CC BY
13Гипогликемия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: безопасное решение опасной проблемы
М.В. ШЕСТАКОВА1, 2, Ю.Ш. ХАЛИМОВ3
'Эндокринологический научный центр Минздрава России; 2кафедра эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва; 3кафедра военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
Hypoglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus: Safe solution of the dangerous problem
M.V. SHESTAKOVA1, 2, YU.SH. KHALIMOV3
'Endocrinology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow; 2Department of Endocrinology and Diabetology, Faculty of Pediatrics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University; 3Department of Field Therapy, S.M. Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg
Аннотация
В обзоре приводятся подробные сведения о состоянии проблемы и результатах современных национальных и международных исследований. Отмечено, что гипогликемию (ГГ) в настоящее время следует рассматривать как крайне нежелательное осложнение сахароснижающей терапии, которое у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД-2) тесно ассоциировано с риском развития сердечно-сосудистых осложнений и повышенной летальностью, ухудшением гликемического контроля и снижением качества жизни. Приоритетной тактикой эффективной терапии СД-2 является управление СД без риска развития ГГ, реализовать которую позволит широкое применение в клинической практике инкретиновых препаратов, в частности ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа, которые обладают сахароснижающей активностью, сравнимой с таковой метформина и препаратов сульфонилмочевины, практически безопасны при использовании в качестве монотерапии, а при комбинации с другими препаратами достоверно увеличивают эффективность лечения без значимого повышения риска развития тяжелых ГГ.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гипогликемия, сахароснижающая терапия, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа.
The review gives detailed information on the state-of-the-art of hypoglycemia (HG) and the results of its Russian and international trials. It is noted that HG should be now regarded as an extremely undesirable glucose-lowering therapy complication that is closely related to the risk of cardiovascular events and higher mortality rates, worse glycemic control, and poorer quality of life in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). The priority effective therapy tactics for T2DM is to manage the latter without any risk of HG, which can be implemented by the wide clinical application of incretins, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in particular, which have the glucose-lowering activity comparable with that shown by metformin and sulfonylurea drugs, are practically safe when used as monotherapy and significantly enhance the efficiency of therapy without substantially increasing the risk of severe HG when co-administered with other medications.
Key words: type 2 diabetes mellitus, hypoglycemia, glucose-lowering therapy, dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.
АДА — Американская диабетическая ассоциация
ГГ — гипогликемия
ГК — гликемический контроль
ГПК — глюкоза в плазме крови
ИМ — инфаркт миокарда
НТГ — нарушение толерантности к глюкозе
ОКС — острый коронарный синдром
ОР — относительный риск
ПСМ — препараты сульфонилмочевины
РКИ — рандомизированные клинические исследования СД — сахарный диабет СД-2— СД 2-го типа
ССО — сердечно-сосудистые осложнения ССП — сахароснижающие препараты ССС — сердечно-сосудистая смертность ССТ — сахароснижающая терапия ТГГ — тяжелая ГГ
HbA1c — гликированный гемоглобин
Согласно современным представлениям гипогликемия (ГГ) — одно из наиболее частых и опасных нежелательных явлений, с которыми сталкивается врач при лечении больных сахарным диабетом (СД). Эпизоды ГГ могут оказывать существенное негативное влияние на достижение целей гликемического контроля (ГК) из-за сложности соблюдения больными рекомендаций врача по диете и приему лекарственных препаратов и в ре-
Сведения об авторах:
Шестакова Марина Владимировна — д.м.н., проф., чл.-кор. РАМН, дир. Института диабета Эндокринологического научного центра; e-mail: [email protected]
зультате — нарушению схемы назначенного лечения, а также нередко являются барьером для своевременной интенсификации врачами лечения, особенно при проведении инсулинотерапии. Кроме того, эпизоды тяжелой ГГ (ТГГ), при которых пациент не способен оказать себе помощь самостоятельно, у больных СД 2-го типа (СД-2) тесно ассоциированы с риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти [1—3]. Доказано, что гипогликемические состояния приводят к нарастанию массы те-
Контактная информация:
Халимов Юрий Шавкатович — д.м.н., проф., нач. каф. военно-полевой терапии; e-mail: [email protected]
ла вследствие «защитного заедания», увеличивают риск возникновения несчастных случаев и травм. Они также способствуют развитию деменции у пожилых лиц, снижают качество жизни больных СД и имеют серьезные социально-экономические последствия, так как увеличивают частоту госпитализаций, трудо-потери и финансовые затраты на лечение больных СД [3—5]. Повторные эпизоды снижения уровня глюкозы в крови ниже физиологической нормы являются ведущим фактором нарушения контррегуляторного гормонального ответа, способствуя формированию бессимптомных ГГ у лиц пожилого возраста и с длительным течением СД [6].
