CC BY
50
3. Как коронавирусвлияет на организм человека и какие органы страдают в первую очередь. - Текст: электронный. - URL: https://joinfo.com/wellness/3027597-kak-koronavirus-vliyaet-na-organizm.
4. Какие органы поражает коронавирус. Главное о пандемии из зарубежных СМИ. - Текст: электронный. - URL: https://nau-kaXass.ru/nauka/8373l03.
5. Когда умирает несколько членов одной семьи - это страшно. Как помочь своему организму справиться с коронавируа сом. - Текст: электронный. - URL: https://lenta.ru/articles/2020/07/30/virus/.
6. Коронавирус: что важно знать. - Текст: электронный. - URL: https://yandex.ru/health/turbo/articles?id=7077.
7. Коронавирусная инфекция: как протекает COVID-19 и какие органы затрагивает. - Текст: электронный. - URL: https:// tabletix.ru/zabolevaniya/koronavirusnaya-infekcziya-kak-protekaet-covid-l9-i-kakie-organy-zatragivaet.
8. Молекулярная эпидемиология коронавируса в России. - Текст: электронный. - URL: https://mirvracha.ru/discussion/ molekulyarnaya_ epidemiologiya_ koronavirusa_ v_ rossii.
9. Неврологические осложнения коронавируса и COVID-19. - Текст: электронный. - URL: https://medica24.ru/zabolevaniya/ nevrologicheskie-oslozhneniya-koronavirusa-i-covid-l9.
10. Новый коронавирус: есть ли повод для паники? - Текст: электронный. - URL: https://yandex.ru/health/turbo/articles?id=6l24.
11. Осложнения коронавируса: страдают легкие, сердце, почки и мозг. Это надолго или навсегда? - Текст: электронный. -URL: https://www.bbc.com/russian/features-52940l34.
12. Поражение неизбежно: по каким органам бьет коронавирус. - Текст: электронный. - URL: https://www.gazeta.ru/sci-ence/2020/05/l4_a_l308243l.shtml.
13. Появилась новая версия возникновения коронавируса. - Текст: электронный. - URL: https://lenta.ru/news/2020/08/l6/new_version.
14. У всех по-разному: врачи поделили заболевших ковидом на шесть групп. - Текст: электронный. - URL: https://newizv.ru/ news/science/28-07-2020/u-vseh-po-raznomu-vrachi-podelili-zabolevshih-kovidom-na-shest-grupp.
15. Ученые определили шесть сценариев развития симптомов коронавируса. - Текст: электронный. - URL: https://www.kp.ru/ daily/2l 7l63.5/4262583/.
УДК 612.823
_
Е. И. БОНЬ, Н. Е. МАКСИМОВИЧ, И. К. ДРЕМЗА
ГИПОКСИЕЙ ИНДУЦИРОВАННЫЙ ФАКТОР - МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА И ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Гродненский государственный медицинский университет, Республика Беларусь
B. I. BON, N. E. MAKSIMOVICH, I. K. DREMZA
HYPOXIA INDUCED FACTOR - MORPHOFUNCTIONAL PROPERTIES AND DIAGNOSTIC VALUE
Grodno State Medical University, Republic Belarus
Ш РЕЗЮМЕ
Цель - анализ и обобщение данных литературы о морфофункциональных свойствах и диагностическом значении гипоксией индуцированного фактора.
Методика. Основой данного исследования стал обзор литературы по данной теме.
Результаты. Важная роль в адаптации организма к гипоксии принадлежит специфическому ре-гуляторному белку - гипоксией индуцированному фактору (Н!Г), активность которого увеличивается
при уменьшении напряжения кислорода в крови. Н!Р является гетеродимерным белком, бета-субъедини-ца которого экспрессируется постоянно, а синтез альфа-субъединицы регулируется кислородом.
