CC BY
75
Науковий огляд
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕВ1ДКЛАДНИХ СТАН1В
УДК 616-053.36:616.831:612.15]-071-073.432.19 DOI: 10.22141/2224-0586.3.98.2019.165475
Сурков Д.М.
КЗ «Днпропетровська обласна дитяча клнчна лккарня ДОР», м. Днпро, Украна
rin0K^4H0-^eMi4Ha енцефалопапя в доношених новонароджених: сучасний стан проблеми
Резюме. У cmammi поданий огляд лтератури щодо гinокcично-шeмiчноi енцефалопати (Г1Е), якарозвиваеться у немовлят тсля nepemcemi nеринатальноi теми. Вона залишаеться ктотною проблемою iнтeнcивноi терапи в новонароджених у зв'язку з високим piemM cмepтноcтi й невро-логiчноi iнвалiдноcтi з дитинства, незважаючи на доcягнутi певт устхи щодо дiагноcтики, мот-торингу й мeтодiв лкування. Головною метою терапи треба вважати забезпечення цepeбpальноi перфузи й запобкання вторинним пошкодженням нейротв, у тому чил розвитку апоптозу. Серед мeтодiв долдження й монторингу стану цeнтpальноi нepвовоi системи у немовлят npовiдну роль вiдiгpають: нeйpоcоногpафiя з доnnлepiвcьким визначенням патертв мозкового кровотоку, монто-ринг NIRS у поеднант з амплтудно-ттегрованою eлeктpоeнцeфалогpафiею. На сьогодт единим методом iнтeнcивноiтерапи з доведеною нейропротективною дiею залишаеться терапевтична гi-nотepмiя 33—35 °С протягом 72 годин. Ii ефективтсть поки що залишаеться недостатньою: вона знижуе частку поеднаного результату «смерть/тяжке порушення нeвpологiчного розвитку» з 65 до 40—50 %, тому тривають активт пошуки мeтодiв лкування, ят б могли покращити налд-ки nомipноi й тяж^ Г1Е. Щодо pecnipатоpноi тдтримки перспективним виглядае застосування Neurally Adjusted Ventilatory Assist. До сьогодт не виршене питання про iдeальний розчину для вiд-новлення дефщиту об'ему циpкулюючоi кpовi в новонароджених. Кpиcталоiди через низький воле-мiчний коефщент мають нестшкий вплив на серцевий викид. Використання альбумту обмежене через порушене проникнення гeматоeнцeфалiчного бар'ера при Г1Е. Розглянута можливкть використання 6% гiдpокcieтилкpохмалю 130/0,42, оскыьки остант долдження не продемонстрували додатковихризитв nоpiвняно iз застосуванням кpиcталоiдiв. Основним препаратом кардютроп-miдИпоки що вважаеться допамт, проте декшькаробт доводять переваги добутамту щодо його впливу на системну й церебральну гемодинамку. Пошук тших лкарських заcобiв для втоpинноi нейропротекци поки що показав певт результати щодо еритропоетину, але кшьккть долджу-ваних випадтв невелика. Iншi препарати знаходяться переважно на стади до^тчних i клЫчних долджень I i II фази.
Ключовi слова: огляд; новонароджет; гшокая; eнцeфалоnатiя; нейропротекщя
Стаття е частиною дисертацшног роботи на здобуття вченого ступеня доктора медичних наук «Нейроресусцитащя та нейропротекщя при тяжких перинатальних гmоксично-шемiчних ураженнях головного мозку у доношених новонароджених». Шифр НДР(ДКР) IH.03.11.
Гiпоксично-iшемiчна енцефалопат1я (Г1Е), попри значш досягнення щодо П дiагностики й розу-мшня фетально! i неонатально! патологи, залиша-
еться одною з найбшьш частих причин виникнення дитячого церебрального паралiчу та шших ввддв тяжкого невролопчного дефщиту в дггей [1]. У Спо-лучених Штатах Америки й бшьшосп технолопчно розвинутих кра!н свггу частота Г1Е сягае, за даними рiзних авторiв, вщ 1,5—4 до 1—8 випадюв на 1000 по-лопв [2]. Захворювашсть на Г1Е е бшьш високою в кра!нах з обмеженими ресурсами, проте точних ста-тистичних даних не юнуе. Фактично даш щодо нео-
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» («Medicina neotloznyh sostoanij»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденцп: Сурков Денис Миколайович, кандидат медичних наук, завщувач вщдтення анестезюлогита штенсивноТтерапидля новонароджених, КЗ «Днтропетровська обласна дитяча клМчна лтарня ДОР», вул. Космiчна, 13, м. Днтро, 49100, УкраТна; e-mail: [email protected]; контактний тел.: +380503425522. For correspondence: Denys Surkov, MD, PhD, Head of the Neonatal Anesthesiology and Intensive Care Department, Dnipropetrovsk Regional Children's Hospital, Kosmichna st., 13, Dnipro, 49100, Ukraine; e-mail: [email protected]; phone: +380503425522.
т
натально! смертностi вщ асфжсп при народжент е заниженими, оскiльки в кра!нах з обмеженими ресурсами багато новонароджених не реанiмуються й рееструються як мертвонародженi, проте захворю-ванiсть на Г1Е може сягати 26 немовлят на 1000 на-роджених живими [3, 4]. У щлому вона пов'язуеться з чвертю вс1х випадкiв смертi немовлят при наро-дженнi, а в кра!нах iз середнiм або низьким рiвнем економiчного розвитку Г! частка становить 96 % з уск 1,15 млн зафжсованих у свiтi випадюв Г1Е [5].
Единого чiткого визначення Г1Е на сьогоднi не юнуе. За сучасними уявленнями, гшоксично-iшемiчна енцефалопатiя — це збiрне поняття, що об'еднуе групу гострих сташв, якi виникають у перинатальному перюд^ супроводжуються гшоксь ею ^або iшемiею й призводять до неспецифiчного ураження головного мозку [6]. Видшяють легку, помiрну й тяжку Г1Е. Ознаки легко! гшоксично-iшемiчноi енцефалопатп, як правило, зникають без необхщносп в специфiчному лiкуваннi протягом першоГ доби пiсля народження, iнодi тривають 1—3 днi. Навпаки, симптоми помiрноi Г1Е залишаються протягом декшька тижшв, тяжко! — декшька мюя-щв життя [7]. Дiагностичнi критерп помiрноi й тяжко! Г1Е [8] викладеш в Наказi МОЗ вщ 28.03.2014 № 225, яким затверджено унiфiкований клiнiчний протокол «Початкова, реашмацшна i шсляреашма-цiйна допомога новонародженим в Украш».
У патогенезi розвитку Г1Е головну роль вщ-грае поеднання гостро! та/або хрошчно! гшоксп iз критичним зменшенням мозкового кровотоку, що призводить до падiння церебрального перфузшно-го тиску (ЦПТ). Г1Е характеризуеться клiнiчними й лабораторними ознаками гострого або тдгостро-го ураження головного мозку. На клггинному рiвнi пошкодження нейронiв розвиваеться поетапно: по-чаткова iшемiчна фаза, що характеризуеться смер-тю клiтин у зонах недостатньо! перфузп кровi, i фаза реперфузп, що розвиваеться через 2—6 годин i характеризуеться вторинною загибеллю нейроцитiв i збiльшенням дшянок ураження тканини мозку [9].
Результати дослщжень останнiх рокiв свщчать про те, що, на вщмшу вщ дорослих, церебральний перфузiйний тиск у новонароджених майже не зале-жить вщ артерiального тиску (АТ). Це пов'язано як iз бiльшим впливом шших фiзiологiчних факторiв (РаСО2, серцевий викид), так i з особливостями ре-гуляцп центрально! гемодинамiки в немовлят i дiтей раннього вжу, у яких зовнiшня робота серця е пере-важно iзометричною, а не iзотонiчною. Очевидно, що в новонароджених мае мюце феномен авторе-гуляцп церебрального кровотоку, який спростовуе нещодавш уявлення про пасивну залежшсть моз-кового кровотоку вщ величини артерiального тиску [10-12].
З шшого боку, при критичному станi плода й но-вонародженого, якi страждають вщ тяжко! гостро! асфiксГi, церебральний кровотж може втратити здатнiсть до збереження авторегуляци й бути тиск-пасивним. При цьому перфузiя мозку стае щлком
залежною вiд системно! гемодинамГки. При розвитку синдрому низького системного викиду, ютот-ному падшш АТ мозковий кровотiк може скорочу-ватись нижче вщ критичного рiвня, що фактично призводить до iшемiчного iнсульту через зменшення кровопостачання й недостатню доставку кисню [13].
Наслщком буде розвиток внутрГшньоклггинно! енергетично! недостатностi. Пщ час ранньо! фази вторинного ураження спочатку вiдбуваeться вившь-нення таких нейротрансмiтерiв, як трансамшаза гамма-амшомасляно! кислоти. Цi змiни зменшу-ють потребу мозку в кисш, тимчасово мiнiмiзуючи вплив асфжсГ!. Протягом наступного перюду по-гiршуeться iнактивацiя глутамату — головного збу-джуючого нейромедiатора мозку. Це призводить до високого стану активащ! синаптичних глута-матних рецепторiв i рецепторiв шших збуджуючих амiнокислот, включно з ^метил^-аспартатом (NMDA), амшо-3-гщрокси-5-метил-4-Гзоксазол-пропiонатом (АМРА) i ка!натними рецепторами. NMDA-рецептори е проникними для Ca++ i Na+, тодi як AMPA i ка!натш рецептори е проникними для Na+. Накопичення Na+ пов'язане з порушенням функцГ! енергетично залежних ферментiв, таких як Na+/K+-ATФаза, що призводить до швидкого цито-токсичного набряку й некротично! загибелi клiтин. АктивацГя рецепторiв NMDA реалiзуеться у вну-трiшньоклiтинному накопиченш Ca++ i подальшiй генералiзацГ! патолопчних бiохiмiчних каскадiв. За-пальнi медiатори (цитокГни й хемокiни) також вщ-грають важливу роль у патогенезi гшоксично-ше-мГчно! енцефалопатГ! й можуть утворювати кiнцевий загальний шлях пошкодження головного мозку. До-слiдження на тваринах дозволяють припустити, що цитокГни, особливо штерлейкш-lb, сприяють ri-поксично-iшемiчному ураженню. ТочнГ механГзми, а також те, яю медГатори запалення беруть участь у цьому процесГ, залишаються неясним [14].