В настоящее время под ГГ у больных СД, получающих анти-гипергликемическую терапию, понимают любое аномальное снижение уровня глюкозы в плазме крови (ГПК), которое может нанести потенциальный вред пациенту [5]. При этом отмечается, что сложно установить единый нижний порог гликемии из-за того, что у разных пациентов этот показатель может существенно различаться. Так, смещение порога уровня ГПК к более низким значениям происходит у больных, перенесших недавно повторные эпизоды ГГ. Напротив, смещение порога ГПК к более высоким значениям отмечается у пациентов с плохо контролируемым СД и редкими эпизодами ГГ.
По мнению экспертов Американской диабетической ассоциации (АДА), с клинической точки зрения в качестве порогового следует считать уровень ГПК ниже 3,9 ммоль/л для больных, получающих потенциально опасные с точки зрения риска развития ГГ препараты (препараты сульфонилмочевины — ПСМ, гли-ниды, инсулин) и проводящих регулярный самоконтроль [5]. Патофизиологическим обоснованием выбора такого показателя служит несколько положений. Во-первых, уровень ГПК менее 3,9 ммоль/л примерно соответствует нижним значениям уровня ГПК у здоровых людей после приема пищи; во-вторых, этот показатель является тем гликемическим порогом, при котором начинает активироваться система нейрогуморального контррегуля-торного ответа у лиц без СД. В-третьих, данный уровень является тем самым порогом, после преодоления которого дальнейшее снижение уровня глюкозы формирует нарушенный контррегуля-торный ответ на последующие гипогликемические состояния. Ввиду того, что такой уровень ГПК является выше, чем порог у здоровых людей и у лиц с хорошей компенсацией СД, данный показатель обеспечивает необходимое время для предупреждения ГГ, а это имеет большое клиническое значение.
Согласно результатам многих исследований, посвященных изучению распространенности ГГ, частота развития ее у больных СД-2 зависит от ряда факторов (продолжительность заболевания, лечение, возраст и др.), что определяет значительную вариабельность данных литературы по этому вопросу. Больные СД-2 испытывают ГГ в 2—3 раза реже, чем больные СД 1-го типа: частота возникновения ТГГ при использовании ПСМ, глинидов и инсулина в среднем составляет 35—70 эпизодов на 100 человеко-лет [5].
Краеугольным камнем данной проблемы является частота выявления ГГ в различных клинических исследованиях, которая зависит от принятых методологических подходов для учета ГГ, в частности использованных критериев диагностики ГГ, которые могут существенно различаться. Так, согласно критериям АДА нижним пороговым значением ГПК для верификации диагноза ГГ является уровень менее 3,9 ммоль/л; согласно рекомендациям Европейского медицинского агентства — менее 3,0 ммоль/л, а согласно Национальным алгоритмам специализированной помощи больным СД рекомендовано диагностировать ГГ при уровне ГПК менее 2,8 ммоль/л при наличии клинических симптомов (потливость слабость, чувство голода, тремор и др.) и менее 2,2 ммоль/л независимо от наличия клинической симптоматики [7]. При этом указывается, что мероприятия по купированию ГГ следует начинать при уровне ГПК менее 3,9 ммоль/л.
Частота выявления ГГ также зависит от характера и структуры исследования. Так, благодаря более тщательному контролю за больными, в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) частота развития ГГ выше, чем в исследованиях обычной клинической практики. Достоверное увеличение частоты развития ГГ наблюдается у больных СД-2 при более интенсивном кон-
ACCORD ADVANCE VADT
Инсулинотерапия:
в начале РКИ, % 35 1,5 52
в конце РКИ, % 77 55 55 24 89 74
Рис. 1. Частота развития эпизодов ТГГ по данным исследований ACCORD, ADVANCE и VADT у пациентов с СД-2 в зависимости от интенсивности ГК (по [1]).
троле углеводного обмена. Определенную роль играют такие индивидуальные особенности пациентов, как уровень образования, продолжительность течения СД, наличие сопутствующей патологии, наличие микро- и макроангиопатий [3, 5].
С клинической точки зрения необходимо выделять различные виды ГГ: тяжелую, подтвержденную симптоматическую, бессимптомную, вероятную симптоматическую и ложную. Тяжелую ГГ констатируют в случаях, когда для ее устранения (приема углеводов или введения глюкагона) требуется посторонняя помощь. Подтвержденная симптоматическая ГГ верифицируется в случаях сочетания типичных клинических симптомов ГГ и сниженного уровня ГПК (менее 3,9 ммоль/л). Бессимптомную ГГ диагностируют при уровне ГПК менее 3,9 ммоль/л и в отсутствие характерной клинической симптоматики. Диагноз возможной симптоматической ГГ устанавливается в случаях, когда имеются симптомы ГГ, которые не подтверждены результатами измерения ГПК, но раньше наблюдались при уровне ГК менее 3,9 ммоль/л. Наконец, псевдоГГ называется состояние, при котором типичный симптомокомплекс (тремор, потливость, сердцебиение, чувство голода) наблюдается при уровне ГПК выше 3,9 ммоль/л.
