Гипогликемический эффект липосомальной формы вилдаглиптина (галвуса) при дексаметазоновой гипергликемии у белых крыс Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 2 - P. 89-93

Раздел II

МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ НАУКИ (14.03.00)

Section II

MEDICAL AND BIOLOGICAL SCIENCES (14.03.00)

УДК: 615.379.615.25 DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16618

ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ЛИПОСОМАЛЬНОЙ ФОРМЫ ВИЛДАГЛИПТИНА (ГАЛВУСА) ПРИ ДЕКСАМЕТАЗОНОВОЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ У БЕЛЫХ КРЫС

В.И. ИНЧИНА, М.Д. АБДУЛВАХИД

ФГБОУ ВО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарёва», ул. Большевистская, д. 68, г. Саранск, 430005, Россия

Аннотация. Целью настоящего исследования является изучение гипогликемической активности липосомальной формы вилдаглиптина при различных путях введения на модели дексаметазоновой гипергликемии и при сочетании факторов риска - гипергликемии и гиперхолестеринемии в сравнении с нелипосомальной формой препарата. Материалы и методы исследования. Моделирование дисметаболических нарушений высокими дозами дексаметазона 800 мкг/кг вызывает развитию гипергликемии и нарушению толерантности к глюкозе у половозрелых крыс-альбиносов линии Wistar массой 250-300 г. Комбинация факторов риска (сочетание высокого уровня глюкокортикостероидов и холестерина) усугубляет степень нарушения толерантности к глюкозе. При в/м и внутрибрюшинном пути введении липосомальной формы вилдаглиптина выявлены сопоставимые уровни гликемии, аналогично пероральному и в/в путям введения. Липосомальная форма вилдаглиптина корригирует развитие гипергликемии и нарушения толерантности к глюкозе у крыс с дексаметазоновой гипергликемией и проявляет антиадренергический эффект. Тест толерантности к глюкозе выявил терапевтическую эквивалентность липосомальной и не липосомальной форм вилдаглиптина. Перорально введение подопытным животным масляного раствора холестерина на фоне дексаметазона усугубляет степень гипергликемии. Введение вилдаглиптина на фоне дексаметазона и холестерина, способствует достоверному снижению гипергликемии с 23,18±4,17 до 11,88±1,29 ммоль/л через 24 часа и с 20,6±3,69. до 9,26±3,34 ммоль/л через 48 час. Аналогичная динамика значений гликемии выявлена и при в/м пути введения холестерина с коррекцией вилдаглиптином. Липосомальная форма вилдаглиптина снижает развитие гипергликемии в ответ на стимуляцию адреналином, что свидетельствует об антиадренергическом эффекте вилдаглиптина, реализуемом через метаболические пути регуляции гликемии.

Ключевые слова: дексаметазоновая гипергликемия, липосомальная форма вилдаглиптина.

HYPOGLYCEMIC EFFECT OF THE LIPOSOMAL FORM OF VILDAGLIPTIN (GALVUS) IN DEXAMETHASONE

HYPERGLYCEMIA IN WHITE RATS

V.I. INCHINA, M.D. ABDULWAHID FSBEI HE "Mordovian State University named after N.P. Ogaryov ", 68, Bolshevik Str., Saransk, 430005, Russia

Abstract. The research purpose is to study the hypoglycemic activity of the liposomal form of vildagliptin in different routes of administration in the model of dexamethasone hyperglycemia and in combination of risk factors - hyperglycemia and hypercholesterolemia in comparison with the non-liposomal form of the preparation. Simulation dysmetabolic disorders with high doses of dexamethasone of 800 (JgAg causes a hyperglycemia and glucose tolerance disorder in sex-mature Wistar albino rats weighing 250-300 g. The combination of risk factors (combination of high levels of glucocorticosteroids and cholesterol) exacerbates the degree of glucose tolerance disorder. At b/m and intraperitoneal route, the administration of the liposomal form of wildagliptin showed comparable levels of glycemia, similar to oral and c/w routes of administration. The liposomal form of wildagliptin corrigues the development of hyperglycemia and impaired glucose tolerance in rats with dexamethasone hyperglycemia and exhibit an anti-adrenergic effect. A glucose tolerance test revealed a therapeutic equivalence between liposomal and non-liposomal forms of wildagliptin. Oral administration of an oily cholesterol solution against dexamethasone to test animals exacerbates the degree of hyperglycemia. Administration of wildagliptin on the background of dexamethasone and cholesterol, promotes a reliable reduction of hyperglycemia from 23.18 ± 4.17 to 11.88 ± 1.29 mmol/1 after 24 hours and from 20.6 ± 3.69; to 9.26 ± 3.34 mmol/1 after 48 hour. Similar dynamics of glycemia values are revealed at the v/m route of cholesterol administration with correction of vildagliptin. The liposomal form of wildagliptin reduces the development of hyperglycemia in response to adrenaline stimulation, indicating an anti-adrenergic effect of wildagliptin realized through metabolic pathways of glycemia regulation.