Заключение. Фактор Н!Г ответственен за формирование долговременной адаптации к гипоксии, в связи с чем является подходящей мишенью для фармакологического воздействия. Поиск лекарственных веществ, выступающих в роли индукторов или ингибиторов его синтеза, является актуальным направлением
в экспериментальной фармакологии, поскольку позволяет не только регулировать процессы адаптации к гипоксии, но и более эффективно лечить церебро-васкулярные, сердечно-сосудистые, онкологические и другие заболевания, в генезе которых ведущую роль играет кислородная недостаточность.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГИПОКСИЕЙ ИНДУЦИРОВАННЫЙ у -
ФАКТОР, ГИПОКСИЯ, МЕТАБОЛИЗМ.
ABSTRACT
Objective. Analysis and synthesis of literature data on morphological and functional properties and the diagnostic value of induced factor hypoxia.
Methods. The basis of this study was a review of literature on this topic.
Results. An important role in the adaptation of the organism to hypoxia belongs to a specific regulatory protein - hypoxia-induced factor (HIF), the activity of which increases with decreasing oxygen tension in the blood. HIF is a heterodimeric protein, the beta subunit of which is constantly expressed, and the synthesis of the alpha subunit is regulated by oxygen.
Conclusion. The HIF factor is responsible for the formation of long-term adaptation to hypoxia, and therefore is a suitable target for pharmacological effects. The search for drugs that act as inducers or inhibitors of its synthesis is an important area in experimental pharmacology, since it allows not only to regulate the processes of adaptation to hypoxia, but more effectively treat cerebrovascular, cardiovascular, oncological and other diseases in whose genesis the leading role plays oxygen deficiency.
KEY WORDS: HYPOXIA-INDUCED FACTOR, HYPOXIA,
-
METABOLISM.
Вопросы повышения резистентности организма к недостатку кислорода и энергодефициту являются актуальными, так как гипоксия, как типовой патологический процесс, в той или иной мере инициирует развитие и сопутствует течению всех видов патологии, приводя к функциональным, а затем структурным изменениям в органах и тканях в результате снижения внутриклеточного напряжения кислорода.
В последние годы изучены фундаментальные механизмы развития гипоксии различного генеза и индуцируемых
ею метаболических и функциональных нарушений на уровне клетки и субклеточных структур. Выявлен ряд морфофункциональных структур, принимающих непосредственное участие в развитии срочной и долговременной адаптации организма к гипоксии [7, 22]. Эти структуры могут выступать специфическими мишенями для воздействия фармакологических агентов с целью регуляции процессов адаптации организма к гипоксии, что открывает перспективные возможности поиска и разработки новых эффективных лекарственных средств с антигипоксическим действием.
Важная роль в адаптации организма к гипоксии принадлежит специфическому регуляторному белку - гипоксией индуцированному фактору (HIF, сокр. от англ. Hypoxia-inducible factors), активность которого увеличивается при уменьшении напряжения кислорода в крови. Факторы, индуцируемые гипоксией, - это группа транскрипционных факторов, которые реагируют на уменьшение содержания кислорода в клетках или на гипоксию (табл.) [3, 7].
Показано, что HIF играет главную роль в системном ответе организма на гипоксию, синтезируется во многих тканях организма, в том числе в нервной ткани, где его экспрессия максимальна в нейронах. HIF-1 функционирует в качестве главного регулятора транскрипции адаптивного ответа на гипоксию. При его экспрессии активируются более 40 генов, белковые продукты которых увеличивают доставку кислорода или способствуют метаболической адаптации к гипоксии (рис.) [6].
В организме человека и животных экспрессируется высококонсервативный транскрипционный комплекс HIF-1, относящийся к подсемейству PER-ARNT-SIM (PAS) базового семейства транскрипционных факторов [2].
В присутствии кислорода (нормоксия) пролилгидрок-силаза (PHD) гидроксилирует HIF-1a, который в результате связывается с адапторным белком pHVL, убиквитинируется и разрушается в протеасоме S26. При гипоксии пролил-гидроксилаза теряет активность, а HIF-1a димеризуется в ядре клетки с постоянно активным HIF-1P, активируя, таким образом, транскрипцию ряда генов, обеспечивающих адаптацию клетки к гипоксии. При значительном дефиците АТФ клетка может подвергнуться апоптозу (по митохондриальному пути), а в случае неэффективности механизмов адаптации - некрозу [2].