Следует подчеркнуть особую важность выделения ТГГ, тесная ассоциация которых с риском развития ССО и показателями летальности у больных СД-2 установлена в крупнейших проспективных РКИ нового столетия ACCORD, ADVANCE и VADT.
Интенсификация антигипергликемической терапии у больных СД-2 оказалась важнейшим фактором повышенного риска развития ГГ, в том числе ТГГ (рис. 1). Наиболее убедительны результаты исследования ACCORD, в котором попытка достичь показателей ГК, близких к уровню ГПК у здоровых людей (целевой уровень гликированного гемоглобина — HbA1c <6%), приводила к увеличению в 3 раза частоты развития ТГГ [2]. Сходные данные получены в исследованиях VADT (возрастание частоты развития ТГГ в 2,7 раза) и ADVANCE (частота развития ТГГ увеличилась на 80%) [8].
Совокупный анализ данных исследований ACCORD, ADVANCE, VADT, включавший сведения о 24 тыс. обследованных больных СД-2 с высоким риском развития ССО, показал, что наиболее важными предикторами развития ТГГ у больных СД-2 наряду с интенсивной тактикой достижения ГК являются пожилой возраст, нарушенное распознавание больными ГГ (бессимптомные ГГ), большая длительность СД, невысокий индекс массы тела, лечение препаратами инсулина и секретагогами
И II
ССС Микрососудистые заболевания
Рис. 2. Повышение риска развития ССО и смерти у больных, перенесших эпизоды ТГГ [8].
(сульфонилмочевина и глиниды), сопутствующие заболевания и осложнения, среди которых важнейшим является диабетическая нефропатия с нарушением выделительной функции почек, де-менция [4, 8].
Наиболее спорным при анализе результатов исследований ACCORD, ADVANCE и VADT остается вопрос о причинно-следственной связи ТГГ с развитием фатальных и нефатальных ССО у больных СД-2. Показано, что в группе больных, перенесших ТГГ, общая и сердечно-сосудистая летальность значительно превышала летальность у остальных пациентов [1, 3]. Исследование ACCORD прекращено раньше намеченного срока из-за достоверного увеличения в группе интенсивного ГК (в которой частота развития ТГГ была выше более чем в 3 раза) смертности от всех причин на 22%, а сердечно-сосудистой смертности (ССС) — на 35% [2].
В исследовании ADVANCE у лиц, перенесших ТГГ, чаще выявлялись микро- и макрососудистые осложнения, а смертность от ССО оказалась более чем в 2,5 раза (в исследовании VADT в 4 раза) выше, чем у остальных пациентов (рис. 2).
Большое количество экспериментальных и клинических данных подтверждает различные механизмы воздействия ГГ на риск развития инсульта, инфаркта миокарда (ИМ) и прогностически неблагоприятных аритмий как основных причин смерти у больных СД-2. К прямым последствиям ГГ относят стимуляцию симпатико-адреналовой системы, активацию прокоагулянтных и проаритмогенных факторов, а также нарушение функции эндотелия [9].
Развитие ГГ запускает в организме каскад нейрогумораль-ных регуляторных реакций с быстрым высвобождением катехо-ламинов и глюкокортикоидов надпочечниками, что приводит к увеличению частоты сердечных сокращений, систолического и пульсового артериального давления, увеличению сократительной функции миокарда, показателей разовой и минутной производительности сердца и, как следствие, к повышению потребности миокарда в кислороде [9, 10]. Указанные изменения с одновременным снижением синтеза оксида азота эндотелиоцитами и нарушением способности артериол и артерий к дилатации могут значительно увеличивать риск развития ИМ у пожилых пациентов с СД-2 и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.
Кроме того, аналогичные гемодинамические и сосудистые реакции в совокупности с активацией целого ряда факторов свертывающей системы крови могут приводить к развитию ише-мического или геморрагического инсульта у пациентов с СД-2 и атеросклеротическим поражением церебральных артерий [11].
К опосредованным механизмам негативного влияния ГГ на риск развития инсульта и ИМ относятся активация факторов воспаления (С-реактивного белка, интерлейкина-6, а-фактора
некроза опухоли и др.), что не только способствует прогрессиро-ванию атеросклероза артерий, но и в острых случаях может дестабилизировать состояние атеросклеротической бляшки, способствуя тем самым возникновению тромбозов и тромбоэмболий артерий различной локализации [9, 11].
