CC BY
136
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-457-464
В помощь практическому врачу
В помощь практическому врачу
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017
УДК 616.153.857-008.61-06:616.1]-053.9
Тополянская С.В.1, Вакуленко О.Н.2, Семашкова А.Е.3, Купина Л.М.2, Стрижова Н.В.1
ГИПЕРУРИКЕМИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ В СТАРЧЕСКОМ ВОЗРАСТЕ
1ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России,119991, Москва;
2ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн (ГВВ) № 3 Департамента здравоохранения г. Москвы»;
3ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»;
129110, Москва
Представлены результаты клинического исследования распространенности гиперурикемии и оценки взаимосвязи ее с сердечно-сосудистыми заболеваниями у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) старческого возраста, а также у больных ИБС моложе 60 лет. Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови обнаружен у 37,4% из 320 больных старческого возраста. Гиперурикемия значительно чаще (у 41,5%) выявлялась у женщин, чем у мужчин — у 25% (р = 0,02). У больных старческого возраста отмечена отчетливая взаимосвязь гиперурикемии с клинически значимой хронической сердечной недостаточностью — отношение шансов (ОШ)5,01; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 2,39—10,73 (p < 0,0001), а также с перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения (ОШ 2,02; 95% ДИ 1,1—3,8; p = 0,02). Фибрилляция предсердий достоверно чаще диагностирована у больных с гиперурикемией, чем у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,3—3,6; p = 0,001). Отмечена выраженная позитивная корреляционная связь между уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и диаметром левого предсердия (r = 0,25; p = 0,00004). У пациентов моложе 60 лет, страдающих ИБС, гиперурикемия достоверно ассоциировалась с перенесенным инфарктом миокарда (ОШ 8,81; p = 0,002) и хронической сердечной недостаточностью (ОШ 6,86; p = 0,003).
Полученные результаты свидетельствуют о значительной распространенности гиперурикемии у пациентов, страдающих ИБС. Обнаружена существенная взаимосвязь повышения уровня мочевой кислоты с развитием ряда сердечно-сосудистых заболеваний.
Кл юче вые слова : мочевая кислота; гиперурикемия; сердечно-сосудистые заболевания; хроническая сердечная недостаточность; фибрилляция предсердий; старческий возраст.
Для цитирования: Тополянская С.В., Вакуленко О.Н., Семашкова А.Е., Купина Л.М., Стрижова Н.В. Гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания в старческом возрасте. Клин. мед. 2017; 95 (5): 457—464. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-457-464
Для корреспонденции: Тополянская Светлана Викторовна — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии № 2; e-mail: [email protected]
Topolyanskaya S.V.1, Vakulenko O.N.2, Semashkova A.E.3, Kupina L.M.2, Strizhova N.V.1
HYPERURICEMIA AND CARDIOVASCULAR DISEASES IN ELDERLY PATIENTS
4.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow, Russia;
2War Veteran's Hospital No 3, Moscow, Russia;
3M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, 129110, Moscow, Russia
Results of the clinical study on the prevalence of hyperuricemia and its association with cardiovascular pathology in elderly patients with coronary artery disease (CAD) and in patients with CAD younger than 60 years are presented. Increased serum level of uric acid was observed in 37.4% of the 320 elderly patients. Hyperuricemia more frequently occurred in women (41.5% of the cases) than in men (25%) (p=0.02). In the group of elderly patients, hyperuricemia was associated with clinically significant heart failure (OR=5.01; 95% CI=2.39—10.73; p<0.0001) and with the history of stroke (OR=2.02; 95% CI=1.1— 3.8; p=0.02). The prevalence of atrial fibrillation in patients with hyperuricemia was higher than in subjects with normal uric acid level (OR=2.2; 95% CI=1.3—3.6; p=0.001). Significant positive correlation between serum uric acid level and left atrium diameter was demonstrated (r=0.25; p=0.00004). In the group of patients with CAD younger than 60 years hyperuricemia was significantly associated with myocardial infarction (OR=8.81; p=0.002) and with congestive heart failure (OR=6.86; p=0.003) in the medical history. The study demonstrated high prevalence of hyperuricemia in patients suffering from CAD. Significant association between high uric acid level and the incidence of cardiovascular diseases was documented.