Отже, тсля початково! фази гГпоксГ!-ГшемГ! й гострого енергетичного дефщиту церебральний мета-болГзм, що частково вГдновлюеться пГсля реперфузГ!, у подальшому погГршуеться пГд час фази вторинного пошкодження нейрошв внаслГдок вибуху збуджуючих амГнокислот, кальщевого каскаду й викиду медь аторГв запалення. Ця фаза вторинного ураження мозку починаеться приблизно через 6—24 години тсля початкового шсульту, тривае до 48—72 годин i характеризуеться дисфункцГею мГтохондрГй та шщГюван-ням у подальшому апоптотично! загибелГ нейронГв, що триватиме декглька дГб i навГть тижнГв [4].
КлГшчш методи оцГнки власне ступеня невроло-гГчного дефГциту доволГ обмежеш, що пояснюеться перш за все незршстю головного мозку й провщ-них шляхГв збудження, недиференцГйованою реак-цГею на подразники й вщсутшстю взагалГ вербального контакту як прояву функцюнування друго! сигнально! системи. Шкала Апгар (Apgar V., 1952), що застосовуеться для ощнки новонароджених од-разу пГсля пологГв, залишаеться простим i зручним керГвництвом для проведення первинно! реанГмацГ!
в новонароджених, але, на думку багатьох aBTopiB, не може використовуватись для визначення ступеня тяжкостi Г1Е й подальшого неврологiчного прогнозу [15, 16]. Шкала Sarnat (Sarnat H.B., Sarnat M.S., 1976, у модифжацп Hill А., Volpe I.I., 1994), яка вже згадувалась рашше, е досить статичною i не може рутинно використовуватись для дижмГчно! ощнки змiн неврологiчного статусу [17]. У 2005 рощ групою авторiв на чолi з О.С. 1ова (2005) була запропонова-на модифжована для немовлят шкала коми Глазго — Санкт-Петербург для ощнки ступеня коми в новонароджених iз внутршньошлуночковими кро-вовиливами [18]. Застосування шкали для немовлят не е загальновизнаним, але дозволяе ощнювати стан коми й пригнiчення свщомосп в динамiцi на вiдмiну вщ iнших шкал, запропонованих для неона-тального перiоду. Проте Грунтовних дослщжень, якi би пов'язували оцiнку свщомосп за шкалою коми Глазго — Санкт-Петербург з наслщками Г1Е у новонароджених, немае.
Серед дiагностичних методiв бiльшiсть дослщ-никiв придшяють увагу патернам амплиудно-ште-гровано! електроенцефалографп (аЕЕГ), доппле-рометрп церебрального кровотоку, а саме шдексу резистентностi (RI) судин головного мозку, а також визначенню рiвня сироваткових бiлкiв — маркерiв ураження головного мозку [19—22].
До останшх можна вiднести нейрон-специфiчну енолазу (NSE), бiлок S-100, глiальний ФГ6риляр-ний кислий проте!н (Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP), убжвггин-карбокситермшальну гщролазу (Ubiquitin Carboxyl-terminal Hydrolase, UCH-L1), тау-проте!н (Tau protein), мiкро-РНК (miRNA), лактат-дегщрогеназу (LDH) й мозкову креатинкь назу (CK-BB) [23, 24]. Мiж собою бiомаркери вщ-рiзняються як за специфiчнiстю, так i за чутливютю при рiзних варiантах пошкодження головного мозку. Також для бшьшосп з них вiдсутнi як загально-прийнятi для неонатального перюду нормативнi референтнi сироватковi концентрацп, так i пороговi величини, якi, з одного боку, прогностично коре-лювали б з наслiдками Г1Е, а з шшого — дозволяли б визначити тяжшсть iшемiчного пошкодження в першi години або днi тсля народження.
Серед перерахованих сироваткових маркерiв ураження головного мозку, за даними багатьох ав-торiв, найбiльш дослiдженими прогностично зна-чущими в неонатальному перiодi е NSE i проте!н S-100 [25, 26]. На сьогодш доведений зв'язок NSE й протешу S-100 з клшчними проявами й вщда-леними наслщками неонатально! Г1Е [27, 28], але залишаеться не з'ясованою вщповщнють абсолют-них сироваткових концентрацiй ступеню тяжкостi Г1Е за шкалою Sarnat i монiторинговим показни-кам мозково! перфузп й центрально! гемодинамiки. Крiм того, вiдсутнi рекомендаций щодо практично! щнносп використання NSE та протешу S-100 для вибору тактики штенсивно! терапп гострого перiоду неонатально! гiпоксично-iшемiчно! енцефалопатГ! в доношених новонароджених.
AMnAiTyAHO-iHTerpoBaHa eлeктpoeнцeфaлoгpaфiя
Декiлька великих дослiджень показали, що од-ноканальна аЕЕГ, проведена протягом декшькох годин пiсля народження, може допомогти оцiнити тяжкiсть пошкодження мозку в новонароджених i3 гiпоксично-iшемiчною енцефалопапею [29]. Вщ-хилення патернiв аЕЕГ, що спостерк'ались у дiтей i3 помiрною й тяжкою Г1Е, включали:
— Discontinuous tracing. Непостшний характер криво! характеризуеться вiдхиленням нижньо! границi менше вiд 5 мВ i верхньо! границi — понад 10 мВ;
— Burst suppression pattern — патерн «спалах-пригшчення» характеризуеться фоном з мшмаль-ною амплiтудою (0—2 мВ) без мшливосп й випадко-вими вибухами з високим вольтажем (> 25 мВ);
— Continuous low voltage — патерн з постшним низьким вольтажем, що характеризуеться безпе-рервним фоном < 5 мВ;
— Flat, або Inactive pattern — неактивний патерн без ознак кортикально! активностц
— судоми, як правило, розглядаються як рiзке пщвищення як нижньо!, так i верхньо! криво!, на-гадують так званi «зуби пилки».
Хоча наявнють нормального постiйного патерну аЕЕГ не обов'язково означае, що головний мозок здоровий, значне вщхилення аЕЕГ вщ норми може вказувати на ушкодження мозку й бути предиктором несприятливого результату. При цьому швидке вщновлення (протягом 24 год) патерну аЕЕГ асощ-юеться зi сприятливим результатом у 60 % випадюв [30]. L.S. de Vries i M.C. Toet (2006) отримали данi, що найбшьш шформативним щодо прогнозу на-слiдкiв Г1Е е патерн аЕЕГ через 72 години тсля початку л^вання, наприкшщ перiоду терапевтично! гшотермН, про яку йтиметься далi [31]. Нарешп, у трьох метааналiзах дослiдники дшшли висновку, що aEEG може точно передбачити небажаний результат з чутливютю до 98 % (95% Д1 88,4—99,4) i не-гативним сшввщношенням шансiв до 0,23 (95% Д1 0,1-0,44) [32, 33].
Зниження швидкостi церебрального кровотоку внаслiдок системноï артерiальноï гшотензИ й синдрому низького серцевого викиду, а також втрата мозковими артерiями здатностi до авторегуля-цИ судинного тонусу е потенцшними чинниками вторинного iшемiчного пошкодження мозку [34]. Тому мошторинг церебральноï гемодинамiки протягом гострого перюду Г1Е був запропонований рядом авторiв як фiзiологiчний маркер для щен-тифiкацiï новонароджених з найбiльшим ризи-ком тяжко! iнвалiдностi й смерт [35]. Стандартна нейросонографiя зi спектральним аналiзом криво! мозкового кровотоку е нешвазшним, безпечним, повторюваним, економiчно ефективним методом прил1жкового монiторингу церебральноï гемоди-намiки, зокрема швидкостi мозкового кровотоку й динамжи патерну перфузИ в гострому перiодi Г1Е [36, 37].
Треба зауважити, що на сучасному еташ нейро-реанiмацiя й нейроiнтенсивна терапгя в дорослих i дiтей старшого вжу та пiдлiткiв фактично побудо-вана на забезпеченнi церебрального перфузшного тиску, що розраховуеться за рiвнянням Монро — Келлi [38] й залежить вiд рiзницi мГж середшм ар-терiальним (САТ) i внутрГшньочерепним тиском (ВЧТ): ЦПТ = САТ - ВЧТ.
Ця доктрина випливае, по-перше, з того при-пущення, що ригiдна черепна порожнина мае ста-лий об'ем i вмщуе певну кiлькiсть кровi, мозково! тканини й спинномозково! рГдини (лiквору). ЗбГль-шення одного з об'емiв за рiвнянням призводить до зменшення шших. Тобто для забезпечення достат-нього ЦПТ при будь-яких станах, пов'язаних iз шд-вищенням ВЧТ (набряк мозку, крововиливи тощо), необхiдно еквГвалентно збГльшити (або не допусти-ти зменшення) САТ [39].
Новонароджет щодо цього мають певнi вщмш-носп, якi не дозволяють повною мiрою застосову-вати принцип Монро — Келлi в iнтенсивнiй терапи тяжко! Г1Е [40]. З одного боку, череп новонародже-ного являе собою досить рухому структуру зi змш-ним об'емом через наявнiсть незарощених швiв i великого й малого пм'ячок. З iншого боку, як було вже зазначено вище, центральна гемодинамжа в не-мовлят регулюеться дещо iншим способом, нгж у дорослих [41].
Зовшшня робота серця взагалi може бути роз-подГлена на генерацiю аортального тиску (робота тиску) i вигнання ударного об'ему (робота об'ему). Робота тиску (Гзометричне скорочення) мае набага-то бГльш високу енергетичну цiну, нгж робота об'ему (Гзототчне скорочення) [42]. ОскГльки в немовлят зовнiшня робота серця е переважно iзометричною, артерiальний тиск буде генерованою й найбiльш сталою величиною, а хвилинний об'ем серця — змшною, на вiдмiну вщ дорослих. АТ залишаеться стабiльним довгий час, а його падшня свщчить про виснаження компенсаторних механiзмiв [43]. Це пояснюе той факт, що, за даними деяких авторiв, церебральна перфузiя переважно залежить у немовлят не вщ АТ, а вщ серцевого iндексу [44].
На вщмшу вщ дорослих i дГтей старшого вiку, у немовлят завдяки незарощеному великому тiм'ячку е перфектне ультразвукове вжно, що дае змогу широко використовувати ультразвукову нейросоногра-фiю в поеднаннi з допплерiвським вимiрюванням швидкостей кровотоку в мозкових судинах. Власне ультразвукове вивчення структури головного мозку вже дае неоцiненну шформащю щодо морфологи мозку, наявностi набряку мозкових тканин, ступе-ня !х диференцiйованостi, симетричностi, наявностi осередкiв шеми й крововиливГв [45].
Традицiйно при проведены допплерометри ви-мГрюються максимальна систолiчна швидкГсть (Vs), см/с; максимальна дiастолiчна швидкГсть (Vd), см/с; середня швидкГсть (Vm); см/с) у переднш моз-ковГй артерГ! (Arteria Cerebri Anterior, ACA) [46] з по-дальшим розрахунком низки величин.