Другой причиной повышенной летальности у больных СД-2 рассматривается высокий риск развития фатальных нарушений ритма сердца, что объясняет более высокую частоту внезапной смерти, в том числе феномена «смерти в постели» пациентов, перенесших ТГГ [5, 12]. Основными механизмами аритмогенеза на фоне ГГ считается совокупное влияние таких факторов, как ишемия миокарда, дисэлекролитемия вследствие снижения уровня калия в крови и кардиомиоцитах, а также вегетативный дисбаланс с преобладанием симпатических влияний. Патогенетическое значение повышенной эктопической активности миокарда как фактора риска внезапной смерти подтверждает выявленное в ряде исследований удлинение у больных СД-2 на фоне ГГ интервала QT (электрической систолы) на электрокардиограмме, что является общепризнанным предиктором развития фатальных аритмий [2, 13].
Вместе с тем доказательная база для окончательного признания ТГГ как основного фактора повышенной летальности больных СД-2 не является безусловной по нескольким причинам. Прежде всего в клинической практике и в доказательных исследованиях редко встречаются летальные исходы, непосредственно связанные с перенесенной ТГГ. Так, в исследовании UKPDS лишь смерть 1 больного СД-2 на более чем 27 тыс. человеко-лет ассоциирована с ГГ [5]. В исследовании ACCORD роль ГГ как причины смерти установлена лишь у одного больного, вероятная роль — в 3 случаях и возможная — в 38 случаях смерти, что суммарно составляет менее 10% летальных исходов в данном исследовании [2]. Однако, по мнению многих исследователей и экспертов, причиной этого могут быть методологические сложности подтверждения эпизода ГГ у больных при внезапной смерти или развитии тяжелого ССО.
Кроме того, не доказано «дозозависимости» ССО, частота и тяжесть которых существенно не возрастала у лиц с повторными эпизодами ТГГ [3]. Наконец, не выявлено четкой хронологической взаимосвязи эпизода ТГГ и развития ИМ, инсульта или сердечно-сосудистой смерти: летальные исходы в исследовании ADVANCE регистрировались в среднем через 1,05 года после перенесенной ТГГ [3]. Вторичный анализ летальных исходов пациентов с СД-2 в этом исследовании позволил объяснить данный факт тем, что развитие ТГГ отражает коморбидность, т.е. является своеобразным клиническим маркером существования у таких пациентов других тяжелых сопутствующих заболеваний (патологии почек, печени, сердца, легких и др.), которые служат самостоятельной причиной тяжелых осложнений и смерти [3].
По результатам исследования ACCORD, несмотря на более высокую частоту развития ТГГ в группе интенсифицированной терапии, относительный риск (ОР) смерти, ассоциированный с ТГГ, в группе больных, получавших традиционную терапию, был более чем в 2 раза выше аналогичного показателя в группе интенсивного лечения [2]. Таким образом, ТГГ оказались более тесно ассоциированы с показателями летальности, чем с используемыми тактиками лечения больных СД-2 с высоким риском развития ССО.
Несмотря на противоречия в вопросе взаимосвязи ТГГ и ССО и летальности у больных СД-2, важным клиническим постулатом, основанным на анализе результатов современных проспективных исследований, является следующий: достижение «жесткого» контроля ГК, а также слишком быстрая скорость снижения гликемии до целевых значений являются опасными у пациентов СД-2 с высоким риском развития ССО.
«Фактор ГГ» в значительной степени определил парадигму современных рекомендаций по использованию сахароснижаю-щих препаратов (ССП) в клинической практике. Установленные взаимосвязи ТГГ и повышенной летальности больных СД-2 явились основной причиной разработки и внедрения в практику рекомендаций экспертов по индивидуализированному выбору целей ГК и ССП [14, 15]. Так, в Консенсусе по управлению гипергликемией у больных СД-2 ADA/EASD (2012) отмечено, что хотя
3,0 -
Общая Макрососудистые смертность заболевания
Рис. 3. Сравнительная характеристика риска развития ССО при начальной монотерапии метформином и ПСМ у пациентов с СД-2 (по [20]).
ДИ — доверительный интервал; ИМТ — индекс массы тела.