Key words: uric acid; hyperuricemia; cardiovascular diseases; chronic heat failure; atrial fibrillation; very elderly.
For citation: Topolyanskaya S.V., Vakulenko O.N., Semashkova A.E., Kupina L.M., Strizhova N.V. Hyperuricemia and cardiovascular
diseases in elderly patients. Klin. med. 2017; 95(5): 457—64. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-457-464
For correspondence: Svetlana V. Topolyanskaya — MD, PhD, assistant prof., Dpt. Hospital Therapy No 2, e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowledgements. The study had no sponsorship.
Received 23.06.16 Accepted 18.10.16
Болезни сердечно-сосудистой системы занимают ведущее место в общей структуре заболеваемости, инвалидности и смертности населения как в Российской Федерации, так и во многих других странах. В РФ от этих заболеваний ежегодно умирает около 1 млн человек; к лидирующим причинам смертности относят ишемическую болезнь сердца (ИБС) и головного мозга [1]. Значительный вклад в эту статистику вносят такие традиционные факторы риска, как курение и злоупотребление алкоголем, гиподинамия и нерациональное питание, ведущие к ожирению, дислипидемии и гипергликемии. Особое значение имеет артериальная гипертензия, выявляемая более чем у 40% взрослого населения РФ. Существенную роль при этом играет постарение населения и связанное с ним накопление в популяции сердечно-сосудистых заболеваний. В последние годы на фоне успешной терапии сердечно-сосудистых заболеваний, медикаментозной и немедикаментозной коррекции основных факторов риска развития этих заболеваний, достигнуты некоторые успехи по снижению смертности больных этой группы, которая, однако, остается еще очень высокой. В связи с этим несомненный интерес вызывает изучение дополнительных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гиперурикемии.
Повышение концентрации мочевой кислоты в крови все чаще связывают не только с возможным риском возникновения такого классического заболевания, как подагра, но и с такими патологическими процессами, как артериальная гипертензия, атеросклероз и хроническая болезнь почек [2—6]. Единой точки зрения, всесторонне объясняющей взаимосвязь гиперурикемии и сердечно-сосудистых заболеваний, пока не существует. Предложен ряд концепций, трактующих возможное влияние мочевой кислоты на возникновение и про-грессирование ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Так, на основании результатов некоторых клинических и экспериментальных исследований высказано предположение о существенной роли гиперурикемии в патогенезе окислительного стресса [3, 6]. По мнению других исследователей, повышение уровня мочевой кислоты у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний может служить лишь маркером окислительного стресса, возникающего в условиях локальной ишемии [7].
В большинстве работ продемонстрировано, что избыток мочевой кислоты либо инициирует, либо стимулирует процесс эндотелиальной дисфункции и ремоде-лирования сосудов. Мочевая кислота способна проникать в клетки эндотелия и вызывать вазоконстрикцию и эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови ассоциируется с увеличением адгезивной и агрегаци-онной способности тромбоцитов наряду с повышением пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и про-грессированием атеросклеротического процесса [2—4, 6, 8—10].
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-457-464
Guidelines for practitioners
В ряде исследований обнаружен также провоспали-тельный эффект мочевой кислоты. Показано, что уровень мочевой кислоты в сыворотке крови прямо коррелирует с концентрацией таких провоспалительных медиаторов, как С-реактивный белок, интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли а [11, 12]. Взаимосвязь между повышением уровня мочевой кислоты и увеличением синтеза провоспалительных медиаторов выявлена не только у больных с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и при субклиническом течении атеросклероза [13].
Повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови играет важную роль в развитии ряда метаболических нарушений, в частности инсулинорези-стентности, ожирения и дислипидемии. В связи с этим некоторые авторы рассматривают гиперурикемию как ключевой компонент метаболического синдрома [2, 7].