^т
1) RI — iндекс резистентностГ мозкових судин Пурсело (Pourcelot Resistive Index): RI = (Vs — Vd)/Vs;
2) PI — пульсацшний щдекс Гослшга мозкового кровотоку (Gosling Pulsatility Index): PI=(Vs — Vd)/Vm, де Vm = (Vs + 2Vd)/3;
3) ЦПТ Aaslid — церебральний перфузшний тиск за формулою R. Aaslid (1986) [47]: ЦПТ = 1,1 х х (Vs — Vd)/PI — 5 мм рт.ст.;
4) ЦПТ Czosnyka — церебральний перфузшний тиск за формулою М. Czosnyka (1998) [48]: ЦПТ = САТ х (Vd / Vm) + 14, де САТ — середнш артерiальний тиск, мм рт.ст.
Треба зазначити, що на даний момент доведена прогностична щншсть тГльки шдекав RI та Р1. Формули R. Aaslid (1986) i М. Czosnyka (1998) е ем-тричними, немае доказових дослщжень, що вони реально вщображають дшсний церебральний перфузшний тиск у новонароджених. Крiм того, ней-росонографiя й допплерометрiя мозкового кровотоку взагалi не е мониторингом у повному сенсi, оскiльки являють собою дискретнi вимiрювання. З погляду iнформативностi церебральнi перфузiйнi iндекси дозволяють певною мiрою оцiнити лише наявшсть збережено! авторегуляци тонусу мозкових судин i ознаки знижено! перфузи головного мозку.
Багато дослiдникiв придiляють увагу визначен-ню рiвня лактату кровi й монiторингу насичення киснем гемоглобшу змшано! венозно! кровi SmvO2 i центрально! венозно! кровi ScvO2 [49, 50]. Але ви-мiрювання лактату кровГ, хоча його рiвень i е вГро-гщним доказом перенесено! гшокси-шеми пiд час пологiв, а також значущим маркером порушення тканинно! перфузи знову-таки е не власне мониторингом, а дискретним методом дiагностики, з одного боку, а з шшого боку, вш не визначае специ-фГчного стан шеми саме головного мозку й може пщвищуватись при розвитку будь-якого шоку. За-стосування монГторингу SmvO2 i ScvO2 в новонароджених так само обмежене, як i всГх Гнших Гнвазив-них методик.
З огляду на це серед усГх Гнших методГв монГторингу мозково! перфузи в новонароджених осо-бливу увагу привертае нешвазивне визначення сатурацГ! змшано! кровГ в головному мозку на шд-ставГ парашфрачервоно! оксиметрГ! (Near Infrared Spectroscopy, NIRS).
NIRS останшми роками широко використову-вався для монГторингу rScO2 в новонароджених з ПЕ [51]. Показово, що показник rScO2 у вГцГ вГд 24 до 48 годин життя був значно вищим у немовлят Гз несприятливими наслГдками Г1Е порГвняно з тими, яю мали позитивнГ результати, що свщчило про зниження споживання кисню мозком пГд час вто-ринно! фази церебрально! енергетично! недостат-ностГ й розвитку апоптозу [52]. Щ результати були пГдтвердженГ в моделГ експериментально! асфГксГ! новонароджених [53].
Грунтуючись на рекомендацГях Американсько! академГ! педГатрГ! (2016) [54], ВООЗ 2012 року [55],
серед нaпрямкiв iнтенсивноl терапп новонародже-них з помГрною й тяжкою Г1Е треба видГлити тaкi:
1. Адекватна вентиляцшна пiдтримкa, контроль оксигенацГ! i рГвня CO2, зaпобiгaння гшеркапнп й гшокапнп.
2. Контроль системно! гемодинамжи й регю-нально! перфузп. Зaпобiгaння aртерiaльнiй гшо-тензГ!. Пщтримка адекватного серцевого викиду й середнього aртерiaльного тиску щонайменше 35— 40 мм рт.ст. для забезпечення церебрально! перфузп.
3. Рестриктивна iнфузiйнa терап1я, ретельний контроль електролiтiв.
4. Контроль i зaпобiгaння гшоглжемп й гшергль кемГ!.
5. Зaпобiгaння гшертермп. Гiпертермiя суттево погiршуе прогноз у новонароджених Гз Г1Е.
6. МонГторинг i лГкування судом.
7. Терапевтична гшотермГя протягом 72 годин пГсля народження.
ОскГльки первинна реатмац1я в пологовому залГ й стабГлГзацГя стану новонародженого проводять-ся вщповщно до протоколу Neonatal Resuscitation Program (NRP) [54] одразу тсля народження дити-ни, то на етат тсляреатмацшно! штенсивно! те-рапГ! основним завданням е забезпечення адекватно! оксигенацГ! й перфузп головного мозку шляхом штучно! вентиляцГ! легень i контролю гемодинамжи.
Серед методГв нейропротекцГ! на сьогодш единим методом Гз доведеною ефективнютю е застосу-вання терапевтично! гшотермп. Точний механГзм нейропротекцГ! при терапевтичнш гшотермп поки що залишаеться дискутабельним. ГГпотермГя ГнгГбуе багато шляхГв, що призводять до загибелГ клГтин. ГГпотермГя також впливае на глутамат-кальщевГ кас-кади клГтин, що е ключовими факторами при шщ-ацГ! пошкодження нейронГв пГд час вторинно! фази постГшемГчного ураження [56]. БГльшють авторГв все ж таки вважае, що головний механГзм нейропро-тективно! дГ! терапевтично! гшотермп пов'язаний з и впливом на активацГю каспази-3 [57]. Каспаза-3 являе собою цисте!нову протеазу, присутню в рГз-них видах клГтин, зокрема в нейрональних. Коли активуеться каспаза-3, вона розщеплюе ендогеннГ субстратнГ бГлки, таю як шпбуючий бГлок активова-но! каспазою ДНКази, i, нарештГ, викликае деграда-цГю хромосомно! ДНК, характерну для апоптозу. Ця активац1я каспази-3 виявлена пГд час експеримен-тально! гшоксично-ГшемГчно-шдуковано! загибелГ нейронГв [58].
За останне десятирГччя, окрГм велико! кГлькосп окремих робГт рГзних авторГв, було виконано п'ять великих рандомГзованих мультицентрових контро-льованих дослГджень 1-го класу стосовно викорис-тання терапевтично! гшотермп в доношених новонароджених Гз проявами Г1Е: CoolCap Trial (243 новонароджеш з Г1Е), NICHD Neonatal Research Network Study (208 спостережень), TOBY Study (325 малююв), ICE Trial (221 новонароджений) i neo.nEURO.network Trial (129 дГтей). УсГм дням терапевтична гшотерм1я 33—35 °С розпочиналася в
першi 6 годин тсля народження i проводилась протягом 72 годин з перюдом зiгрiвання щонайменше 6 годин не швидше вiд 0,5 °С за годину. KpiM того, порiвнювались м1ж собою селективна кранюцере-бральна (CoolCap) i загальна гiпотермiя [59].
За результатами вах дослГджень i даними тсля-клiнiчного спостереження протягом в!д 18 мгсящв до 7 роюв ус дослщники дшшли висновку про вГро-гщну нейропротективну дш терапевтично! гшотермп за вщсутностГ ютотних вiдмiнностей залежно вщ технiчного методу забезпечення температури тГла. Терапевтична гшотерм1я суттево зменшувала част-ку поеднаного результату «смерть/тяжке порушен-ня неврологГчного розвитку» з 65 до 40—50 % i не мала загрозливих для життя ускладнень або побГч-них дГй [59]. Проведений у 2013 рощ Кократвський огляд, у якому автори проаналГзували результати застосування терапевтично! гГпотермГ! в 1505 новонароджених в 11 рандомГзованих контрольованих клшчних дослГдженнях, продемонстрував вГрогГд-не статистично значуще зниження поеднаного результату «смерть/тяжке порушення неврологГчного розвитку» при використанш лжувально! гГпотермГ! у вод 18 мюящв (вщносний ризик (ВР) 0,75; 95% Д1 0,68—0,83); статистично значуще зниження леталь-ност (ВР 0,75; 95% Д1 0,64-0,88) i статистично зна-чуще зниження частоти розвитку тяжкого невроло-пчного дефщиту в тих, яю вижили (ВР 0,77; 95% Д1 0,63-0,94) [60].
Були також проведет дослщження результапв застосування бГльш глибоко! гГпотермГ! (32 °С) протягом бГльш тривалого часу (120 годин), але опубль коват результати не продемонстрували переваги ще! методики порГвняно з традицшною помГрною (33,5 °С) гшотермГею протягом 72 годин [61]. 1нше дослГдження, проведене тГею ж групою авторГв i опублжоване у 2017 роцГ, продемонструвало, що навГть якщо терапевтичну гГпотермГю розпочато тсля завершения терапевтичного вГкна, що стано-вить 0-6 годин, — у перюд 6-24 години тсля народження, то все одно порГвняно з контрольною групою без гГпотермГ! вГрогщтсть небажаного результату «смерть/тяжке порушення неврологГчного розвитку» зменшувалась на 76 % (ВР 0,86; 95% Д1 0,58-1,29) [62].
Ресшраторна шдтримка
Рестраторна пГдтримка вважаеться одним Гз го-ловних компонентГв штенсивно! терапГ! доношених новонароджених з помГрною або тяжкою Г1Е. БГльшють авторГв рекомендують проведення штучно! вентиляцГ! легень (ШВЛ) протягом перГоду лГкувально! гГпотермГ! й раннього перюду тсля зпрГван-ня, у середньому 3-5 дтв [63].
ТрадицГйно в новонароджених застосовуеться вентиляц1я с контролем тиску в дихальних шляхах на противагу дорослим, у яких бГльше пошире-на вентиляц1я, контрольована за об'емом. Перевагою ШВЛ Гз контролем тиску (Pressure Control ventilation) вважаеться перш за все рГвномГрний
розподГл газу в негомогенних легенях, де дГлян-ки ателектазГв чергуються з легеневою тканиною з низьким комплаенсом i високою резистентнГстю. НедолГком даного пщходу щодо церебрально! пер-фузГ! е те, що дихальний об'ем стае похщною величиною, а це може призводити до значних коливань рГвня СО2. З Гншого боку, вентиляцГя з контролем об'ему (Volume Control ventilation), хоча й забезпе-чуе сталий хвилинний об'ем вентиляцГ! та, вщпо-вГдно, щГльний контроль гГпокапнГ! або гшеркапни, пов'язуеться в новонароджених Гз великою часткою вентилятор-асоцГйованих ускладнень, баротравмою й синдромом витоку повГтря (пневмоторакс, пнев-моперикард). Одним Гз напрямюв вирГшення ще! дилеми стала розробка низкою виробниюв так зва-них пбридних режимГв, регульованих за тиском, але з цГльовим контролем дихального об'ему (Volume targeted ventilation) [64].