Повышенный риск развития ССО, обусловленный приемом ПСМ ССО Скорректированное ОР (95% ДИ)
0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75 ОР ниже ОР выше
при приеме при приеме ПСМ, чем ПСМ, чем
метформина метформина
Основные исходы: ИМ, инсульт, смерть (любая причина)
0,25 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 1,75
ОР ниже ОР выше
при приеме при приеме
ПСМ, чем ПСМ, чем
метформина метформина
Дополнительные исходы: ИМ, инсульт
для большинства больных СД-2 целевым остается уровень ИЬЛ1с менее 7%, необходимо выделять категорию пациентов, для которых приемлемы более высокие целевые уровни НЬЛ1с (7,5—8% и более): с наличием в анамнезе ТГГ, с ограниченной ожидаемой продолжительностью жизни, с тяжелыми осложнениями СД, с тяжелой соматической патологией, а также с трудно достигаемой, несмотря на все усилия, компенсацией [15]. Персонализированный подход к выбору целевых уровней НЬЛ1с сформулирован также и в «Консенсусе совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии (ССТ) СД-2» [16].
Частота развития ГГ у пациентов с СД-2 в настоящее время рассматривается в качестве параметра, одновременно оценивающего качество ГК, безопасность схемы ССТ и уровень качества жизни пациента, а в крупных РКИ ГГ все чаще включают в комбинированные критерии эффективного и безопасного лечения СД-2 (например, «достижение целевого уровня НЬЛ1с без развития ГГ и увеличения массы тела») [17].
Согласно Консенсусу по управлению гипергликемией у больных СД-2 ADA/EASD (2012) в качестве приоритетных выделено 6 групп ССП: метформин, ПСМ, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4), агонисты рецепторов ГПП-1 (аГПП-1) и инсулин, а также 5 основных критериев, которые следует учитывать при назначении этих препаратов: эффективность, риск развития ГГ, влияние на массу тела, побочные эффекты и стоимость [15]. К препаратам с высокой способностью вызывать ГГ отнесены инсулин и ПСМ, тогда как тиазолидиндионы, и инкретиновые препараты (иДПП-4 и аГПП-1) отнесены к лекарственным средствам, применение которых сопровождается низким риском развития ГГ.
Современные ПСМ (глибенкламид, глипизид, гликлазид и глимепирид), с применением которых ассоциирована значительная часть гипогликемических состояний у больных СД-2, неоднородны по потенциальной способности вызывать ГГ и безусловным «лидером» в линейке препаратов данной группы являет-
ся глибенкламид. Так, частота развития ТГГ при приеме глибен-кламида составила 16 случаев на 1000 человеко-лет, тогда как на фоне лечения гликлазидом и глимепиридом данный показатель составлял 0,85 и 0,86 соответственно [18]. Согласно результатам исследования ADOPT глибенкламид вызывал ГГ у пациентов с СД-2 примерно в 4 раза, а ТГГ в 6 раз чаще, чем метформин и росиглитазон. Кроме того, по сравнению с другими секретагога-ми (ПСМ и глинидами) применение глибенкламида, по данным метаанализа [19], сопровождалось повышением ОР развития гипогликемии на 53%.
Анализ базы данных National Veterans Health Administration Databases (MedicareN&Medicaid) позволил установить достоверное повышение риска развития фатальных и нефатальных ССО у больных СД-2, ассоциированных с приемом в качестве начальной терапии ПСМ (n=98 665) по сравнению с таковым у больных, получавших метформин (n=155 025) (рис. 3). Важно подчеркнуть, что в течение 5 лет наблюдения эта тенденция сохранялась как у пациентов, прекративших прием ПСМ, так и у больных, продолжавших прием этих препаратов. Частота развития ССО составляла 18,2 и 10,4 человеко-лет/1000 пациентов при использовании ПСМ и метформина соответственно. Назначение ПСМ в качестве начальной монотерапии по сравнению с приемом метфор-мина повышало ОР развития ССО в 1,21 и 1,15 раза при использовании глибенкламида и глипизида [20].
С 2006 г. возможности проведения безопасной с точки зрения риска развития ГГ терапии у больных СД-2 значительно возросли, так как в арсенале эндокринологов появилась принципиально новая группа ССП — иДПП-4 (глиптины). Ингибирование ДПП-4 пролонгирует физиологическую активность и усиливает действие эндогенных инкретинов — глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1) и зависимого от глюкозы инсулинотропно-го полипептида, что приводит к увеличению секреции инсулина ß-клетками с одновременным снижением секреции глюкагона а-клетками поджелудочной железы — основного контринсуляр-ного фактора [21]. Уникальным является зависимый от глюкозы
характер регуляции секреции инсулина и глюкагона под влиянием иДПП-4, так как сахароснижающий эффект данных препаратов проявляется лишь при гипергликемии и отсутствует при физиологическом уровне глюкозы крови (как у здоровых лиц, так и у пациентов с СД-2 при достижении нормогликемии), в связи с чем лечение иДПП-4 ассоциировано с низким риском развития ГГ [22].