Следует отметить, что изменение образа жизни населения различных стран за последние десятилетия способствовало значительному повышению концентрации мочевой кислоты в крови и довольно высокой распространенности гиперурикемии в популяции [4]. Показательно, что уровень мочевой кислоты заметно повышается с возрастом как у мужчин, так и у женщин. Наблюдающееся в последнее время постарение населения и связанная с этим множественная коморбидность делают достаточно актуальным изучение гиперурике-мии и ее возможных взаимосвязей с сердечно-сосудистыми заболеваниями у людей пожилого и старческого возраста [14]. Достаточно противоречивые данные о роли мочевой кислоты в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний послужили основанием для предпринятой нами попытки изучения взаимосвязи гипер-урикемии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний у людей старческого возраста.
Основная цель настоящего исследования — изучить распространенность гиперурикемии и оценить возможные взаимосвязи между повышенным уровнем мочевой кислоты и различными сердечно-сосудистыми заболеваниями у больных старческого возраста по сравнению с пациентами с ИБС моложе 60 лет.
Материал и методы
Настоящая работа представляет собой одномоментное («поперечное», cross-sectional) исследование. Основная часть этого исследования выполнена на клинической базе Госпиталя для ветеранов войн (ГВВ) № 3. В исследовании принимали участие мужчины и женщины старше 75 лет, находившиеся на лечении в ГВВ № 3 с диагнозами ИБС и гипертонической болезни (ГБ).
Дополнительное исследование по изучению роли гиперурикемии при сердечно-сосудистых заболеваниях у людей моложе 60 лет проводили на базе ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. В это исследование включали больных моложе 60 лет с достоверным диагнозом ИБС; этих пациентов госпитализировали в 1-е терапевтическое отделение ГБУЗ МО МОНИКИ
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-457-464
В помощь практическому врачу
им. М.Ф. Владимирского для проведения коронароан-гиографии.
Основные критерии исключения: наличие подагры и клинически значимой хронической болезни почек (IV—V стадии).
Для оценки состояния больных использовали стандартные клинические методы обследования пациентов, страдающих ИБС и ГБ, а также эхокардиографию (ЭхоКГ). Измеряли уровень систолического и диасто-лического артериального давления (АД) у больных в положении сидя. Определяли массу тела и рост пациентов (если больные могли встать на весы) и рассчитывали индекс массы тела (ИМТ). Нормальной считали массу тела при значениях ИМТ от 15,5 до 24,9 кг/м2, избыточной — при ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2; диагноз ожирения ставили при ИМТ более 30 кг/м2.
Наряду с этим оценивали стандартные показатели общего и биохимического анализов крови и анализов мочи. Определяли содержание глюкозы, общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Гиперхо-лестеринемию диагностировали в тех случаях, когда показатели общего холестерина превышали верхнюю границу нормы (6,2 ммоль/л), а гипертриглицериде-мию — при повышении уровня триглицеридов более 2,28 ммоль/л. Клиренс креатинина рассчитывали по формуле Кокрофта—Голта:
Clcr (мл/мин) = (140 - возраст) х вес (кг) [х 1,23 для мужчин] [х 1,04 для женщин] Креатинин сыворотки (мкмоль/л)
У всех госпитализированных пациентов, страдающих ИБС, исследовали содержание мочевой кислоты в сыворотке крови. Нормальные значения уровня мочевой кислоты у женщин варьируют от 140 до 340 мкмоль/л, у мужчин — от 200 до 420 мкмоль/л. Значения, превышающие 340 мкмоль/л у женщин и 420 мкмоль/л у мужчин, рассматривали как гиперури-кемию.
Полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения Statistica 10.0 и SPSS Statistics 21. Для предоставления полученных данных использовали методы описательной статистики (среднее, стандартное отклонение, медиана, минимальное и максимальное значение — для количественных переменных; число, доля и распределение — для качественных переменных). При сравнении групп использовали непараметрические методы (критерий Манна —Уитни, критерий х2 или точный критерий Фишера); проводили корреляционный анализ с помощью критерия Спирме-на. Вероятность риска тех или иных сердечно-сосудистых заболеваний оценивали с помощью отношения шансов (ОШ); полученные значения представляли с соответствующими двусторонними 95% доверительными интервалами (95% ДИ).