Альтернативою може бути новГгнш режим вентиляцГ! Neurally Adjusted Ventilatory Assist (NAVA), що Грунтуеться на реестрацГ! трансдГафрагмаль-ного збудження n. phrenicus (Electrical activity of diaphragm), вимГрюванш його тково! амплГтуди й розрахунку пщтримки тиску в дихальних шляхах за-лежно вГд величини спонтанного дихального патер-ну [65]. Перевагами цього режиму вважають:
— оптимальну синхрошзацго роботи апарата ШВЛ Гз пащентом;
— зменшення потреби в седативних препаратах;
— вщсутшсть пГкових коливань рГвня СО2, оскГльки хвилинний об'ем дихання повнГстю зале-жить вГд дихально! активностГ пащента;
— зменшення вентилятор-асоцГйованих ускладнень;
— скорочення тривалостГ штучно! вентиляцГ! легень;
— легке вщлучення вГд ШВЛ, менший вщсоток реГнтубацГй.
1снуе достатня кГлькГсть дослГджень застосуван-ня режиму NAVA у немовлят, як доношених, так i недоношених [66, 67], але його вплив на церебраль-ну перфузГю порГвняно з традицшними режимами практично не вивчений.
Гемодинамка
З огляду на модель спГввГдношення основних гемодинамГчних параметрГв гемодинамГка являе собою похвдну функцГю серцевого викиду й судин-ного опору. У свою чергу, серцевий викид залежить вГд частоти серцевих скорочень i ударного об'ему. На величину останнього впливають переднаван-таження, пГслянавантаження й скоротливГсть мю-карда [68]. Для системно! гемодинамжи в немовлят пГсля перенесено! гшоксп-шеми характернГ прояви гшоволеми через можливу крововтрату (вГдшару-вання або розрив плаценти) i дистрибутивний шок, ознаки синдрому капГлярного витоку (capillary leak syndrome) i порушення скоротливо! здатностГ серця внаслщок постшемГчно! транзиторно! дисфунк-цГ! мюкарда [69]. Вщповщно до цього напрямками
^т
штенсивно! терапи в ранньому перiодi Г1Е будуть вщновлення об'ему циркулюючо! кровi (ОЦК) i за-стосування препаратiв шотропно! й вазопресорно! дГ! [7].
Iнфузiйна тератя з метою збшьшення внутрш-ньосудинного об'ему е одним з важливих напрямюв лiкування новонароджених з Г1Е, оскiльки, як уже було сказано вище, на вiдмiну вщ дорослих, цере-бральний кровотiк у немовлят бГльше залежить вщ хвилинного серцевого викиду, нГж вiд артерiально-го тиску [44], проте питання про вибiр рщини зали-шаеться дискусшним. Також залишаеться диску-сiйним питання про об'ем розчишв для шфузшно! терапГ!. За наявностi ознак гшоволеми й шоку засто-совуеться режим волемiчноi ресусцитацГ!, але щодо подальшо! пщтримуючо! iнфузГi точки зору авторiв дещо рiзняться, рестриктивна терап1я вважаеться рекомендованою, але немае великих доказових ран-домiзованих дослщжень щодо неонатального перю-ду, якi б остаточно це шдтверджували [70].
1деальний розчин для шфузшно! терапи в новонароджених повинен мати склад, максимально по-дiбний складу до позаклггинно! рщини, мае пщтри-мувати клггинний метаболiзм, запобiгати розвитку полюрганно! недостатносп, збшьшувати внутрш-ньосудинний об'ем i циркулювати протягом певно-го часу для оптимГзаци серцевого викиду. На жаль, щеального розчину поки не юнуе. Доступнi варiанти розподiляються на три групи: кристалощи, колощи i продукти або компоненти кровi. Обговорюються кристалощш й колощш розчини, пщкреслюються переваги й недолiки кожно! групи.
Кристалощи — це розчини, що найчастше ви-користовуються в новонароджених, а також у педiа-тричнш популяци й дорослих. Порiвняно з колоща-ми кристалощи е недорогими, проте !м притаманний небажаний побiчний ефект, такий як набряк тканин, що може розвиватися при введенш занадто великих об'емiв. Коефiцiент замiщення об'ему кровi у кристалощв досить низький, i вони мають лише короткочасний вплив на системну перфузш. Згiдно з трикамерною моделлю Старлiнга, для досягнення того самого ефекту збшьшення ОЦК кристалощв потрiбно в чотири рази бГльше, нГж колощв [71, 72].
Колощи складаються з великих молекул, при-значених для циркуляци у внутршньосудинному просторi протягом декшькох годин, пщвищення осмотичного тиску плазми й зменшення потреби в додатковiй рщини. Традицiйно в неонатальнш ш-тенсивнiй терапи використовуються розчини 10— 20% альбумiну [73]. Iнфузiя альбумiну призводить до пiдвищення середнього артерiального тиску й збiльшення серцевого викиду при його введенш в значно меншш кГлькосп порiвняно з кристалоща-ми, але пщвищена проникшсть гематоенцефалiч-ного бар'ера обмежуе його використання у новонароджених iз тяжким Г1Е через вiдносний ризик збГльшення набряку мозку [74].
Свого часу були опублжоваш данi декГлька великих мультицентрових дослiджень застосування 6%
ГЕК 130/0,4—0,42 у дорослих пащенпв, у яких ав-тори дшшли висновку про необхiднiсть обережного використання крохмалiв у хворих iз скомпромето-ваною функцieю нирок i/або системою коагуляци [75—78]. Але цi дослщження стосувались, по-перше, переважно хворих на сепсис; по-друге, пащенти, якi увшшли до вибiрки, були здебiльшого похилого вжу, i результати цих дослщжень виявились досить суперечливими. Крiм того, останнш Кокранiвський метааналiз не довiв статистично вiрогiдних iстотних вiдмiнностей м1ж кристало!дами й коло!дами (аль-бумш, крохмалi, декстрани й розчини желатину) щодо смертностi або частоти серйозних ускладнень у хворих рiзних вжових груп, якi перебували в критичному стан [79].
Систематизованi огляди стосовно використання крохмалiв у дггей показали брак доказiв щодо впливу коло'щв порiвняно з кристалощами на очiкуваний ризик смертi в педiатричнiй штенсив-нiй терапп [80, 81]. Застосування 6% розчину ГЕК 130/0,42 у збалансованому кристалощному роз-чин дозволене в Укра'ж для використання в нео-натальному перюд^ але данi про спiввiдношення ефективносп/ризику при Г1Е у новонароджених е обмеженими [82]. На вщмшу вщ дорослих пащ-ентiв [83], у новонароджених вщсутт Грунтовн докази наявност серйозних побiчних ефектiв, таких як коагулопа^ або порушення функцп нирок, пов'язаних iз введенням 6% ГЕК 130/0,42 у рутин-нш дозi 10 мл/кг внутрiшньовенно [84], так само як i в педiатричнiй групi пацiентiв, якi перебували в критичному сташ [85].
Переважно в новонароджених для тдтриман-ня як артерiального тиску, так i серцевого викиду з метою досягнення iнотропного й вазопресорного ефектiв використовуються симпатомiметичнi амь ни, з яких як препарати першо! лшп застосовуються допамiн i добутамiн. Норадреналiн (норетнефрин) та адреналiн (епiнефрин) е препаратами друго! лiнГl у випадку стшких порушень центрально! гемодина-мiки [86].
Допамш е попередником норадреналiну i також виступае нейротрансмiтером у деяких дшянках центрально! нервово! системи. Допамшу властивi по-зитивний хронотропний та шотропний кардiальнi ефекти, у результата чого шдвищуеться частота сер-цевих скорочень i збiльшуеться контрактильнють мiокарда. Вiн чинить безпосереднiй агонютичний вплив на серцевi р-адренорецептори й опосередко-вано дiе на тонус артерюл, викликаючи пресинап-тичне вившьнення норадреналiну в симпатичних нервових ганглiях.
Добутамiн, аналог iзопротеренолу, е синтетич-ним симпатомiметичним амiном, який був розро-блений для лiкування застшно! серцево! недостат-ностi. На вщмшу вiд допамiну, добутамин е вщносно кардiоселективним агентом, який впливае на а1- i Р1/Р2-адренорецептори, що проявляеться прямим шотропним ефектом i обмеженою хронотропною дiею [86].
Якщо застосування допамшу для лiкування критично! артерiальноi гшотензп, у першу чергу в недоношених малюкiв, е беззаперечним, то порiв-няльний аналiз впливу допамшу й добутамшу на стан мозково! перфузп в новонароджених iз тяжкою гiпоксично-iшемiчною енцефалопатiею поки за-лишаеться суперечливим. При цьому деякi автори наголошують саме на перевазi добутамшу над до-памiном щодо контролю системно! гемодинам^ в новонароджених [87, 88].
Седативна терапiя
Седацiя новонароджених з Г1Е, яким проводиться апаратна рестраторна пщтримка з метою адаптацп до ШВЛ, е черговим дискусшним питан-ням неонатально! штенсивно! терапп. Традицiйно препаратами вибору вважаються отати, хоча також розглядаються лжарсью засоби iнших груп, а саме бензодiазепiни, барбiтурати, пропофол [89]. Ус вони мають певнi переваги один перед одним i певнi недолжи, вщповщно, щеального седативного засо-бу для немовлят поки що не знайдено. Такий препарат мав би забезпечувати помiрну глибину седацп зi збереженням самостiйного дихального патерну, не впливати негативно на системну гемодинамжу, не викликати тривало! залежност в разi вiдмiни, а в подальшому — погiршення нейропсихiчного роз-витку i не мати шших серйозних побiчних ефектiв щодо системи кров^ коагуляцп, метаболiзму, функцп печiнки, нирок тощо [90]. Останшми роками як седативнi засоби увагу дослiдникiв привернули кло-нщин i його похiдне — дексмедетомщин [91, 92].