Использование иДПП-4 по сравнению с действием ПСМ при сопоставимой эффективности не увеличивает риск развития ГГ и прибавки массы тела [23, 24]. В различных странах мира в настоящее время зарегистрировано 8 препаратов группы иДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, ало-глиптин, анаглиптин, гемиглиптин, тенелиглиптин), из которых 4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин) разрешены к применению в Российской Федерации.
Комбинированная терапия, включающая иДПП-4 сита-глиптин и метформин, проявила сопоставимое сахароснижаю-щее действие при сравнении с комбинацией ПСМ (глимепирид) и метформина у больных СД-2 (целевой уровень HbA1c <7% достигался соответственно в 63 и 59% случаев) [24]. Вместе с тем комбинированная терапия иДПП-4 и метформином по сравнению с применением схемы ПСМ + метформин приводила к существенному снижению частоты развития эпизодов ГГ, а также снижению массы тела (рис. 4).
В крупном наблюдательном ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Великобритании, целью которого была оценка частоты развития гипогликемических осложнений и клинических исходов (ИМ, инсульт, смерть) у 253 690 пациентов, показано преимущество включения в схему ССТ иДПП-4 [25]. Применение ПСМ сопровождалось повышением частоты развития ГГ в 4 раза через 12 мес и более чем в 5 раз через 24 мес наблюдения по сравнению с применением иДПП-4 (рис. 5). ОР развития ССО составил 1,26 и 1,15 при использовании глибенкла-мида и глипизида соответственно по сравнению с группой больных, получавших и ДПП-4. Высказано предположение о связи повышенного риска развития ССО на фоне лечения глибенкла-мидом с нарушением процессов ишемического прекондициони-рования миокарда [25].
Не вызывает сомнения повышенная «уязвимость» пожилых пациентов к повреждающему действию ГГ на сердечно-сосудистую и нервную системы [26]. Ранее возраст больных СД-2 старше 65 лет рассматривался в качестве критерия отказа от включения в РКИ, однако в настоящее время данная группа пациентов нередко является целевой при планировании многочисленных новых исследований.
Так, анализ базы данных UK National Veterans Health Administration Databases (Nashville, Великобритания) при оценке результатов назначения в качестве начальной терапии ПСМ или метформина с последующим использованием инсулинотерапии у 1200 пожилых пациентов с СД-2 (средний возраст 75 лет) показал, что прием ПСМ вызывает увеличение массы тела, ухудшение липидного состава крови и сопровождается более высоким риском развития ГГ [27]. Кроме того, выявлено повышение риска развития фатальных и нефатальных осложнений, ассоциированного с приемом ПСМ. Важно отметить, что больные, получавшие начальную монотерапию ПСМ, нуждались в назначении инсули-нотерапии раньше, чем пациенты, которым назначали иДПП-4.
В последние годы показана хорошая переносимость, безопасность и эффективность использования ситаглиптина у пожилых пациентов, обусловленная, в том числе отсутствием ГГ [28]. Так, в проспективное наблюдательное когортное исследование HYPOCRAS, продолжавшееся 6 мес, были включены 1188 пациентов старше 65 лет с СД-2 и неудовлетворительным ГК (средний уровень HbA1c 7,9%) на фоне 5-летнего приема метформина в виде монотерапии. Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности и безопасности комбинированной с мет-формином терапии иДПП-4 (931 больной) и пероральными ССП других групп, в том числе ПСМ и глинидами. В качестве основного критерия оценки («первичной конечной точки») рассматривалось достижение хорошего ГК без развития ГГ [29]. Доля больных, достигших целевых уровней HbA1c (<7%) без развития ГГ, составила 59,7 и 45,5% (р<0,001) у получающих комбинацию мет-
Рис. 4. Снижение числа эпизодов ГГ и массы тела при использовании комбинации метформин + ситаглиптин по сравнению с комбинацией метформин + глимепирид (длительность РКИ 30 нед; цит. по [24]).
Рис. 5. Частота развития гипогликемических осложнений при двухлетнем наблюдении больных, получающих ПСМ и иДПП-4 (цит. по [25]).
формин + иДПП-4 и метформин + ССП других групп соответственно.
В ходе данного РКИ провели также сравнение числа эпизодов ГГ (общего числа ГГ, сообщенных ГГ и ТГГ) у больных, получавших различные схемы ССТ, что подтвердило преимущество использования иДПП-4 (рис. 6). Назначение иДПП-4 пожилым пациентам с СД-2 сопровождалось снижением риска развития ГГ в 3 раза по сравнению с таковым при приеме препаратов других групп. В данном исследовании также отмечен предпочтительный выбор пациентами и врачами иДПП-4. Это можно объяснить такими факторами, как простота использования (отсутствие необходимости подбора дозы, низкий риск лекарственных взаимодействий), отсутствие увеличения массы тела (так как у большинства пациентов имелось висцеральное ожирение), эффективность достижения целевого уровня HbA1c, наличие у пациентов высокого риска развития ССО или других сопутствующих состояний, при которых особенно важно отсутствие ГГ [29].
В двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами BEGAMI (Beta-cell function in Glucose Abnormalities and Acute Myocardial Infarction)
Рис. 6. Частота развития ГГ у пожилых пациентов, принимавших иДПП-4, другие пероральные сахароснижаю-шие препараты и секретагоги как дополнение к метфор-мину (цит. по [29]).
ПССП — пероральные сахароснижающие препараты.
включены перенесшие ИМ или острый коронарный синдром (ОКС) пациенты с впервые диагностированным СД-2 или нарушением толерантности к глюкозе (НТГ), верифицированным с помощью перорального теста на толерантность к глюкозе. Прием иДПП-4 ситаглиптина в дозе 100 мг/сут по сравнению с плацебо сопровождался улучшением у обследованных лиц функции р-клеток поджелудочной железы, достижением нормогликемии в отсутствие ГГ и большей частотой трансформации СД-2 в НТГ. Прием ситаглиптина способствовал улучшению функциональной активности р-клеток в подгруппе пожилых пациентов с ОКС и впервые выявленными нарушениями углеводного обмена. Подтверждены возможность трансформации СД-2 в НТГ через 3 мес после ИМ или ОКС, а также гипотеза о возможности восстановления функции р-клеток на фоне лечения инкретинами. Показано, что прием иДПП-4 ситаглиптина представляет собой рациональный подход к лечению пациентов с ОКС на фоне нарушения уровня глюкозы в крови вследствие выраженной дис-
функции р-клеток. Зависимый от глюкозы характер влияния иДПП-4 на углеводный обмен достоверно снижает риск развития ГГ, что особенно важно для пациентов из группы очень высокого риска с недавно диагностированными нефатальными ССО [30].
Важная информация о кардиальных аспектах использования ситаглиптина будет получена после завершения крупного (14 757 больных СД-2 с высоким риском развития ССО) многоцентрового плацебо-контролируемого двойного слепого рандомизированного с параллельными группами исследования TECOS (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), начавшегося в 2008 г. В нем в качестве основных критериев оценки рассматриваются частота ССС, развития нефатального ИМ и нефатального инсульта [31].
Согласно современным представлениям использование одного из новых классов ССП — и ДПП-4 вследствие оптимального сочетания эффективности и безопасности предпочтительно у большинства пациентов с СД-2 [32]. Это положение, подкрепленное результатами крупных РКИ и опытом использования иДПП-4 в мировой практике, нашло отражение в последних редакциях международных и национальных рекомендаций и стандартов терапии СД-2. Инкретины вслед за назначением препарата выбора метформина занимают лидирующие позиции в ССТ второго ряда, а также рекомендуются для использования в виде монотерапии при непереносимости или наличии противопоказаний к применению метформина [15, 16]. Очевидно, для пациентов, принимающих метформин и не достигающих ГК, в качестве препарата второго ряда более обоснованным с точки зрения безопасности является выбор иДПП-4, а не ПСМ, применение которых повышает риск развития ГГ и ассоциированных с ними ССО.
Ингибиторы ДПП-4 могут назначаться при впервые диагностированном СД-2, являясь препаратом выбора у пожилых пациентов с выраженной сопутствующей патологией, а также с целью достижения хорошего ГК в составе двух- или трехкомпо-нентной ССТ, в том числе в комбинации с инсулином. Так, в обновленных клинических рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов по диагностике и лечению СД-2 (2013) впервые предложено включение инкретино-вых препаратов в схему ССТ в качестве альтернативы начальной терапии метформином и их более широкое использование с учетом дополнительной пользы, обусловленной снижением риска развития ССО [33].
ЛИТЕРАТУРА
1. Frier B.M., Schernthaner G., Heller S.R. Hypoglycemia and cardiovascular risks. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl 2): S132—137.
2. Bonds D.E., Miller M.E., Bergenstal R.M. et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ 2010; 340: 4909.
3. Cryer P.E. Severe hypoglycemia predicts mortality in diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1814—1816.
4. Desouza C. V., Bolli G.B., Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care 2010; 33: 1389—1394.
5. Seaquist E.R., Anderson J., Childs B. et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes care 2013; 36 (5): 1384—1395.
6. Adler G.K., Bonyhay I., FailingH. et al. Antecedent hypoglycemia impairs autonomic cardiovascular function: implications for rigorous glycemic control. Diabetes 2009; 58 (2): 360—366.
7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Александров А.А. и др. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестако-вой. М 2013; 120.