HIF-1 является гетеродимерным белком, бета-субъ-единица которого экспрессируется постоянно, а синтез
Том VIII • № 3 (31)
Таблица - Члены семейства HIF человека
Название Кодирующий ген Синтезированный белок
HIF-la HIF1A фактор, индуцируемый гипоксией 1, альфа-субъединица
HIF-lß ARNT ядерный транслокатор AHR
HIF-2a EPAS1 эндотелиалыный белок домена PAS1
HIF-2ß ARNT2 ядерный транслокатор 2 рецептора AHR
HIF-3a HIF3A фактор, индуцируемый гипоксией 3, альфа-субъединица
HIF-3ß ARNTL ядерный транслокатор 3 рецептора AHR
• Роль гипоксия-индуцированного фактора (HIF-1a) в адаптации клетки к хронической гипоксии
PHD - пролилгидроксилаза, VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста, EPO - эритропоэтин, iNOS - индуцибель-ная NO-синтаза, pHVL - адапторный белок, Ub - убиквитин - белок, необходимый для проникновения гидроксилированного с участием кислорода HIF-1a в протеасому S26, GLUT - глюкозный транспортер, P300/CBP - белки-коактиваторы связывания HIF-1 в ядре клетки, HRE - участок ДНК ответа на гипоксию.
альфа-субъединицы регулируется кислородом. Субъ- bHLH для связывания ДНК, центральный регион - домен единицы HIF-1 содержат три домена: N-конец -домен Per-ARNT-Sim (PAS), который облегчает гетеродимеризацию
и С-конец, отвечающий за пространственную ориентацию транскрипционных корегуляторных белков.
При нормальной концентрации кислорода происходит гидроксилирование аминокислотных остатков пролина молекулы HIF-1 альфа в результате активности 02 и/или Fe-зависимого фермента пролилгидроксилазы, который является молекулярным сенсором кислорода. Измененная субъединица HIF-1 альфа через ряд стадий подвергается протеасомной деградации. В состоянии гипоксии белковая молекула HIF-1 альфа не гидрок-силируется, остается стабильной и накапливается. Субъединицы HIF-1 альфа и HIF-1 бета объединяются. Образовавшийся в результате транскрипционный белок HIF-1 в ядре клетки связывается с особыми последовательностями ДНК в генах, экспрессия которых индуцируется гипоксией [14, 15, 16].
Синтез HIF-1 может реализовываться через кислород-независимые механизмы. Так, HIF-1 синтезируется в реакциях, контролируемых такими сигнальными системами, как MAPK (mitogen activated proteinkinase - активируется на сигналы, способствующие пролиферации) и PI3K (фос-фатидилинозитол-3 киназа - регуляторный белок, находящийся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующий ключевые функции клетки). Особое значение имеет в регуляции таких функций, как рост, выживаемость, старение, опухолевая трансформация. Следует отметить, что PI3K относится к группе ферментов, объединенных под названием «киназы, спасающие от реперфузионных повреждений» (RISK). Эти киназы, как полагают, могут выступать в качестве мишеней для фармакологического воздействия при реперфузионных повреждениях. Активация этой группы ферментов приводит к ингибированию открытия митохондриальных пор, в результате чего реализуется цитопротекторное действие. Активируются сигнальные системы MAPK и PI3K через рецептор тирозинкиназы, специфический сукцинатзависимый рецептор GPR-91 и др. Агонистами рецепторов выступают тирозин-гидроксилаза, цитокины, факторы роста (например, инсулиноподобный фактор роста), сукцинат [4].
Увеличение уровня HIF-1 приводит к повышению экспрессии генов, которые обеспечивают адаптацию клетки к гипоксии и стимулируют эритропоэз (гены эри-тропоэтина), ангиогенез (ген фактора роста эндотелия сосудов), ферменты гликолиза (ген альдолазы, лактат-дегидрогеназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы
и пр.). Кроме того, HIF-1 регулирует экспрессию генов, участвующих в обмене железа, регуляции сосудистого тонуса, клеточной пролиферации, апоптозе, липоге-незе, формировании каротидных клубочков, развитии B-лимфоцитов и др. [5].