Дексмедетомщин е похiдним клошдину — ви-сокоселективним пресинаптичним агошстом a2-адренорецепторiв iз широким спектром фар-макологiчних властивостей. Вiн мае певний сим-патолiтичний ефект завдяки зниженню вившь-нення норадреналiну iз закшчень симпатичних нервiв. Седативнi ефекти зумовлеш зниженим збудженням блакитно! плями, основного норадре-нергiчного ядра, що знаходиться в стовбурi мозку. Завдяки дп на цю дiлянку дексмедетомiдин вияв-ляе седативний ефект (подiбний до природного сну без швидкого руху очей), набуваючи здатност викликати седативну дш й одночасно дозволяючи пащенту знаходитися в пробудженому й активному сташ. Дексмедетомщин чинить анестезуючу й по-мiрну знеболювальну дiю; знеболювальна дiя була продемонстрована в пащенпв iз хронiчним болем у нижнш частинi спини. Вплив на серцево-судин-ну систему залежить вiд дози; при бшьш низьких швидкостях шфузп домiнуе центральна дiя, що призводить до зниження частоти серцебиття й ар-терiального тиску. При бшьш високих дозах пере-важають периферичш судинозвужувальнi ефекти, що призводить до пщвищення системного судин-ного опору й артерiального тиску, тодi як бради-кардичний ефект стае бшьш вираженим. Дексме-детомiдин практично не чинить пригшчувано! дп на дихальну систему [93].
Докази ефективностi й безпечностi застосу-вання дексмедетомiдину в дiтей були отримаш в декiлькох мультицентрових контрольованих досль дженнях. Данi щодо новонароджених дггей (28—44 тижнi вагiтностi) поки що обмеженi й стосують-ся використання дексмедетомiдину переважно в низьких дозах (< 0,5 мкг/кг/год) [94]. Не спостерь галося суттево! фармакокшетично! рiзницi залеж-но вiд статi або вжу пацiентiв. Внаслiдок незрiлостi в новонароджених дггей (вiком до 1 мюяця) плаз-мовий клiренс може бути нижчим (0,9 л/кг/год), н1ж у старших вiкових групах. Новонароджеш мо-жуть бути бiльш чутливими до брадикардичних ефекпв дексмедетомiдину при лжувальнш гшо-терми та в умовах, коли серцевий ритм залежить вщ серцевого викиду. Однак, за даними клжчних спостережень, етзоди брадикарди рееструвались у немовлят рiдше, н1ж у дiтей старшого вiку, але дгти вимагали й бiльш високих доз дексмедетомщину, тож брадикардичний побiчний ефект виявляеться дозозалежним [95].
Вiкових протипоказань щодо застосування декс-медетомщину на сьогодш немае, i досвщ його використання продемонстрував, що вiн е ефективним засобом для седаци як доношених, так i недоно-шених новонароджених, добре переноситься й не мае серйозних побiчних ефектiв [96]. Крiм того, за останнi роки накопичились додатковi експеримен-тальнi данi щодо нейропротективних властивостей дексмедетомщину в дослщженнях на тваринах, у тому чи^ за рахунок пригнiчення апоптозу нейро-нiв [97, 98].
Нейропротективнi стратеги, що потенцшно можуть доповнювати ефект лiкувальноT ппотермп
Незважаючи на доведет переваги терапевтично! гшотерми, кiнцевий вщсоток !! небажаних наслiдкiв вважаеться неприйнятним, i дослiдники вивчають застосування додаткових фармаколопчних субстан-цiй iз потенцшним нейропротекторним ефектом для подальшого покращання результапв лжуван-ня Г1Е. Бгльшють перспективних фармакологiчних агентiв для нейропротекци в новонароджених на даний момент знаходяться на стади або доклшчних експериментальних випробувань, або клiнiчних до-слщжень 1—11 фази.
Профглактичне призначення барбiтуратiв: у де-кiлькох невеликих рандомiзованих дослiдженнях було продемонстровано зменшення частоти виник-нення судом i кращi неврологiчнi наслщки в новонароджених iз тяжкою Г1Е, яким протягом першого часу життя призначали фенобарбггал у дозi 40 мг/кг [7]. Еритропоетин (ЕПО) — це гормон, необхщний для еритропоезу й розвитку мозку. Вiн дiе шляхом зв'язування з ЕПО-рецепторами клгганно! поверх-нi й при дослiдженнi на тваринах зменшував запа-лення, загибель клгтин, а також мав регенеративш властивостi щодо тканин мозку. Еритропоетин, призначений у дозi 300—500 МО/кг, на даний час
^т
знаходиться в III фазi клтчних випробувань (NCT 01913340) як препарат нейропротективно! дц для доношених новонароджених з Г1Е, що знаходяться в сташ терапевтично! гiпотермГ!. Iншi потенцшш нейропротективнi засоби, щодо яких на сьогодш проводяться клiнiчнi дослiдження, включають ме-латонiн (N-ацетил-5-метокситриптамiн), ксенон i алопуринол. Терап1я стовбуровими клiтинами продемонструвала захисний ефект i покращення функцюнальних результатiв лiкування в експери-ментальних моделях ураження головного мозку в новонароджених тварин, але оптимальний тип клиин i режим дозування ще не визначеш. Пупо-винна кров насичена мезенх1мальними стовбуровими клгганами i е автологiчною для пащенпв, що робить привабливим !! потенцшне використання. Дослiдження I i II фази показали, що застосування пуповинно! кровi е безпечним, але можливi нейро-протективнi властивостi поки не доведет.
^ацетил^-цистеш е потужним антиоксидан-том i попередником глутатiону; знижуе запалення й покращуе виживання клиин. Полiфеноли — це молекули, наявш у фруктах i травах; вони мають протизапальш й регенеративнi властивость Курку-мiн, знайдений у куркумi (iндiйська спец1я), а також ресвератрол, який мiститься у виноградi й червоно-му винi, виявили певний нейропротективний ефект на тваринних моделях ПЕ. Наномедицина виникла як важливе поле для доставки лiкiв до конкретних оргашв i тканин. Наночастинки, таю як полiмернi дендримери, можуть зв'язувати фармаколопчш молекули, спрямовувати !х поглинання певними типами клиин i модулювати доставку лЫв. Це може пiдвищити бiодоступнiсть медикаменпв i зменшити дозозалежнi побiчнi ефекти [4].
Загалом iдеальна нейропротекторна терап1я повинна бути безпечною, легкодоступною, недорогою й ефективною. Декшька перспективних видiв лiкування, таких як еритропоетин, мелатонш i те-рапiя стовбуровими клiтинами, проходять клiнiчнi випробування, спрямованi на оцiнку !х вiрогiдноi ефективностi при гiпоксично-iшемiчнiй енцефало-пати новонароджених. Проте на сьогоднi не юнуе фармакологiчних препаратiв з доведеним нейро-протективним ефектом, якi були б рекомендоваш для використання при неонатальнш гiпоксично-iшемiчнiй енцефалопатГ! [4, 7].
Пдсумовуючи все наведене вище, можна зроби-ти такi висновки.
Гiпоксично-iшемiчна енцефалопат1я — неспе-цифiчний патологiчний стан, що розвиваеться в ранньому неонатальному перiодi пiсля перенесено! перинатально! гшокси-шеми. Залишаеться ю-тотною проблемою iнтенсивноi терап!! в новонароджених у зв'язку з високим рiвнем смертностi й невролопчно! iнвалiдностi з дитинства, незважаючи на досягнул певнi усп1хи стосовно дiагностики, мо-нiторингу й методiв лжування.
У патогенезi Г1Е пiсля фактично перенесеного первинного iшемiчного iнсульту провщну роль вiдi-
грають реперфузГйнГ ускладнення у виглядГ вторин-ного глутаматно-кальцГевого каскаду й розвитку нейроапоптозу. КлГнГчнГ прояви вщповщають кла-сифГкацГ! за шкалою Sarnat (Sarnat H.B., Sarnat M.S., 1976, у модифжацц Hill A., Volpe I.I., 1994). Бю-хГмГчними маркерами перенесено! гшоксп-шеми й ураження мозку в новонароджених можуть бути сироватковГ рГвнГ лактату, проте!ну S-100 i нейрон-специфГчно! енолази.
Головною метою штенсивно! терапГ! треба вва-жати забезпечення адекватно! церебрально! перфу-зГ! й запобГгання вторинним пошкодженням нейро-нГв, у тому числГ розвитку апоптозу.
Серед методГв дослГдження й монгторингу стану центрально! нервово! системи в немовлят провщ-ну роль вщграють: стандартна нейросонограф1я з допплерГвським визначенням патернГв мозкового кровотоку, яю характеризують збереженГсть меха-нГзмГв авторегуляцГ! церебральних артерГй; монгто-ринг NIRS у поеднанш з амплГтудно-Гнтегрованою електроенцефалографГею.
На сьогоднГ единим методом штенсивно! терапГ! з доведеною нейропротективною дГею залишаеться терапевтична гГпотермГя 33—35 °С протягом 72 годин Гз подальшим повгльним зГгрГванням упродовж 6—8 годин. Мехашзм дГ! пов'язують з уповгльнен-ням глутамат-кальцГевого каскаду й шпбщГею кас-пази-3, що бере участь у розвитку нейроапоптозу. Але ефектившсть лГкувально! гГпотермГ! поки що залишаеться недостатньою: вона знижуе частку по-еднаного результату «смерть/тяжке порушення не-врологГчного розвитку» з 65 до 40—50 %, тому трива-ють активш пошуки методГв лжування, якГ б могли покращити наслщки помГрно! й тяжко! Г1Е.
Пщтримка церебрально! перфузГ! забезпечуеть-ся, з одного боку, сучасними режимами рестратор-но! пГдтримки, серед яких перспективним виглядае застосування Neurally Adjusted Ventilatory Assist, з шшого — контролем адекватно! системно! гемоди-намГки. Остання залежить як вГд внутрГшньосудин-ного об'ему, так i вГд стану шотропно! функцГ! сер-ця, оскгльки в новонароджених мозковий кровотГк переважно забезпечуеться за рахунок не середнього артерГального тиску, а хвилинного серцевого ви-киду. До сьогоднГ не вирГшене питання Гдеального розчину для вщновлення дефГциту ОЦК у новонароджених. Кристало!ди через низький волемГчний коефГцГент мають нестГйкий вплив на серцевий ви-кид i можуть збГльшувати кГлькГсть екстравазально! рГдини при застосуванш у великГй кГлькостГ. Ви-користання альбумГну обмежене через порушення проникносп гематоенцефалГчного бар'ера при Г1Е. Можливе використання 6% гщрокаетилкрохмалю 130/0,42, оскГльки останнГ мультицентровГ дослГдження не продемонстрували додаткових ризикГв порГвняно Гз застосуванням кристалощв.
Основним препаратом кардютропно! дГ! поки що вважаеться допамш, проте декГлька опублГкованих робгт доводять переваги добутамГну стосовно його впливу на системну й церебральну гемодинамГку.
Окремим питанням сто!ть седац1я пГд час прове-дення штучно! вентиляцГ! легень. ВиявленГ небажа-нГ ефекти морфГну й бензодГазешшв на подальший неврологГчний розвиток малююв спонукають шука-ти альтернативнГ засоби, одним з яких може стати дексмедетомщин завдяки вщносно безпечному те-рапевтичному профГлю й виявленому на експери-ментальних тваринах потенцГйному нейропротек-тивному ефекту.