Keywords: dexamethasone hyperglycemia, liposomal form of vildagliptin.

Актуальность. Сочетанные дисметаболические фекционных заболеваний, таких как атеросклероз, нарушения составляют основу большей части неин- ИБС, сердечно-сосудистые заболевания. Наиболее

значимы и прогностически опасны изменения метаболизма при СД, способствующие быстрому прогрес-сированию атеросклеротических изменений. Оптимизация фармакологической коррекции гиперглике-мических состояний у пациентов сахарным диабетом остаётся актуальной проблемой медицины [3,5,6].

Одним из подходов повышения эффективности лечения может быть использование липосомальной формы одного из наиболее часто применяемых препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа - вилдаг-липтина. По своей фармакотерапевтической группе вилдаглиптин относится к ингибиторам дипептидил-пептидазы 4 типа или сокращённо ДПП-4. Препарат избирательно блокирует фермент, после чего повышается выделение глюкагоноподобного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) из кишечника в кровь [1,2].

Цель исследования - изучение гипогликеми-ческой активности липосомальной формы вилдаг-липтина при различных путях введения на модели дексаметазоновой гипергликемии и при сочетании факторов риска - гипергликемии и гиперхолестери-немии в сравнении с нелипосомальной формой препарата.

Материалы и методы исследования. Исследование проведено на 70 половозрелых крысах линии Вистар обоего пола массой 250-300 г. на базе вивария ФГБОУ ВО «Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарёва». Животные получены из питомника «Столбовая», ФГБУ «Научный центр биомедицинских технологий» РАМН. Все эксперименты, уход и содержание осуществлялись в соответствии с Директивой № 63 от 22 сентября 2010 года Президиума и Парламента Европы «О защите животных используемых для научных исследований», «Санитарными правилами по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник от 06.04.1993 и приказом Минздрава РФ № 267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики». В соответствии с «Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [2005] максимально допустимое внутривенное введение жидкости белым нелинейным крысам составляет 2,0 мл/кг. Дизайн исследования утверждён Локальным этическим комитетом ФГБО ВО «МГУ им Н.П.Огарёва протокол № 10 от 12 октября 2017 г.»

Лабораторные животные случайным образом были разделены на 8 групп по 5 особей. 1-я группа -интактные животные. 2-я - дексаметазон 800 мкг/кг в течение 4 суток в/м (контроль ), 3 - дексаметазон 800 мкг/кг в течение 4 суток + витаглитптин 0,4 мг/кг перорально не липосомальный; 4 - дексаметазон 800 мкг/кг в течение 4 суток + липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг в/в; 5 - дексаметазон 800 мкг/кг в течение 4 суток+ липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг в/м; 6- дексаметазон 800 мкг/кг в течение 4 суток+липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг внутрибрюшинно.

Для приготовления липосомальной формы вил-даглиптина использовали стандартную методику [4]. Для определения эффективности включения вилдаг-липтина проводили спектрофотометрическое исследование. Размер полученных липосом составил. 64,7±8 нм. Концентрация вилдагиптина в препарате составила 1,0836 мг/мл, эффективность включения препарата в липосомы составило 72,8%.

На 5-е сутки эксперимента проводили тест толерантности к глюкозе, вводя 1 г глюкозы в виде 40% раствора с исследованием глюкозы в капиллярной крови из хвостовой вены тест полосками Accu-Chek Active.