Показано, что белок, антагонизирующая А-киназа мышц (mAKAP) путем стимуляции убиквитин-Е3-лигазы, влияет на стабильность и позиционирование HIF-1 в ядре. Истощение mAKAP или нарушение его влияния на перинуклеарную область в кардиомиоцитах изменяет стабильность HIF-1 и транскрипционную активацию генов, связанных с гипоксией. Таким образом, «компарт-ментализация» чувствительных к кислороду сигнальных компонентов может влиять на чувствительность к гипоксии [14, 21].
Синтез HIF регулируется другими транскрипционными факторами, принимающими участие в защите клетки от повреждений. Транскрипционный фактор NF-kB (ядерный фактор «каппа-би»; англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-kB) -универсальный фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, является прямым модулятором экспрессии HIF-1 в условиях нормоксии [12, 18].
Регуляция а-субъединицы HIF-1 осуществляется двумя ферментативными реакциями, в которых молекулярный кислород реагирует с двумя специфическими аминокислотными остатками: в присутствии кислорода происходит гидроксилирование пролилового остатка в кислородзависимой области и присоединение кислорода к аспарагиновому остатку вблизи С-терминальной области HIF-1. Обе реакции катализируются 2-оксоглю-таратзависимыми (oxoglutarate) диоксигеназами, которые принадлежат к семейству ферментов с разнообразными биологическими функциями. Эти энзимы относятся к пролил-гидроксилазным белкам и идентифицируются как каталазы пролилового гидроксилирования (PHD) HIF Модифицированный таким образом HIF-1 связывается с белком гена тумор-супрессорного протеина VHL, который обладает убиквитинлигазной активностью, что ведет к деградации HIF-1 а. При низком уровне кислорода HIF-1 а образует активный комплекс с р-субъединицей, в результате чего становится стабильным и соединяется с цитохромом Р300 [1, 14, 19].
Кроме основной модификации HIF, существует еще модулирование этого белка путем фосфорилирования
и ацетилирования [5]. Кроме того, в гипоксических клетках наблюдается увеличенная экспрессия гидроксилазных генов, что ведет к ингибированию И!Р белков по обратной связи. В присутствии кислорода действует также энзим Р!Н (фактор, ингибирующий Н!Р), который ингибирует транскрипционную активность Н!Р-1.
Критическую роль в регуляции Н!Р-1 выполняет тумор-супрессорный протеин УН_, состоящий из 213 аминокислотных остатков, поскольку он ответственен за убиквитилизацию Н!Р-а-субъединиц в присутствии кислорода. В этом процессе УН_ действует как распознающий компонент убиквитинлигазного комплекса. Эксперименты на клеточных культурах показали, что УН_ необходим для регуляции деструкции Н!Р в клетках всех типов. После гидроксилирования Н!Р-1а связывается с УН_, после чего убиквитилизируется и затем разрушается протеазами. В клетках, где УН_ недостаточно, Н!Р-1а цепи сохраняют активность и при нормальном парциальном давлении кислорода [1, 19].
В исследованиях на культуре клеток показано, что в тех случаях, когда пролиловое гидроксилирование Н!Р-а инактивируется и, соответственно, деградация ингибируется, происходит стабилизация и аккумуляция а-цепей этого белка. Затем Н!Р-а перемещается к ядру, где димеризуется с Н!Р-р, связывается с гипоксией ответственными элементами Н!Р генов, активизируя их транскрипцию. При нормальном уровне УН_ происходит гидроксилирование С-терминального аспарагинового остатка ферментами группы Р!Н, что ведет к уменьшению транскрипционной активности Н!Р комплекса. Поэтому считается, что цепочку УН_ -Н!Р можно рассматривать центральным регулятором гомеостаза кислорода [10].