Пошук Гнших лжарських засобГв для вторинно! нейропротекцГ! поки що показав певш результати щодо еритропоетину, але кГлькГсть дослГджуваних випадюв невелика. 1ншГ препарати знаходяться переважно на стадГ! доклГнГчних i клшчних досль джень I та II фази.
Конфлжт штереав. Автор заявляе про вщсут-нГсть конфлГкту штереив при пГдготовцГ дано! статтГ.
Список лператури
1. Johnston M.V., Fatemi A., Wilson M.A., Northington F. Treatment advances in neonatal neuroprotection and neurointensive care // Lancet Neurol. — 2011. — Vol. 10. — P. 372-382. doi: 10.1016/S1474-4422(11)70016-3.
2. Pfister R.H., Bingham P., Edwards E.M., Horbar J.D., Kenny M.J., Inder T. et al. The Vermont Oxford Neonatal Encephalopathy Registry: rationale, methods, and initial results // BMCPediatr. — 2012. — Vol. 12. — P. 84-93. doi: 10.1186/14712431-12-84.
3. Liu L., Oza S., Hogan D., Perin J., Rudan .I, Lawn J.E., et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-2013, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis // Lancet. — 2015. — Vol. 385. — P. 430-440. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61698-6.
4. Parikh P., Juul S.E. Neuroprotective strategies in neonatal brain injury // The Journal of Pediatrics. — 2018. — Vol. 192. — P. 22-32. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.08.031.
5. Tagin M., Abdel-Hady H., Rahman S., Azzopardi D.V., Gunn A.J. Neuroprotection for perinatal hypoxic ischemic encephalopathy in low- and middle-income countries // Journal of Pediatrics. — 2015. — Vol. 167(1). — P. 25-28. doi: 10.1016/j. jpeds.2015.02.056.
6. Levene M.I., de Vries L. Hypoxic-ischemic encephalopathy //Martin R.J., FanaroffA.A., Walsh M.C., editors. Fanaroff and Martin's neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant. — 9th Ed. St. Louis. — Missoury: Elseiver Mosby Inc., 2011. — P. 952-975.
7. Zanelli S.A., Stanley D.P. Hypoxic-ischemic encephalopathy. — 2018. — https://emedicine.medscape.com/article/973501-overview#a8 (Epub 2018 Jul 18).
8. Hill A., Volpe J.J. Neurologic Disorders / Avery G.B., Fletcher M.A., MacDonald M.G., editors. Neonatology: Pathophysiology and management of the newborn. — Philadelphia, New York: Lippincott-Raven, 1994. — P. 1117-1138.
9. Kaur C., Rathnasamy G., Ling E.A. Roles of activated microglia in hypoxia, induced neuroinflammation in the developing brain and the retina // Journal of Neuroimmune Pharmacology. — 2013. — Vol. 8. — P. 66-78.
10. Howlett J.A., Northington F.J., Gilmore M.M., Tekes A., Huisman T.A., Parkinson C. et al. Cerebrovascular autoregulation and neurologic injury in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatric Research. — 2013. — Vol. 74(5). — P. 525535. doi: 10.1038/pr.2013.132.
11. Burton V.J., Gerner G., Cristofalo E, Chung S.E., Jennings J.M., Parkinson C. et al. A pilot cohort study of cerebral autoregulation and 2-year neurodevelopmental outcomes in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy who received therapeutic hypothermia // BMC Neurology. — 2015. — Vol. 15. — P. 209. doi: 10.1186/s12883-015-0464-4.
12. Pardo A.C. Autoregulation in infants with neonatal encephalopathy // Pediatric Neurology Briefs. — 2015. — Vol. 29(10). — P. 75. doi: 10.15844/pedneurbriefs-29-10-2.
13. Vutskits L. Cerebral blood flow in the neonate // Pediatric Anesthesia. — 2014. — Vol. 24. — P. 22-29. doi:10.1111/ pan.12307.
14. Parikh P., Juul S.E. Novel targets for neuroprotection in neonatal brain injury // Atlas of Science. — 2018. — https://at-lasofscience.org/novel-targets-for-neuroprotection-in-neonatal-brain-injury (Epub 2018 Oct 30).
15. Dalili H., Sheikh M, Hardani A.K., NiliF, Shariat M, Nayeri F. Comparison of the Combined versus Conventional Ap-gar Scores in Predicting Adverse Neonatal Outcomes // PLoS One. — 2016. — Vol. 11(2). — P. 0149464. doi: 10.1371/journal. pone.0149464.
16. Aliyu I., Lawal T, Onankpa B. Hypoxic-ischemic en-cephalopathy and the Apgar scoring system: The experience in a resource-limitedsetting// Journal of Clinical Science. — 2018. — Vol. 15(1). — P. 18-21. doi: 10.4103/jcls.jcls_102_17.
17. Martinello K, Hart A.R., Yap S., Mitra S, Robertson N.J. Management and investigation of neonatal encephalopathy: 2017 update // Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition. — 2017. — fetalneonatal-2015-309639.
18. Иова А.С. Оценка тяжести внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных. — 2005. — http://www.air-spb.ru/persp_31.shtml
19. Glass H.C. Neonatal seizures: advances in mechanisms and management // Clinics in Perinatology. — 2014. — Vol. 41. — P. 177-190.
20. Gerner G.J., Burton V.J., Poretti A., Bosemani T, Cristofalo E, Tekes A et al. Transfontanellar duplex brain ul-trasonography resistive indices as a prognostic tool in neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy before and after treatment with therapeutic hypothermia //Journal of Perinatology. — 2016. — Vol. 36(3). — P. 202-206. doi: 10.1038/jp.2015.169.
21. Chalak L.F., Sánchez P.J, Adams-Huet B., Lap-took A.R., Heyne R.J. Biomarkers for severity of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy and outcomes in newborns receiving hypothermia therapy // Journal of Pediatrics. — 2014. — Vol. 164. — P. 468-474.
22. Douglas-Escobar M, Weiss M.D. Biomarkers of hypo-xic-ischemic encephalopathy in newborns // Frontiers in Neurology. — 2012. — Vol. 3. — P. 144. doi: 10.3389/fneur.2012.00144.
23. Douglas-Escobar M, Yang C., Bennett J., Shuster J., Theriaque D., Leibovici A. et al. A pilot study of novel biomarkers in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy // Pediatric Research. — 2010. — Vol. 68(6). — P. 531-536.
24. Massaro A.N., Chang T., Kadom N., Tsuchida T., Scafidi J., Glass P. et al. Biomarkers of brain injury in neonatal
^m
encephalopathy treated with hypothermia // Journal of Pediatrics. — 2012. — Vol. 1(3). — P. 434-440.
25. Massaro A.N., Chang T, Baumgart S., McCarter R., Nelson K..B., Glass P. Biomarkers S100b and NSEpredict outcome in hypothermia-treated encephalopathy newborns//Pediatric Critical Care Medicine. — 2014. — Vol. 15(7). — P. 615-622.
26. Chaparro-Huerta V., Flores-Soto M.E., Merin Sigala M.E., Barrera de León J.C., de Lourdes Lemus-Varela M, de GuadalupeTorres-Mendoza B.M. Proinflammatory cytokines, eno-lase and S-100 as early biochemical indicators of hypoxic-ischemic encephalopathyfollowing perinatal asphyxia in newborns // Pediatrics and Neonatology. — 2017. — Vol. 58(1). — P. 70-76.
27. Abbasoglu A, Sarialioglu F., Yazici N, Bayraktar N, Haberal A., Erbay A. Serum neuron-specific enolase levels in preterm and term newborns and in infants 1—3 months of age // Pediatrics and Neonatology. — 2015. — Vol. 56(2). — P. 114-119. doi: 10.1016/j.pedneo.2014.07.005.
28. Zaigham M, Lundberg F., Olofsson P. Protein S100B in umbilical cord blood as a potential biomarker of hypoxic-ischemic encephalopathy in asphyxiated newborns // Early Human Development. — 2017. — Vol.112. — P. 48-53.
29. Toso P.A., González A.J., Pérez M.E., Kattan J., Fabres J.G. Clinical utility of early amplitude integrated EEG in monitoring term newborns at risk of neurological injury // J. Pediatr. (Rio J). — 2014. — Vol. 90(2). — P. 143-148. doi: 10.1016/j.jped.2013.07.004.
30. Merchant N, Azzopardi D. Early predictors of outcome in infants treated with hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy //Dev. Med. Child. Neurol. — 2015. — Vol. 57(3). — P. 8-16. doi: 10.1111/dmcn.12726.
31. de Vries L.S., Toet M.C. Amplitude integrated electroencephalography in the full-term newborn // Clin. Perinatol. — 2006. — Vol. 33(3). — P. 619-632.
32. del Río R., Ochoa C, Alarcon A, Arnáez J., Blanco D., García-Alix A Amplitude integrated electroencephalogram as a prognostic tool in neonates with hypoxic-ischemic encephalopathy: a systematic review// PLoS One. — 2016. — Vol. 11(11). — e0165744. doi: 10.1371/journal.pone.0165744.
33. Chandrasekaran M., Chaban B., Montaldo P., Thay-yil S. Predictive value of amplitude-integrated EEG (aEEG) after rescue hypothermic neuroprotection for hypoxic ischemic encephalopathy: a meta-analysis// J. Perinatol. — 2017. — Vol. 37(6). — P. 684-689. doi: 10.1038/jp.2017.14.
34. Guan B, Dai C, Zhang Y, Zhu L, He X, Wang N, Liu H. Early diagnosis and outcome prediction of neonatal hypo-xic-ischemic encephalopathy with color Doppler ultrasound // Diagn. Interv. Imaging. — 2017. — Vol. 98(6). — P. 469-475. doi: 10.1016/j.diii.2016.12.001.
35. Vesoulis Z.A., Liao S.M., Mathur A.M. Late failure of cerebral autoregulation in hypoxic-ischemic encephalopathy is associated with brain injury: a pilot study // Physiol. Meas. — 2018. — Vol. 39(12). — P. 125004. doi: 10.1088/1361-6579/aae54d.
36. Massaro A.N., Govindan R.B., Vezina G., Chang T., Andescavage N.N., Wang Y. et al. Impaired cerebral autoregulation and brain injury in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypothermia // J. Neurophysiol. — 2015. — Vol. 114(2). — P. 818-824. doi: 10.1152/jn.00353.2015.