Результаты
К июню 2016 г. в исследование включено 320 больных старческого возраста, страдающих ИБС и ГБ. Аб-
солютное большинство пациентов (80,7%) составили женщины, на долю мужчин пришлось лишь 19,3%. Возраст пациентов варьировал от 75 до 97 лет, составляя в среднем 86,48±4,89 года. Подавляющее большинство включенных в основное исследование больных находились в возрастной группе старше 80 лет, в группе пациентов в возрасте от 75 до 80 лет насчитывалось лишь 10,5% обследованных.
Наряду с ИБС и ГБ включенные в исследование пациенты старческого возраста страдали множественной коморбидной патологией, достаточно типичной для лиц этого возраста. Инфаркт миокарда в анамнезе зарегистрирован почти у четверти (23,7%) больных, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) — у 14,4% пациентов. Клинически значимая хроническая сердечная недостаточность (ХСН), соответствующая III—IV функциональному классу по классификации NYHA и II—III стадии по классификации Стражеско— Василенко, диагностирована у 15,8% больных. Сахарный диабет или нарушение толерантности к глюкозе выявлены у 21,9% пациентов. Самой распространенной патологией в изучаемой группе больных старческого возраста была фибрилляция предсердий, зарегистрированная у 32,4% пациентов.
Повышенный уровень мочевой кислоты в сыворотке крови обнаружен у 37,4% больных старческого возраста, страдающих ИБС и ГБ. Средняя концентрация мочевой кислоты в целом по группе составила 343,54±111,08 мкмоль/л. В группе больных с гиперури-кемией средний уровень мочевой кислоты в сыворотке крови достигал 447,15±91,22 мкмоль/л, тогда как у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты — 278,39±62,2 мкмоль/л.
Гиперурикемия значительно чаще выявлялась у женщин (у 41,5%), чем у мужчин (у 25%, р = 0,02). Средний по группе уровень мочевой кислоты у женщин практически находился на верхней границе нормы, составляя 338,32 мкмоль/л (при верхней границе нормы 340 мкмоль/л), в то время как у мужчин средние показатели составляли 365,36 мкмоль/л (при верхней границе нормы 420 мкмоль/л). Характерно, что лишь у 25% женщин концентрация мочевой кислоты была ниже 268 мкмоль/л.
Сравнительная характеристика групп больных старческого возраста с повышенным уровнем мочевой кислоты и с нормальными ее значениями приведена в табл. 1. Как видно из табл. 1, наибольшие различия показателей в группах касались клинически значимой ХСН; это осложнение было зарегистрировано более чем у четверти больных (у 27,3%) с гиперурикемией и лишь у 8,2% пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты (р < 0,0001). Кроме того, при наличии гиперурике-мии значительно чаще диагностировали фибрилляцию предсердий (р = 0,001) и ОНМК в анамнезе (р = 0,02). В изучаемой группе больных уровень мочевой кислоты закономерно повышался по мере нарастания азотемии: средний уровень креатинина и мочевины был досто-
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-457-464
Таблица 1
Сравнительная характеристика больных старческого возраста с гиперурике-мией и с нормальным уровнем мочевой кислоты
Показатель Больные с гиперурикемией Больные с нормальным уровнем мочевой кислоты Р
Возраст, годы (М±т) 86,41±4,79 86,51±4,96 0,92
ИБС, % 100 100 нд
Гипертоническая болезнь, % 100 100 нд
Инфаркт миокарда, % 23,7 23,2 0,9
ХСН, % 27,3 8,2 < 0,0001
Фибрилляция предсердий, % 42,6 25,2 0,001
ОНМК, % 19,7 10,8 0,02
Сахарный диабет, % 27,05 19,07 0,09
Ожирение, % 49,1 31,8 0,03
ИМТ, кг/м2 М±т) 30,7±5,3 28,7±5,2 0,03
АД, мм рт. ст. (М±т):
систолическое 142±16,7 157,7±13,5 0,19
диастолическое 78,7±10,4 79,5±10,3 0,7
Глюкоза, ммоль/л (М±т) 6,19±2,26 6,07±2,39 0,19
Общий холестерин, ммоль/л (М±т) 4,89±1,01 5,16±1,18 0,07
Триглицериды, ммоль/л (М±т) 1,78±1,16 1,82±0,81 0,3
Креатинин, мкмоль/л (М±т) 120,65±35,23 98,65±21,74 < 0,0001
Мочевина, ммоль/л (М±т) 8,57±2,95 6,62±1,75 < 0,0001
Примечание. нд — недостоверно.