С целью выявления антиадренэргической активности вилдаглиптина животным проводили тест нагрузку адреналином гидрохлорида 0,1% 0.2 мл в, м

Во втором блоке серий опытов (7 серий, 35 животных) изучали влияние вилдаглиптида на выраженность гипергликемии в условиях сочетания дексаметазоновой нагрузки с холестерином в виде масляной суспензию холестерина из расчета 40 мг на 1 кг массы тела животного, предварительно растворив в 0,5 мл растительного масла. С целью усиления пероксидного стресса к эмульсии добавляли витамин Д в дозе 12 500 ЕД на 1 кг массы. Характеристика серий исследования с введением холестерина: 1 -интактные животные; 2-я - дексаметазон 800 мкг/кг в течение 4 суток в/м (1-й контроль), 3 - дексаметазон 800 мкг/кг+вилдаглиптин 0,4 мг/кг перорально; 4 - дексаметазон 800 мкг/кг +холестерин перорально (2-й контроль); 5-я серия - дексаметазон 800 мкг/кг +холестерин+вилдаглиптин 0,4 мг/кг перорально; 6-я серия - дексаметазон 800 мкг/кг+холестерин в/м; 7-я серия - дексаметазон 800 мкг/кг+холестерин в/м+вилдаглиптин 0,4 мг/кг перорально.

По окончании эксперимента животных выводили из опыта эфирным наркозом в камере с последующей декапитацией.

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета программ для статистической обработки STATISTICA, статистические показатели обозначены следующими символами: М- среднее значение; т - ошибка среднего, ри — отличие от аналогичного показателя интактных животных; рк - отличие от аналогичного показателя контрольной группы. Для оценки достоверности различия использовали i-ритерий Стьюдента Значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и их обсуждение. Экзогенное введение высоких доз дексаметазона (800 мкг/кг) сопровождается развитием гипергликемии с 4,82±1,02 ммоль/л до введения до 16,6±3,17 ммоль/л (в 3,44 раза, на 244%, рк<0,001) на 5 сутки введения и сохраняется через 48 часов после отмены препарата (рис.1). Пероральное применение нелипосомального вилдаглиптина в дозе 0,4 мг/кг предотвращает рост гипергликемии в сравнении с данными серии без гипогликемического препарата, снижая показатели глюкозы с 16,6±3,17 ммоль/л до 9,1±3,59 ммоль/л (на 83%, рк<0,001), сохраняя низкие значения (7,79 ±1,08,

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 4 - P. 89-93

рц<0.001) через 48 часов после отмены глюкокорти-костероида. В/в введение липосомальной форсы вилдаглиптина в аналогичной дозе и сроках было столь же эффективным, как и не липосомальная форма перорально, однако через 48 часов наблюдалась дальнейшая динамика снижения гликемии до 5,52±0,89 ммоль/л (рк<0,001).

При в/м и внутрибрюшинном пути введении ли-посомальной формы вилдаглиптина выявлены сопоставимые уровни гликемии 10,7±0,72 и 11,0±2,51 ммоль/л, аналогично пероральному и в/в путям введения. Через 48 часов после отмены дексаметазона при в/м пути введения вилдаглиптида показатели глюкозы превышали значения при других путях введения (8,59±0,74 ммоль/л) Таким образом, липосо-мальная форма вилдаглиптина при в/м и внутрибрю-шинном путях введения сопоставима по гипоглике-мическому эффекту с нелипосомальной, однако в/в введение липосомальной формы более выражено пролонгирует гипогликемический эффект препарата.

Рис. 1. Динамика уровня глюкозы в крови в ммоль/л белых крыс на фоне введения дексаметазона 800 мкг/кг в течение 5 суток с коррекцией вилдаглиптином в дозе 0,4 мг/кг .

1 - интактные;. 2 - контроль, без вилдаглиптина; 3 - витаглитптин 0,4 мг/кг перорально не липосомальный;

4 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг в/в;

5 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг в/м;

6 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг

внутрибрюшинно

Тест толерантности к глюкозе выявил терапевтическую эквивалентность липосомальной и не ли-посомальной форм вилдаглиптина (рис. 2). У ин-тактных животных через 2 часа после нагрузки глюкозой уровень гликемии снижается на 52,8% от уровня значений 1 часа за счёт стимуляции синтеза инсулина.