37. Carrasco M., Perin J., Jennings J.M., Parkinson C., Gilmore M.M., Chavez-Valdez R. et al. Cerebral Autoregulation and Conventional and Diffusion Tensor Imaging Magnetic Reso-
nance Imaging in Neonatal Hypoxic-Ischemic Encephalopathy // Pediatr. Neurol. — 2018. — Vol. 82. — P. 36-43. doi: 10.1016/j. pediatrneurol.2018.02.004.
38. Mokri B. The Monro-Kellie hypothesis: applications in CSF volume depletion // Neurology. — 2001. — Vol. 56(12). — P. 1746-1748.
39. Царенко С.В. Нейрореаниматология: интенсивная терапия черепно-мозговой травмы / Царенко С.В. — 3-е изд., испр. и доп. — М.: Медицина, 2009. — 383 с.
40. Avellino A.M., Carson B.S. Increased intracranial pressure / Current Management in Child Neurology / Ed. by Bernard L. Maria. — 3rd edition. — BC Decker Inc, 2005. — P. 563-568.
41. Zahka K..G. Principles of neonatal cardiovascular hemodynamics //Martin R.J., Fanaroff A.A., Walsh M.C., editors. Fanaroff and Martin's neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant. — 9h ed. — St. Louis, Missoury: Elseiver Mosby Inc, 2011. — P. 952-975.
42. Vrancken S.L., van HeijstA.F., de Boode W.P. Neonatal hemodynamics: from developmental physiology to comprehensive monitoring // Front. Pediatr. — 2018. — Vol. 6. — P. 87. doi: 10.3389/fped.2018.00087.
43. Kent A.L., Chaudhari T. Determinants of neonatal blood pressure // Current Hypertension Reports. — 2013. — Vol. 15(5). — P. 426-432. doi: 10.1007/s11906-013-0375-y.
44. Kusaka T, Okubo K., NaganoK., IsobeK., Itoh S. Cerebral distribution of cardiac output in newborn infants //Archives of Disease in Childhood — Fetal and Neonatal Edition. — 2005. — Vol. 90. — P. 77-78.
45. Lalzad A, Wong F., Schneider M. Neonatal cranial ultrasound: are current safety guidelines appropriate? // Ultrasound in Medicine and Biology. — 2017. — Vol. 43(3). — P. 553-560. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2016.11.002.
46. Gupta P., Sodhi K.S., Saxena A.K., Khandelwal N., Singhi P. Neonatal cranial sonography: A concise review for clinicians // J. Pediatr. Neurosci. — 2016. — Vol. 11(1). — P. 7-13. doi: 10.4103/1817-1745.181261.
47. Ааslid R. Transcranial Doppler sonography / Ааslid R. — Wien: Springer-Verlag, 1986. — 39р.
48. Czosnyka M., Matta B.F., Smielewski P., Kirk-patrick P.J., Pickard J.D. Cerebral perfusion pressure in head-injured patients: a noninvasive assessment using tran-scranial Doppler ultrasonography // J. Neurosurg. — 1998. — Vol. 88(5). — P. 802-808.
49. Fister P., Grosek S. Hemodynamic monitoring in neonates. / Barría RM, editor. Selected Topics in Neonatal Care. — IntechOpen, 2018. — P. 27-43. doi: 10.5772/intechopen.69215.
50. Wu T.-W., TamraziB., Hsu K.-H., Ho E., ReitmanA.J., Borzage M., et al. Cerebral lactate concentration in neonatal hy-poxic-ischemic encephalopathy: in relation to time, characteristic of injury, and serum lactate concentration // Front. Neurol. — 2018. — Vol. 9. — P. 293. doi: 10.3389/fneur.2018.00293
51. Greisen G., Leung T., Wolf M. Has the time come to use near-infrared spectroscopy as a routine clinical tool in preterm infants undergoing intensive care?//Philos. Trans. A. Math. Phys. Eng. Sci. — 2011. — Vol. 369(1955). — P. 4440-4451. doi: 10.1098/rsta.2011.0261
52. Dix L.M., van Bel F., Lemmers P.M. Monitoring cerebral oxygenation in neonates: an update//Front. Pediatr. — 2017. — Vol. 5. — P. 46. doi: 10.3389/fped.2017.00046.
53. Gumulak R., Lucanova L.C., Zibolen M. Use of near-infrared spectroscopy (NIRS) in cerebral tissue oxygenation monitoring in neonates//Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olo-mouc. Czech Repub. — 2017. — Vol. 161(2). — P. 128-133. doi: 10.5507/bp.2017.012.
54. Weiner G.M., Zaichkin J., Kattwinkel J., editors. Textbook of Neonatal Resuscitation / Weiner G.M. — 7th ed. — Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics and American Heart Association, 2016. — 328p.
55. WHO, Maternal, newborn, child and adolescent health / Guidelines on Basic Newborn Resuscitation. — Geneva, Switzerland, 2012. — 61 p.
56. Silveira R.C., Procianoy R.S. Hypothermia therapy for newborns with hypoxic ischemic encephalopathy // J. Pediatr. (Rio J). — 2015. — Vol. 91(6). — P. 78-83. doi: 10.1016/j. jped.2015.07.004.
57. Cotten S.M., Shankaran S. Hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy // Expert Rev. Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 5(2). — P. 227-239. doi: 10.1586/eog.10.7
58. Fukuda H., Tomimatsu T., Watanabe N, Mu J.W., Kohzuki M., Endo M. et al. Post-ischemic hypothermia blocks caspase-3 activation in the newborn rat brain after hypoxia-ische-mia //Brain Res. — 2001. — Vol. 910 (1-2). — P. 187-191. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02659-2.
59. Natarajan G., Pappas A, Shankaran S. Outcomes in childhoodfollowing therapeutic hypothermia for neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) // Semin. Perinatol. — 2016. — Vol. 40(8). — P. 549-555. doi: 10.1053/j.semperi.2016.09.007.
60. JacobsS.E., BergM., HuntR., Tarnow-Mordi W.O., Inder T.E., Davis P.G. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — Vol. 1. — CD003311. doi: 10.1002/14651858.CD003311.pub3.
61. Shankaran S., Laptook A.R., Pappas A., McDonald S.A., Das A., Tyson J.E. et al. Effect of depth and duration of cooling on deaths in the NICUamong neonates with hypoxic ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial // JAMA. — 2014. — Vol. 312(24). — P. 2629-2639. doi: 10.1001/jama.2014.16058.
62. Laptook A.R., Shankaran S., Tyson J.E., Munoz B., Bell E.F., Goldberg R.N. et al. Effect of therapeutic hypothermia initiated after 6 hours of age on death or disability among new-borns with hypoxic-ischemic encephalopathy: a randomized clinical trial// JAMA.. — 2017. — Vol. 318(16). — P. 1550-1560. doi: 10.1001/jama.2017.14972.
63. Verma P., Kalraiya A. Respiratory compliance of newborns after birth and their short-term outcomes // Int. J. Contemp. Pediatr. — 2017. — Vol. 4(2). — P. 620-624. doi: 10.18203/2349-3291.ijcp20170720.
64. Goldsmith J.P., Karotkin E., Suresh G., Keszler M. Assisted Ventilation of the Neonate: Evidence-Based Approach to Newborn Respiratory Care/ Goldsmith J.P. — 6th Edition. — Elsevier, 2017. — 640p.
65. Stein H., Firestone K. Application of neurally adjusted ventilatory assist in neonates // Semin. Fetal. Neonatal. Med. — 2014. — Vol. 19(1). — P. 60-69. doi: 10.1016/j.siny.2013.09.005.
66. Rossor T.E., Shetty S., Greenough A. Neurally adjusted ventilatory assist for neonatal respiratory support// Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — Vol. 6. — CD012251. doi: 10.1002/14651858.CD012251.
67. Kadivar M., Mosayebi Z., Sangsari R., Soltan Alian H., Jedari Attari S. Neurally Adjusted Ventilatory Assist in neonates:
a research study // Journal of Comprehensive Pediatrics. — 2018. — Vol. 9(3). — e62297. doi: 10.5812/compreped.62297.
68. Лебединский К.М. Кровообращение и анестезия: оценка и коррекция системной гемодинамики во время операции и анестезии / Лебединский КМ. — СПб.: Человек,
2012. — 1076 с.
69. Polglase G.R., Ong T., Hillman N.H. Cardiovascular alterations and multiorgan dysfunction after birth asphyxia // Clin. Perinatol. — 2016. — Vol. 43(3). — P. 469-483. doi: 10.1016/j. clp.2016.04.006.
70. Tanigasalam V., Plakkal N., Vishnu Bhat B., Chin-nakali P. Does fluid restriction improve outcomes in infants with hypoxic ischemic encephalopathy? A pilot randomized controlled trial// J. Perinatol. — 2018. — Vol. 38(11). — P. 1512-1517. doi: 10.1038/s41372-018-0223-7.
71. Finn D, Roehr C.C., Ryan C.A., Dempsey E.M. Optimizing intravenous volume resuscitation of the newborn in the delivery room: practical considerations and gaps in knowledge // Neonatology. — 2017. — Vol. 112. — P. 163-171. doi: 10.1159/000475456.
72. László I., Demeter G., Oveges N., Érces D., Kaszaki J., Tánczos K. et al. Volume-replacement ratio for crystalloids and colloids during bleeding and resuscitation: an animal experiment //Intensive Care Medicine Experimental. — 2017. — Vol. 5. — P. 52. doi: 10.1186/s40635-017-0165-y.
73. Ambalavanan N. Fluid, electrolyte, and nutrition management of the newborn. — 2018. — https://emedicine.med-scape.com/article/976386-overview (Epub 2018 Oct 18).
74. Ek C.J., D'Angelo B., Baburamani A.A., Lehner C., Leverin A.L., Smith P.L. et al. Brain barrier properties and cerebral blood flow in neonatal mice exposed to cerebral hypoxia-ischemia // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2015. — Vol. 35(5). — P. 818-827. doi: 10.1038/jcbfm.2014.255.
75. Myburgh J.A., Finfer S., Bellomo R., Billot L., Cass A., Gattas D. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care// N. Engl. J. Med. — 2012. — Vol. 367(20). — P. 1901-1911. doi: 10.1056/NEJMoa1209759
76. Annane D., Siami S., Jaber S., Martin C., Elatrous S., Declere A.D., et al. Effects of fluid resuscitation with colloids vs crystalloids on mortality in critically ill patients presenting with hypovolemic shock: the CRISTAL randomized trial // JAMA. — 2013. — Vol. 310(17). — P. 1809-1817. doi: 10.1001/ jama.2013.280502.
77. Estrada C.A., Murugan R. Hydroxyethyl starch in severe sepsis: end of starch era?// Crit. Care. — 2013. — Vol. 17(2). — P. 310. doi: 10.1186/cc12531.