верно выше у больных с гиперурикемией по сравнению с пациентами, имеющими нормальный уровень мочевой кислоты (р < 0,0001).
Больные с гиперурикемией страдали сахарным диабетом несколько чаще, чем пациенты с нормальным уровнем мочевой кислоты, однако эти различия не достигали степени статистической достоверности (р = 0,09). Наряду с этим не обнаружено существенных различий уровня глюкозы в сыворотке крови в группах больных (р = 0,19).
В целом по группе избыточная масса тела и ожирение наблюдались достоверно чаще при гиперурикемии, однако у женщин взаимосвязь между ИМТ и мочевой кислотой была не столь существенна (р = 0,08). Достоверных различий содержания общего холестерина и триглицеридов у больных с гиперурикемией и пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты не обнаружено.
Некоторые взаимоотношения между гиперурикемией и сердечно-сосудистой патологией, выявленные в настоящем исследовании, представлены в табл. 2 и на рис. 1.
При проведении регрессионного анализа обнаружено, что гиперурикемия может являться независимым фактором риска развития ХСН (р < 0,001).
Различий сократительной функции миокарда между группами больных не обнаружено; фракция выброса
Guidelines for practitioners
у лиц с гиперурикемией составляла в среднем 59,7±5,6%, а при нормальном уровне мочевой кислоты — 60,7±4,04% (р = 0,2). Следует отметить, однако, что даже при наличии клинически значимой ХСН у большинства пациентов сохранялись нормальные значения фракции выброса; иными словами, отмечалась ХСН с сохраненной фракцией выброса.
В целом по группе дилатация левого предсердия выявлена у 73,3% больных. Гиперурикемия дополнительно повышала вероятность дила-тации левого предсердия. Так, при ЭхоКГ дилатация левого предсердия установлена у 80,6% больных в группе гиперурикемии, тогда как у пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты она регистрировалась реже — у 68,8% (р = 0,03). Средний диаметр левого предсердия в группе больных с гиперурикемией составил 44,46±4,9 см, а при нормальном уровне мочевой кислоты — 42,82±4,35 см (р = 0,007).Следует отметить выраженную положительную корреляционную связь между уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и диаметром левого предсердия (r = 0,25;
Та блица 2
Относительный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от наличия гиперурикемии
Показатель ОШ 95% ДИ Р
ХСН 5,01 2,39—10,73 < 0,0001
ОНМК 2,02 1,1—3,8 0,02
Фибрилляция предсердий 2,2 1,3—3,6 0,001
Дилатация левого 1,9 1,05—3,38 0,03
предсердия
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
42,6 ■ Гиперурикемия
■ Нормоурикемия
25,2
19,7
10,8
ХСН
Фибрилляция предсердий
ОНМК
Рис. 1. Частота сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от гиперурикемии.