Рис. 2. Тест толерантности к глюкозе белых крыс на фоне введения дексаметазона 800 мкг/кг с коррекцией вилдаглиптином 0,4 мг/кг в нелипосомальной и липосомальной форма при различных путях введения: 1 - интактные;

2 - контроль, без вилдаглиптина; 3 - витаглитптин 0,4 мг/кг перорально не липосомальный; 4 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг в/н; 5 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг в/м; 6 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг внутрибрюшинно

На фоне введения дексаметазона показатели глюкозы через 2 часа снизились только на 10% от уровня 1 часа, что обусловлено низким уровнем стимуляции инсулина бета-клетками поджелудочной железе или повышением активности дипептид-пептидазы-4 в кишечнике. Нелипосомальные формы вилдаглиптина увеличивают секрецию инсулина,

0 чём свидетельствуют более низкие значения глюкозы (на 29,6%) от значений 1 часа ТТГ. Максимальная эффективность в стимуляции синтеза инсулина на фоне дексаметазоновой гипергликемии проявляет липосомальная форма вилдаглиптина - показатели гликемии 2 часа ТТГ при в/м пути введения на 96% ниже данных 1 часа ТТГ. Сопоставимый эффект выявлен и при других путях введения липосомаль-ной формы вилдаглиптина. Принимая во внимание основной механизм действия вилдаглиптина, можно полагать, что гипогликемический эффект липосо-мальной формы вилдаглиптина на фоне дексамета-зоновой гипергликемии также обусловлен ингиби-рованием дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4), после чего повышается выделение глюкагоноподоб-ного пептида 1 типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) из кишечника в кровь, что стимулирует ^-клетки поджелудочной железы и выброс инсулина [7].

Повышенная адренергическая активность является фактором развития сахарного диабета. Хронический стресс - один из основных факторов развития подавляющего числа неинфекционных болезней, в том числе и сахарного диабета из-за сочетания гиперакатехоламинемии и гиперкортизолемии, суммация двух неблагоприятных фактора, синерге-тически являющихся антагонистами инулина, усиливает риски развития гипергликемии. У интактных животных при проведении острого теста с адреналином гидрохлоридом (0,1% 0.2 мл в/м), как физиологическая реакция на стресс, наблюдалась гипергликемия через 1 час после в/м введения препарата -показатели глюкозы увеличились почти в 2 раза от исходного уровня (+96%, рис. 3). В серии с дексаме-тазоном значения глюкозы возросли лишь на 46%, однако и исходный уровень был выше -17,82±1,57 ммоль/л. Пероральное введение вилдаг-липтина в обычной лекарственной форме восстанавливает стандартную реакцию на адреналин, увеличивая уровень глюкозы через час на 83% от исходного уровня. При в/в введении липосомального ви-даглиптина мы не наблюдали гипергликемии тчерез

1 час (рис. 3), а даже выявлено её снижение с 9,06±1,04 до 8,8±1,32 ммоль/л, (Рорал<0,001) в сравнении с данными серии с пероральным нелипосомаль-ным вилдаглиптином, более выражена данная тенденции при в/мышечном и внутрибрюшинном путях пути введение (-14% Рорал<0,001). Таким образом, вилдаглиптина пероральная нелипосомальная форма предотвращает развитие выраженной гипергликемии на фоне дексаметазона, а использование в/м и внутрибрюшинного пути введения вилдаглиптина в данных же условиях - снижает развитие гипергли-

кемии в ответ на стимуляцию адреналином, что свидетельствует об антиадренергическом эффекте вилдаглиптина, реализуемом через метаболические пути регуляции гликемии.

Рис. 3. Уровень глюкозы крови белых крыс через 1 час после в/м адреналина гидрохлорида 0,1% 0.2 мл. 1 - Интактные животные; 2 - дексаметазон 800 мкг/кг контроль; 3 - дексаметазон 800 мкг/кг+вилдаглиптин липосо-мальный перорально 0,4 мг/кг; 4 - Дексаметазон 800 мкг/кг+вилдаглиптин липосомальный в/в;

5 - Дексаметазон 800 мкг/кг+вилдаглиптин липосомальный в/м; 6 - липосомальный вилдаглиптин 0,4 мг/кг внут-рибрюшинно

Дисметаболические нарушения, развивающиеся на фоне избытка глюкокортикоидов, сопровождаются не только гипергликемией, но и гиперхолестери-немией, нарушением протеинового баланса, что чревато выраженными деструктивными повреждениями, в том числе и сердечно-сосудистой системы, быстрым развитием атеросклероза, ИБС, инфаркта миокарда [6]. Учитывая подобные изменения, было бы позитивным наличие среди фармакологических эффектов противодиабетических препаратов дисли-пидемического действия. Развитие атерогенных изменений при сахарном диабете усугубляет гипергликемию, вызывая таким образом формирование порочного круга дисметаболических нарушений.