78. Phillips D.P., Kaynar A.M., Kellum J.A., Gomez H. Crystalloids vs. colloids: KO at the twelfth round?// Crit. Care. —
2013. — Vol. 17(3). — P. 319. doi: 10.1186/cc12708.
79. Lewis S.R., Pritchard M.W., Evans D.J., Butler A.R., Alderson P., Smith A.F. et al. Colloids versus crystalloids for fluid resuscitation in critically ill people // Cochrane Database Syst. Rev. — 2018. — Vol. 8. — CD000567. doi: 10.1002/14651858. CD000567.pub7.
80. Sümpelmann R., Witt L., Brütt M., Osterkorn D., Kop-pert W., Osthaus W.A. Changes in acid-base, electrolyte and hemoglobin concentrations during infusion of hydroxyethyl starch 130/0.42/6:1 in normal saline or in balanced electrolyte solution in children // Pediatr. Anesth. — 2010. — Vol. 20(1). — P. 100104. doi:10.1111/j.1460-9592.2009.03197.x.
81. Sümpelmann R, Kretz F.J., Luntzer R, de Leeuw T.G., Mixa V., GäblerR. et al. Hydroxyethylstarch 130/0.42/6:1forperi-operative plasma volume replacement in 1130 children: results of an European prospective multicenter observationalpostauthorization safety study (PASS) // Paediatr. Anesth. — 2012. — Vol. 22(4). — P. 371-378. doi: 10.1111/j.1460-9592.2011.03776.x.
82. Gray R. Which colloid to choose for neonates, infants and children // Southern African Journal of Anaesthesia and Analgesia. — 2015. — Vol. 21(1). — P. 56-58.
83. Priebe H.J. Should hydroxyethyl starch be banned?// The Lancet. — 2018. — Vol. 392. — P. 117-118. doi: 10.1016/ S0140-6736(18)31172-3.
84. Standl T., Lochbuehler H., Galli C., Reich A., Dietrich G., Hagemann H. et al. HES 130/0.4 (Voluven) or human albumin in children younger than 2yr undergoing non-cardiac surgery. A prospective, randomized, open-label, multicentre trial// European Journal of Anaesthesiology. — 2008. — Vol. 25(6). — P. 437-445. doi: 10.1017/S0265021508003888.
85. Van der Linden P., Dumoulin M., Van Lerberghe C., Torres C.S., Willems A., Faraoni D. et al. Efficacy and safety of 6% hydroxyethyl starch 130/0.4 (Voluven) for perioperative volume replacement in children undergoing cardiac surgery: a propensity-matched analysis// Critical Care. — 2015. — Vol. 19. — P. 87. doi: 10.1186/s13054-015-0830-z.
86. SahniM., Jain S. Hypotension in neonates // NeoReviews. — 2016. — Vol. 17(10). — e579-e587. doi: 10.1542/neo.17-10-e579.
87. Bhayat S.I., Gowda H.M., Eisenhut M. Should dopamine be the first line inotrope in the treatment of neonatal hypotension? Review of the evidence // World Journal of Clinical Pediatrics. — 2016. — Vol. 5(2). — P. 212-222. doi: 10.5409/wjcp.v5.i2.212.
88. Gupta S., Donn S.M. Neonatal hypotension: dopamine or dobutamine?// Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. — 2014. — Vol. 19(1). — P. 54-59. doi: 10.1016/j.siny.2013.09.006.
89. Mayock D.E., Gleason C.A Pain and sedation in the NICU // NeoReviews. — 2013. — Vol. 14. — e22-e31. doi: 10.1542/neo.14-1-e22.
90. Carbajal R., Eriksson M., Courtois E., Boyle E., Avila-Alvarez A., Andersen R.D. et al.; EUROPAIN Survey Working Group. Sedation and analgesia practices in neonatal intensive care units (EUROPAIN): results from a prospective cohort study// Lancet Respir. Med. — 2015. — Vol. 3(10). — P. 796-812. doi: 10.1016/S2213-2600(15)00331-8.
91. Romantsik O., Calevo M.G., Norman E., Bruschettini M. Clonidine for sedation and analgesia for neonates receiving mechanical ventilation // Cochrane Database Syst. Rev. — 2017. — Vol. 5. — CD012468. doi: 10.1002/14651858.CD012468.pub2.
92. Mahmoud M., Mason K.P. Dexmedetomidine: review, update, and future considerations of paediatric perioperative and periprocedural applications and limitations // British Journal of Anaesthesia. — 2015. — Vol. 115(2). — P. 171-182. doi: 10.1093/bja/aev226.
93. Pullen L.C. Dexmedetomidine effective sedative for neo-nates. — 2013. — https://www.medscape.com/viewarticle/818075.
94. WeatherallM., Aantaa R., Conti G., Garratt C., Pohjan-jousi P., Lewis M.A. et al. A multinational, drug utilization study to investigate the use of dexmedetomidine (Dexdor®) in clinical practice in the EU//Br. J. Clin. Pharmacol. — 2017. — Vol. 83(9). — P. 2066-2076. doi: 10.1111/bcp.13293.
95. Ibrahim M., Jones L.J., Lai N., Tan K. Dexmedetomidine for analgesia and sedation in newborn infants receiving mechanical
ventilation (Protocol) // Cochrane Database Syst. Rev. — 2016. — Vol. 9. — CD012361. doi: 10.1002/14651858.CD012361.
96. Estkowski L.M., Morris J.L., Sinclair E.A. Characterization of dexmedetomidine dosing and safety in neonates and infants // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. — 2015. — Vol. 20(2). — P.112-118. doi: 10.5863/1551-6776-20.2.112.
97. Perez-Zoghbi J.F, Zhu W, Grafe M.R., BrambrinkA.M. Dexmedetomidine-mediated neuroprotection against sevoflurane-induced neurotoxicity extends to several brain regions in neonatal
rats // British Journal of Anaesthesia. — 2017. — Vol. 119(3). — P. 506-516. doi: 10.1093/bja/aex222.
98. Zhang M.H, Zhou X.M, Cui J.Z, Wang K.J, FengY, Zhang H.A. Neuroprotective effects of dexmedetomidine on traumatic brain injury: Involvement of neuronal apoptosis and HSP70 expression // Mol. Med. Rep. — 2018. — Vol. 17(6). — P. 80798086. doi: 10.3892/mmr.2018.8898.
OTpuMaHO 27.02.2019 ■
Сурков Д.Н.
КУ «Днепропетровская обласная детская клиническая больница ДОС», г. Днепр, Украина
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у доношенных новорожденных: современное состояние проблемы
Резюме. В статье представлен обзор литературы по ги-поксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ), которая развивается у младенцев после перенесенной перинатальной ишемии. Она остается существенной проблемой интенсивной терапии у новорожденных в связи с высоким уровнем смертности и неврологической инвалидности с детства, несмотря на достигнутые определенные успехи в отношении диагностики, мониторинга и методов лечения. Главной целью терапии следует считать обеспечение церебральной перфузии и предупреждение вторичных повреждений нейронов, в том числе развития апоптоза. Среди методов диагностики и мониторинга состояния центральной нервной системы у новорожденных ведущую роль играют: нейросонография с допплеровским определением паттернов мозгового кровотока, мониторинг NIRS в сочетании с амплитудно-интегрированной электроэнцефалографией. Сегодня единственным методом интенсивной терапии с доказанным нейропротек-тивным действием остается терапевтическая гипотермия 33—35 °С в течение 72 часов. Ее эффективность пока остается недостаточной: она снижает долю комбинированного результата «смерть/тяжелое нарушение неврологического развития» с 65 до 40—50 %, поэтому продолжаются поиски методов лечения, которые могли бы улучшить
последствия умеренной и тяжелой ГИЭ. Среди методов респираторной поддержки, перспективным выглядит применение Neurally Adjusted Ventilatory Assist. До сих пор не решен вопрос идеального раствора для восстановления дефицита объема циркулирующей крови у новорожденных. Кристаллоиды из-за низкого волемического коэффициента оказывают нестойкое воздействие на сердечный выброс. Использование альбумина ограничено из-за нарушенной проницаемости гематоэнцефалического барьера при ГИЭ. Рассмотрена возможность использования 6% гидроксиэтилкрахмала 130/0,42, поскольку последние исследования не продемонстрировали дополнительных рисков по сравнению с применением кристаллоидов. Основным препаратом кардиотропного действия пока считается допамин, однако несколько работ доказывают преимущества добутамина относительно его влияния на системную и церебральную гемодинамику. Поиск других лекарственных средств для вторичной нейропротекции пока показал определенные результаты по эритропоэти-ну, но количество исследуемых случаев небольшое. Другие препараты находятся преимущественно на стадии доклинических и клинических исследований I и II фазы. Ключевые слова: обзор; новорожденные; гипоксия; энцефалопатия; нейропротекция
D.M. Surkov
DnipropetrovskRegional Children's Clinical Hospital, Dnipro, Ukraine
Hypoxic-ischemic encephalopathy in full-term neonates: current state of the problem
Abstract. The article presents a systematic review of the researches on hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE), which develops in infants after perinatal ischemia. It remains a significant challenge for neonatal intensive care because of high mortality and neurological disabilities in children, despite some progress in diagnosis, monitoring and treatment. The main goal of therapy is to support adequate cerebral perfusion and to prevent secondary neuronal damage, including the apoptosis development. Among the methods for the diagnosis and monitoring of neurological disorders in neonates, the main ones are: brain ultrasound and Doppler evaluation of cerebral blood flow patterns, near-infrared spectrometry monitoring in conjunction with amplitude-integrated electroencephalography. At the moment, the only method of intensive care with proven neuroprotection is therapeutic hypothermia 33—35 °C for 72 hours. Nevertheless, its efficacy is still insufficient, reducing the combined outcome of death or severe neurodevelopmental impairment from 65 to 40—50 %. While the benefits of therapeutic hypothermia provide proof that outcomes
can be better, additional treatments to further improve outcomes are needed. The new mode of ventilation, neurally adjusted ventilatory assist, is promising for respiratory support in newborns with HIE. The ideal fluid for the blood volume replacement in newborns hasn't yet been found. Crystalloids because of low replacement coefficient have unstable impact on cardiac output. The use of albumin is restricted due to high blood-brain barrier permeability in HIE. The possibility of using 6% hydroxyethyl starch 130/0.42 has been considered, as recent studies have not demonstrated additional risks compared to crystalloids. Dopa-mine is still considered as a drug of choice in infants, but several studies show the benefits of dobutamine effects on systemic and cerebral hemodynamics. Searching for other agents for secondary neuroprotection has shown some benefits of erythropoietin, but the number of observations is limited. Other drugs are still ongoing preclinical and clinical studies of phase I and II. Keywords: review; newborns; hypoxia; encephalopathy; neuroprotection