Инактивация Н!Р-1а, Н!Р-2а, Н!Р-р или УН_ у мышей во время эмбриогенеза ведет к гибели эмбриона внутриутробно или в перинатальном периоде. Мыши, гомозиготные по дефициту Н!Р-1а, погибают внутриутробно между 8-м и 11-м днями вследствие дефекта нервной трубки или сердечно-сосудистых уродств. У мышей с дефицитом Н!Р-2а наблюдаются изменения в синтезе катехоламина, приводящие к поражению сердца, а нарушения в синтезе УБ6Р вызывают поражение легких, желточного белка, сопровождаются митохондриаль-ными аномалиями. Мыши с дефицитом Н!Р-1в погибают от выраженных нарушений васкулогенеза желточного мешка и бронхов. Инактивация УН1_ вызывает увеличение
транскрипционной активности HIF-1a и HIF-2a, поэтому мыши с дефицитом этого фактора погибают во время гестации вследствие аномального плацентарного ва-скулогенеза. Эти исследования показывают важность HIF системы для развития плода [11, 20].
В нормальных физиологических условиях в организме взрослых млекопитающих поддержание HIF системы на определенном уровне во всех органах и тканях также крайне важно, особенно это касается почечной ткани. HIF-a субъединицы определены в клетках почек - в кортикальном и медулярном слоях, в S-тельцах и гломерулярных клетках [13]. В регуляции эритропоэ-за почки играют очень важную роль, поскольку служат основным физиологическим кислородным сенсором, отвечая на системную гипоксию быстрым увеличением продукции эритропоэтина (ЭПО) в почечных интерсти-циальных клетках. Печень также участвует в выработке ЭПО, но в значительно меньшем количестве, чем почки, и при нарушении продукции ЭПО в почках его внепочеч-ный синтез не может компенсировать почечные потери. Естественно, что главным регулятором продукции ЭПО является HIF-1a, который был открыт при изучении регуляции ЭПО. Однако в настоящее время показано, что и HIF-2a принимает участие в регуляции эритропоэза как в печени, так и в почках, но в печени его образование более выражено [8, 9, 17, 23].
Известно, что HIF и железо взаимодействуют через железорегуляторные белки (iron-regulated proteins - IRP's) IRP-1 и IRP-2. IRP's посттранскрипционно регулируют экспрессию белков обмена железа путем связывания их с матричной РНК (mRNA) железорегулируемых элементов (iron-regulated elements - IRE's). Когда запасы железа в клетке истощаются, комплекс IRP-IRE предотвращает секвестрацию трансферринового рецептора и тем самым усиливает захват железа клеткой; при достаточном количестве железа в клетке комплекс IRP-IRE инактивируется, подвергается протосомальной деградации и железо не всасывается. Важно отметить, что в путь деградации этого комплекса включается PHD - тот же фермент, что и при гидроксилировании HIF. Кроме того, установлено, что HIF-2a также посттрансляционно регулируется комплексом IRP-IRE. Показано, что при дефиците железа HIF-2a включается в контрольный механизм по принципу обратной связи для лимитирования продукции ЭПО с целью предотвращения развития еще более глубокого дефицита железа [8].
И!Р также играет важную роль в физиологических процессах на уровне целых органов: при вентиляции легких, в работе сердца и др. Гипоксия может быть вызвана подъемом на большую высоту, что сопровождается значительными изменениями в уровне физиологических реакций и сопровождается активацией И!Р [9].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фактор Н!Р ответственен за формирование долговременной адаптации к гипоксии, в связи с чем является
подходящей мишенью для фармакологического воздействия. Поиск лекарственных веществ, выступающих в роли индукторов или ингибиторов его синтеза, является актуальным направлением в экспериментальной фармакологии, поскольку позволяет не только регулировать процессы адаптации к гипоксии, но более эффективно лечить цереброваскулярные, сердечно-сосудистые, онкологические и другие заболевания, в генезе которых ведущую роль играет кислородная недостаточность.
ЙВ Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Ш ЛИТЕРАТУРА:
1. Ang, S. Endemic polycythemia in Russia: mutation in the VHL gene / S. Ang, H. Chen, V Gordeuk. - Text: unmediated // Blood Cells, Molecules and Disease. - 2002. -№ 28. - P. 57-62.