Как установлено нашими исследованиям, введение перорально подопытным животным внутрь масляного раствора холестерина на фоне дексаметазона, усугубляет степень гипергликемии с 17,26±1,29 до 23,18±4,17 ммоль/л - на 34%, аналогичные различия получены и при в/м пути введения холестерина через 24 часа после отмены дексаметазона. Через 48 часов после отмены дексаметазона выраженная гипергликемия сохраняется в серии с холестерином на уровне 20,6±3,69 ммоль/л при пероральном и 21,58±3,66 ммоль/л при в/м пути введении, тогда как в серии без холестерина значения данного показателя составили 12,48±2,29 ммоль/л и имели тенденцию к снижению. Введение вилдаглиптина на фоне дексаметазона и холестерина, напротив, способствует достоверному снижению гипергликемии с 23,18±4,17 до 11,88±1,29 ммоль/л через 24 часа и с 20,6±3,69 до 9,26±3,34 ммоль/л через 48 час Аналогичная динамика значений гликемии выявлена и при в/м пути введения холестерина с коррекцией вилдаглиптином.

Заключение. Моделирование дисметаболических нарушений высокими дозами дексаметазона 800 мкг/кг вызывает развитие гипергликемии и на-

рушение толерантности к глюкозе у половозрелых крыса-альбиносов линии Wistar массой 250-300 г. Комбинация факторов риска (сочетание высокого уровня экзогенных глюкокортикостероидов и холестерина) усугубляет степень нарушения толерантности к глюкозе. Исследование фармакологических эффектов липосомальной формы вилдаглиптина на модели дексаметазоновой гипергликемии при различных парентеральных путях введения (в/в, в/м и внутрибрющинном) - свидетельствуют о терапевтической эквивалентности с нелипосомальной формой препарата, стандартно применяемой в клинике СД 2 типа. Нелипосомальные формы вилдаглиптина увеличивают секрецию инсулина, о чём свидетельствуют более низкие значения глюкозы (на 29,6%) от значений 1 часа ТТГ. Максимальная эффективность в стимуляции синтеза инсулина на фоне дексаметазоновой гипергликемии проявляет липосомальная форма вилдаглиптина, на что указывают показатели гликемии 2 часа ТТГ при в/в пути введения, значения которых на 96% ниже данных 1 часа ТТГ. Сопоставимый эффект выявлен и при других парентеральных путях введения липосомальной формы вилдаглиптина. Перорально введение подопытным животным масляного раствора холестерина на фоне дексаметазона, усугубляет степень гипергликемии. Введение вилдаглиптина на фоне дексаметазона и холестерина, напротив, способствует достоверному снижению гипергликемии с 23,18±4,17 до 11,88±1,29 ммоль/л через 24 часа и с 20,6±3,69 до 9,26±3,34 ммоль/л через 48 час. Аналогичная динамика значений гликемии выявлена и при внутримышечном пути введения холестерина с коррекцией вилдаглиптином.

Литература / References

1. Ахметов A.C. Вилдаглиптин. Возможности оптимального контроля сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. 2015. Т. 18, № 4. С. 125-129 / Akhmetov AS. Vildagliptin. Vozmozhnosti optimal'nogo kontrolya sakharnogo diabeta 2 tipa [Vildagliptin. Opportunities for optimal control of type 2 diabetes]. Sakhamyy diabet. 2015;18(4):125-9. Russian.

