раньше шли по пути увеличения дозы статина. Однако известно, что большую часть эффекта снижения статинами уровня холестерина липопротеидов низкой плотности обеспечивает начальная доза, а повышение дозы любого статина увеличивает его снижение примерно на 6% («правило 6»). Увеличение дозы статина повышает риск побочных эффектов, в том числе и гипертрансами-наземии, сопровождаясь увеличением частоты токсического поражения печени. В частности, в исследовании TNT в группе пациентов, получавших 80 мг аторвастатина, в 6 раз чаще регистрировалось более чем 3-кратное повышение активности трансаминаз по сравнению с таковым у больных, принимавших 10 мг препарата. Следует также отметить, что усиление гепаток-сического эффекта статинов может быть связано с недиагностируемой неалкогольной жировой болезнью печени.
Современная тактика лечения атерогенной дислипидемии основывается на двойном инги-бировании синтеза холестерина и его абсорбции, применении селективного ингибитора кишечной абсорбции холестерина — эзетимиба (эзетрол). Использование комбинации эзетимиб — статин увеличивает снижение уровня холестерина ли-попротеидов низкой плотности на 40% (рис. 1), не вызывая повышения активности трансами-наз (рис. 2). Поэтому у больных с высоким рис-
□ До лечения □ Статин 20 мг 2 недели | Статин 10 мг + эзетрол 10 мг 2 недели
ммоль/л 9
8
7
6
5
4
3
2
1
О
□ До лечения □ Статин 20 мг 2 недели
□ Статин 10 мг + эзетрол 10 мг 2 недели
охс
Рис. 1. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне монотерапии статином 20 мг в течение 2 недель и при комбинированной терапии статин 10 мг + эзетрол 10 мг в течение 2 недель.
ммоль/л 9
8
7
6
5
4
3
2
1
О
Рис. 2. Динамика б/х анализа крови на фоне монотерапии статином 20 мг в течение 2 недель и при комбинированной терапии статин 10 мг + эзетрол 10 мг в течение 2 недель.
ком сердечно-сосудистых болезней в достижении целевого уровня холестерина липопротеи-дов низкой плотности и снижении побочных эффектов наиболее перспективной и обеспечивающей высокую эффективность является комбинация статина (симгал 10 мг) с ингибитором абсорбции холестерина (эзетрол 10 мг). При двойной терапии уже в течение 2 недель удается достичь целевого значения холестерина липоп-ротеидов низкой плотности. Учитывая финансовую сторону вопроса, при его достижении возможен переход на поддерживающую терапию эзетимибом (эзетрол 10 мг) через день. В настоящее время в продаже появился комбинированный препарат инеджи, одна таблетка которого содержит 10 мг эзетемиб и симвастатин 10, 20, 40 или 80 мг. В России доступен только инеджи 10/20 мг.
При изолированной гипертриглицеридемии предпочтительно назначение фибратов: трайкор 145 мг 1 раз в день, при достижении целевого уровня триглицеридов переход на поддерживающую дозу — 145 мг через день.
С целью коррекции кишечной микрофлоры, учитывая патогенетические аспекты стеатогепа-тита необходимо проводить санацию толстой кишки (метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки, альфа-нормикс по 200 мг 2 раза в сутки) в течение 7—10 дней, с последующим назначением пробиотиков (бифиформ комплекс по 2 капсулы утром, пробифор по 25—30 доз 3 раза в сутки, линекс по 2 капсулы 3 раза в сутки) и пре-
биотиков (хилак форте 40—60 капель 3 раза в сутки, споробактерин 2—4 мл, дюфалак 5—10 мл в сутки), длительность приема 3—4 недели.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Неалкогольная жировая болезнь печени является основным фактором риска сердечно-сосудистых болезней. С целью ранней диагностики поражения печени у пациентов с атерогенной дислипидемией рекомендуется комплексное кли-нико-инструментальное обследование для уточнения стадии болезни. Гиполипидемическую терапию следует проводить с учетом стадии жировой болезни печени в комплексе с гепатопротектора-ми. В стадии стеатоза целесообразна комбинация гиполипидемической терапии с эссенциаль-ными фосфолипидами. В стадии стеатогепатита необходимо сочетать прием препаратов, снижающих уровень холестерина, с препаратами ур-содеоксихолевой кислоты. У больных с высоким уровнем гиперхолестеринемии в достижении целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и снижении побочных эффектов лучшей является комбинация статинов с ингибитором абсорбции холестерина. При изолированной гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты. В гиполипидемическую терапию необходимо включать и препараты, нормализующие кишечную микрофлору (кишечные антисептики, пре- и пробиотики).
ЛИТЕРАТУРА
1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада, 2000.
2. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Российские рекомендации, III пересмотр. 2007. Кар-диоваск. тер. и профилак. (Прил.).
3. Кардиология. Национальное руководство. Под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.
4. Диагностика и лечение стабильной стенокардии // Российские рекомендации, II пересмотр. 2008. Кар-диоваск. тер. и профилак. (Прил. 4).
5. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под ред. Е.И. Чазова, В.В. Кухарчука, С.А. Бойцова. М.: Медиа Медика, 2007.
6. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей. Изд. 2-е. Под ред. В.Т. Ивашкина. 2005. С. 205-16.
7. Исаков В.А. Статины и печень: друзья или враги? // Клин. гасгроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. 2008. Т. 1. № 5. С. 372-4.
8. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. 184 с.
9. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 2005.
10. Dixon J.B. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese // Gastroenterology. 2001. № 121. Р. 91-100.
11. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Мельникова Н.В., Егорова Е.Г., Хомерики С.Г. Атерогенная дислипиде-мия и инсулинорезистентность, ассоциированные с неалкогольной жировой болезнью печени (сходства и различия), дифференцированный подход к терапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. № 3. С. 69-77.
12. Burt A.D., Mutton A., Day C.P. Diagnosis and interpretation of steatosis and steatohepatitis // Semin. Di-agh. Pathol. 1998. № 4. Р. 246-258.
13. Garcia-Monzon C. et al. A wider view of diagnostic criteria of nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterolo-gy. 2002. № 11. Р. 560-565.
14. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов ста-тинов // Кардиология. 2004. № 10. С. 85-92.
15. Мамедов М.Н. Школа по диагностике и лечению ги-перлипидемии. М.: Медиа Медика. 2006. С. 4-7.
16. Оганов Р.Г., Аронов Д.М., Бубнова М.Г. Применение статинов — парадигма профилактики и лечения ате-росклеротических заболеваний (фокус на аторваста-тин) // Кардиоваск. тер. и профилак. 2006. Т. 5. № 6.
17. Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б., Черкашова Е.А., Ефремов Л.И. Статиновый гепатит // Трудный пациент. 2009. Т. 7. № 4. С. 44-49.
18. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Морозов И.А., Шепелева С.Д. Клинико-морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии и при лечении статинами // Тер. арх. 2003. № 8. С. 51-55.
19. Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Голованова Е.В. Ур-содезоксихолевая кислота. К 100-летию обнаружения // Consilium medicum. 2002. № 2. С. 10-14.
20. Hofmann A.F. Bile acid hepatotoxicity and the rationale of UDCA therapy in chronic cholestatic liver disease: some hypotheses // Gastroenterology. 1993. Vol. 75. P. 22-26.
Поступила 02.12.2010