8. Zoungas S., Patel A., Chalmers J. et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med 2010; 363: 1410—1418.
9. Cryer P.E. Death during intensive glycemic therapy of diabetes: mechanisms and implications. Am J Med 2011; 124: 993—996.
10. Choudhary P., Amiel S.A. Hypoglycaemia: current management and controversies. Postgrad Med J 2011; 87 (1026): 298—306.
11. McCoy R.G., Van Houten H.K., Ziegenfuss J.Y. et al. Increased mortality of patients with diabetes reporting severe hypoglycemia. Diabetes Care 2012; 35 (9): 1897—1901.
12. Tanenberg R.J., Newton C.A., Drake A.J. Confirmation of hypoglycemia in the «dead-in-bed» syndrome, as captured by a retrospective continuous glucose monitoring system Endocr Pract 2010; 16: 244—248.
13. Lalic N.M. The Case for: Hypoglycemia Is of Cardiovascular Importance. Diabetes Care 2013; 36 (Suppl 2): S264—266.
14. O'Keefe J.H., Abuannadi M., Lavie C.J., Bell D.S. Strategies for optimizing glycemic control and cardiovascular prognosis in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc 2011; 86 (2): 128—138.
15. InzucchiS.E., BergenstalR.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35 (6): 1364—1379.
16. ДедовИ.И., Шестакова М.В., Аметов А.С. и др. Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижающей терапии сахарного диабета 2-го типа. Сахарный диабет 2011; 4: 6—17.
17. Campbell P. T., Newton C. C., Patel A.V. et al. Diabetes and cause-specific mortality in a prospective cohort of one million U.S. adults. Diabetes Care 2012; 35 (9): 1835—1844.
18. Tayek J. SUR receptor activity vs. incidence ofhypoglycaemia and cardiovascular mortality with sulphonylurea therapy for diabetics. Diabet Obes Metabol 2008; 10 (11) : 1128—1129.
19. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care 2007; 30: 389—394.
20. Roumie C.L., Hung A.M., Greevy R.A. et al. Comparative effectiveness of sulfonylurea and metformin monotherapy on cardiovascular events in type 2 diabetes mellitus: a cohort study. Ann Intern Med 2012; 157 (9): 601—610.
21. Donath M. Y, Burcelin R. GLP-1 Effects on Islets: Hormonal, Neuronal, or Paracrine? Diabetes Care 2013; 36 (Suppl 2): S145—S148.
22. Cahn A., Raz I. Emerging gliptins for type 2 diabetes. Expert Opin Emerg Drugs 2013; 18 (2): 245—258.
23. Seck T., NauckM., ShengD. et al. Safety and efficacy of treatment with sitagliptin or glipizide in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 2-year study. J Clin Pract 2010; 64 (5): 562—576.
24. Arechavaleta R, Seck T, Chen Y. et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a random-
ized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13 (2): 160—168.
25. Rathmann W., Kostev K., Gruenberger J.B. et al. Treatment persistence, hypoglycaemia and clinical outcomes in type 2 diabetes patients with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and sulphonylureas: a primary care database analysis. Diabetes Obes Metab 2013; 15 (1): 55—61.
26. Kirkman M.S., Briscoe V.J., Clark N. et al. Diabetes in older adults. Diabetes Care 2012; 35 (12): 2650—2664.
27. Fu A.Z., Qiu Y, DaviesM.J., EngelS.S. Initial sulfonylurea use and subsequent insulin therapy in older subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Ther 2012; 3 (1): 12.
28. Barzilai N., Guo H, Mahoney E.M. et al. Efficacy and tolerability of sitagliptin monotherapy in elderly patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Bar Curr Med Res Opin 2011; 27 (5): 1049—1058.
29. Penfornis A., Bourdel-Marchasson I., Quere S., Dejager S. Real-life comparison of DPP4-inhibitors with conventional oral antidiabetics as add-on therapy to metformin in elderly patients with type 2 diabetes: the HYPOCRAS study. Diabetes Metab 2012; 38 (6): 550—557.
30. Hage C, Brismar K., Efendic S. et al. Sitagliptin improves beta-cell function in patients with acute coronary syndromes and newly diagnosed glucose abnormalities — the BEGAMI study. J Intern Med 2013; 273 (4): 410—421.
31. Scheen A.J. Cardiovascular effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: From risk factors to clinical outcomes. Postgrad Med 2013; 125 (3): 7—20.
32. Raz I. Guideline approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care 2013; 36 (Suppl 2): S139— 144.
33. Garber A.J., Abrahamson M.J., Barzilay J.I. et al. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013. J Endocr Pract 2013; 19 (2): 327—336.
Поступила 04.10.2013