2. Бирюкова E.B. Вилдаглиптин в клинической практике: анализ сравнительных исследований лекарственных средств с инкретиновой активностью // Сахарный диабет. 2014. №1. С. 81-84. DOI: 10.14341/DM2014181-84 / BiryukovaEV. Vildagliptin v klinicheskoy praktike: analiz sravnitel'nykh issledovaniy lekarstvennykh sredstv s inkretinovoy aktivnost'yu [Vildagliptin in clinical practice: analysis of comparative studies of drugs with incretin activity]. Sakharnyy diabet. 2014;1:81-4. DOI: 10.14341/DM2014181-84. Russian.

3. Волков В., Серик C.A. Сахарный диабет и коронарный атеросклероз //Атеросклероз. 2011. Т. 7, №2. С. 5-22 / Volkov V, Serik SA. Sakhamyy diabet i koronarnyy ateroskleroz [Diabetes mellitus and coronary atherosclerosis]. Ateroskleroz. 2011;7(2):5-22. Russian.

4. Зорькин C.A., Агеев В.П., Куликов O.A. Разработка методики получения, очистки и количественного анализа липосомальной инъекционной формы вилдаглиптина. Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Исследования молодых ученых в решении актуальных проблем медицинской нау-

JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2019 - V. 26, № 4 - P. 89-93

ки и практики», 2018. С. 125-126 / Zor'kin SA, Ageev VP, Kulikov OA. Razrabotka metodiki polucheniya, ochistki i kolichestvennogo analiza liposomal'noy in"ektsionnoy formy vildagliptina. Materialy vserossiyskoy nauchno-prakticheskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem «Issledovaniya molodykh uchenykh v reshenii aktual'nykh problem meditsinskoy nauki i praktiki» [Development of methods for obtaining, cleaning and quantitative analysis of liposomal injection form of vildagliptin. Materials of the all-Russian scientific and practical conference with international participation " Research of young scientists in solving urgent problems of medical science and practice»]; 2018. Russian.

5. Калашников В.Ю., Викулова О.К., Железнякова О.В., Исаков М.А. Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом по данным Федерального регистра Российской Федерации (2013-2016 гг.) // Сахарный диабет. 2019. Т. 22, №2. С. 105-114 / Kalashnikov VYu, Vikulova OK, Zheleznyakova OV, Isakov MA. Epidemiologiya serdechno-sosudistykh zabolevaniy u bol'nykh sakharnym diabetom po dannym Federal'nogo registra

Rossiyskoy Federatsii (2013-2016 gg.) [Epidemiology of cardiovascular diseases in patients with diabetes according to the Federal register of the Russian Federation (2013-2016).]. Sakharnyy diabet. 2019;22(2):105-14. Russian.

6. Овсянникова А.К., Щербакова Л.В., Мустафина С.В., Рагина Ю.И. Показатели липидного профиля у лиц молодого возраста с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа // Атеросклероз. 2018. Т.14, №3. С. 39-44 / Ovsyannikova AK, Shcherbakova LV, Mustafina SV, Ragina YuI. Pokazateli lipidnogo profilya u lits molodogo vozrasta s vpervye vyyavlennym sakharnym diabetom 2 tipa [Indicators of the lipid profile in young people with newly diagnosed type 2 diabetes]. Ateroskleroz. 2018;14(3):39-44. Russian.

7. Xue X., Ren Z., Zhang A., Yang O., Zhang W., Liu F. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes: A Clinical Update of Safety and Efficacy // Int J Clin Pract. 2016. Vol.70, N8. P. 649-656 / Xue X, Ren Z, Zhang A, Yang O, Zhang W, Liu F. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes: A Clinical Update of Safety and Efficacy. Int J Clin Pract. 2016;70(8):649-56.

Библиографическая ссылка:

Инчина В.И., Абдулвахид М.Д. Гипогликемический эффект липосомальной формы вилдаглиптина (галвуса) при дексаметазоновой гипергликемии у белых крыс // Вестник новых медицинских технологий. 2020. №2. С. 89-93. DOI: 10.24411/1609-21632020-16618.

Bibliographic reference:

Inchina VI, Abdulwahid MD. Gipoglikemicheskiy effekt liposomal'noy formy vildagliptina (galvusa) pri deksametazonovoy giperglikemii u belykh krys [Hypoglycemic effect of the liposomal form of vildagliptin (galvus) in dexamethasone hyperglycemia in white rats]. Journal of New Medical Technologies. 2020;2:89-93. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16618. Russian.