2. Appelhoff, R. Differential function of the prolyl hydroxylases PHD1, PHD2 and PHD3 in the regulation of hypoxia-inducible factor / R. Appelhoff, Y. Tian, R. Raval. - Text: unmediated //J. Biol. Chem. - 2004. - № 279. - P. 38458-38465.
3. Benizri, E. The magic of the hypoxia-signaling cascade / E. Benizri, A. Ginouves, E. Berra. - Text: unmediated // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2008. - № 65. - P. 1133-1149.
4. Bosco, M. Targeting hypoxia in tumor: a new promising therapeutic strategy/M. Bosco, G. D'Orazi, D. Del Bufalo. - Text: unmediated// J Exp Clin Cancer Res. - 2020. - № 10. - P. 1-8.
5. Hypoxia promotes pulmonary vascular remodeling via HIF-1a to regulate mitochondrial dynamics / X. Chen, J. M. Yao, X. Fang, C. Zhang, Y. Yang, C. P. Hu, Q. Chen, G. Zhong. - Text: unmediated //J. Geriatr Cardiol. - 2019. - № 16. - P. 855-871.
6. Regulation of human metabolism by hypoxia-inducible factor / F. Formenti, D. Constantin-Teodosiu, Y. Emmanuel, J. Cheeseman, K. Dorrington, L. Edwards, S. Humphreys, T. Lappin, M. McMullin, C. McNamara, W. Mills, J. A. Murphy, D. O'Connor, M. Percy, P. Ratcliffe, T. Smith, M. Treacy, K. Frayn, P. Greenhaff F. Karpe, K. Clarke, P. Robbins. - Text: unmediated // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - № 107. - P. 2722-12727.
7. Gleadle, J. Hypoxia-inducible factor (HIF) asparagine hydrolase is identical to factor inhibiting HIF (FIH) and is related to the cupin structural family / J. Gleadle, P. Rateliffe, C. Pugh. - Text: unmediated // Biol. Chem. - 2002. - № 277. - P. 26351-26355.
8. Haase, V. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism / V. Haase. - Text: unmediated // American Physiological Society. - 2010. - № 1. - P. 1-13.
9. Haase, V. Hypoxia-inducible factors in the kidney/V. Haase. - Text: unmediated //Am J. Physiol Renal Physiol. - 2006. - № 291. - P. 271-281.
10. Haase, V. The VHL tumor suppressor in development and disease: functional studies in mise by conditional gene targeting / V. Haase. -Text: unmediated // Semin. Cell Dev. Biol. - 2005. - № 16. - P. 564-574.
11. Hirota, K. Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1 / K. Hirota, G. Semenza. - Text: unmediated // Critical Reviews in oncology / Hematology. - 2006. - № 59. - P. 15-26.
12. Hu, C. Differential regulation of the transcriptional activities of hypoxia-inducible factor 1a (HIF 1a) and HIF-2a in stem cells / C. Hu, S. Jyer, A. Sataur. - Text: unmediated // Molec. and Cell Biol. - 2006. - № 26. - P. 3514-3526.
13. Maxwell, P. HIF-1: An oxygen response system with special relevance to the kidney / P. Maxwell. - Text: unmediated // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - № 14. - P. 2712-2722.
14. Structure of an HIF-1alpha-pVHL complex: hydroxyproline recognition in signaling / J. Min, H. Yang, M. Ivan, F. Gertler, W. Kaelin, N. Pavletich. - Text: unmediated // Science. - 2002. - № 5574. - P. 1886-1889.
15. A close relationship between HIF-1a expression and bone metastases in advanced NSCLC, a retrospective analysis / A. Pezzuto, G. Perrone, N. Orlando, F. Citarella, M. Ciccozzi, S. Scarlata, G. Tonini. - Text: unmediated// Oncotarget. - 2019. - № 10. - P. 7071-7079.
16. Smith, T. The human side of hypoxia-inducible factor / T. Smith, P. Robbins, P. Ratcliffe. - Text: unmediated // British Journal of Haematology - 2008. - № 3. - P. 325-334.
17. Hypoxia Induces Pro-Fibrotic and Fibrosis Marker Genes in Hepatocellular Carcinoma Cells Independently of Inflammatory Stimulation and the NF-kB Pathway / E. Triantafyllou, I. Mylonis, G. Simos, E. Paraskeva. - Text: unmediated // Hypoxia. - 2019. - № 7. - P. 87-91.
18. Van Uden, P. Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB / P. van Uden, N. Kenneth, S. Rocha. - Text: unmediated // The Biochemical Journal. - 2008. - № 412. - P. 477-484.
19. Puerarin enhance vascular proliferation and halt apoptosis in thiram-induced avian tibial dyschondroplasia by regulating HIF-1a, TIMP-3 and BCL-2 expressions / M. Waqas, H. Qamar, J. Zhang, W. Yao, A. Li, Y Wang, M. Iqbal, K. Mehmood, X. Jiang, J. Li. - Text: unmediated // Ecotoxicol Environ Saf. - 2020. - № 6. - P. 190-198.
20. Targeting Protein-Protein Interactions in the HIF System / S. Wilkins, M. Abboud, R. Hancock, C. Schofield. - Text: unmediated // Med Chem. - 2016. - № 8. - P. 773-786.
21. mAKAP compartmentalizes oxygen-dependent control of HIF-1alpha / W. Wong, A. Goehring, M. Kapiloff, L. Langeberg, J. D. Scott. -Text: unmediated // Science Signaling. - 2008. - № 51. - P. 18-23.
22. Exercise induces tissue hypoxia and HIF-1a redistribution in the small intestine / D. Wu, W. Cao, D. Xiang, Y. Hu, B. Luo, P. Chen. - Text: unmediated // J Sport Health Sci. - 2020. - № 9. - P. 82-89.
23. NFAT5 and HIF-1a Coordinate to Regulate NKCC1 Expression in Hippocampal Neurons After Hypoxia-Ischemia / X. Yang, M. Zeng, L. Shao, G. Jiang, J. Cheng, T. Chen, S. Han, J. Yin, W. Liu, X. He, B. Peng. - Text: unmediated // Front Cell Dev Biol. - 2019. - № 7. - P. 339-342.
24. Yoon, D. Hypoxia-inducible factor 1 deficience results in dysregulated erythropoiesis signaling and iron homeostasis in mouse development / D. Yoon, Y. Pastore, V. Divoky. - Text: unmediated // J. Biol. Chem. - 2006. - № 281. - P. 25703-25711.
Е. А. КАТАН
ЖЕСТОКОЕ ОБРАЩЕНИЕ И ПРЕНЕБРЕЖЕНИЕ В ДЕТСТВЕ ОПРЕДЕЛЯЮТ ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ДЛЯ ПСИХИЧЕСКОГО И ФИЗИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ ВЗРОСЛЫХ
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
E. A. KATAN
ABUSE AND NEGLECT IN CHILDHOOD HAVE FAR EMERGING CONSEQUENCES FOR MENTAL AND SOMATIC HEALTH FOR ADULTS
FSBEI HE «Orenburg State Medical University.» of the Ministry of Health of Russia
РЕЗЮМЕ
В рамках исследования влияния жестокого обращения и пренебрежения в детстве на формирование клинических последствий употребления психоактивных веществ проведены анализ и систематизация данных научных медицинских публикаций о вредности для здоровья пережитых детских невзгод. Представлена терминология, рекомендуемая ВОЗ, для определения видов жестокого обращения и пренебрежения, форм проявления, результатов осуществления и последствий для развития и здоровья пострадавших детей, а также возрастные особенности реагирования детей на травмирующие переживания. Представлены результаты систематических и метааналитических
обзоров о распространенности жестокого обращения и пренебрежения в детстве и о их взаимосвязи с нарушенным поведением взрослых, преддиспонирующим к развитию психических и соматических расстройств.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЖЕСТОКОЕ ОБРАЩЕНИЕ И ПРЕНЕБРЕЖЕНИЕ, МЕТААНАЛИЗ, СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР, ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ, ОТДАЛЕННЫЕ ПОСЛЕДСТВИЯ.
И SUMMARY
In the framework of the study of the influence of abuse and neglect in childhood on the formation of the clinical consequences of the use of psychoactive substances,