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-457-464
В помощь практическому врачу
Диаметр, см 65"
60
55
501
45
40
35 H
30
о о о
о оо
о о оо
О ООО о
О ООО о
о О О 00 о о
О ООО о о о О О о
О О QDŒ ООО ОО 6D О О
о<ю о. ооо — " " ""
оадэ-е-огоо ODOD о о э—JEoaraaœocgobdo о о о эоо œ ооо оо о о о ОО ODO (umso О О 0D
О ОО ОО ООО о о
О О ООО ООО (SD (9D О О О
О О О О О О о
о о о о
100 200 300 400 500 Мочевая кислота, мкмоль/л
600 700
Рис. 2. Взаимосвязь между концентрацией мочевой кислоты и диаметром левого предсердия.
p = 0,00004), т. е. в изучаемой группе больных старческого возраста диаметр левого предсердия увеличивался соответственно повышению содержания мочевой кислоты в сыворотке крови (рис. 2).
Другие результаты корреляционного анализа свидетельствуют о высокодостоверной взаимосвязи уровня мочевой кислоты с концентрацией креатинина (r = 0,5; p < 0,0001), а также мочевины (r = 0,47; p < 0,0001). Кроме того, обнаружена значимая взаимосвязь концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови с ИМТ (r = 0,19; p = 0,03). Достоверной взаимосвязи уровня мочевой кислоты с другими изучаемыми параметрами не зарегистрировано.
В связи с особенностями изучаемой группы больных и, в частности, с наличием у них значимых ин-теллектуально-мнестических нарушений достоверно оценить влияние таких факторов риска, как употребление алкоголя и курение, в рамках настоящего исследования оказалось невозможным. Важно отметить, что у абсолютного большинства больных была очень низкая физическая активность (вплоть до длительной иммобилизации), многие из них не могли пройти без остановки более 100 м. Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в стационаре получало подавляющее большинство больных; петлевые диуретики назначали прежде всего больным с ХСН, тиазидные диуретики практически не применяли. В то же время адекватно оценить регулярность приема, дозы и конкретное название принимаемых в амбулаторных условиях препаратов очень часто не представлялось возможным.
В связи с полученными результатами изучения ассоциации гиперурикемии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний у людей старческого возраста мы предприняли попытку изучения аналогичных взаимоотношений у больных ИБС моложе 60 лет. В настоящее время в эту группу включено 48 больных с доказанным при коронароангиографии атеросклерозом венечных артерий и клиническими признаками ИБС в виде стенокар-
дии и/или перенесенного инфаркта миокарда. В отличие от пациентов старческого возраста подавляющее большинство больных ИБС моложе 60 лет составили мужчины (82%), на долю женщин приходилось лишь 18%. Возраст пациентов в этой группе варьировал от 36 до 59 лет, составляя в среднем 51,98±5,9 года. Распространенность гиперурикемии в этой группе составила 39,6%. Основные характеристики больных ИБС моложе 60 лет представлены в табл. 3.
При анализе гиперурикемии и ИБС у больных моложе 60 лет выявлено следующее. В отличие от пациентов старческого возраста наиболее значимой была взаимосвязь между гиперурикемией и перенесенным инфарктом миокарда. Показатель ОШ в этом случае достигал 8,8 (р = 0,002). Как и у больных старческого возраста, зарегистрирована достоверная взаимосвязь между наличием гиперурикемии и клинически значимой ХСН (ОШ 6,06; р = 0,003). В этой группе пациентов значимых соотношений между гиперурикемией и сахарным диабетом также не выявлено (ОШ 1,2; 95% ДИ 0,29—4,95; р = 0,8). Кроме того, не найдено взаимосвязи между повышенным уровнем мочевой кислоты и развитием фибрилляции предсердий (р = 0,8), однако следует отметить немногочисленность больных с фибрилляцией предсердий в этой группе пациентов (всего 6 человек). Статистически значимой ассоциации между диаметром левого предсердия и уровнем мочевой кислоты в этой группе больных также не выявлено (р = 0,16). Анализ взаимосвязи между гиперурикемией и ОНМК не проводился в связи с тем, что инсульт в анамнезе отмечен лишь у 2 больных ИБС моложе 60 лет.
Обсуждение
Полученные нами результаты свидетельствуют о значительной распространенности гиперурикемии при ИБС как у больных старческого возраста, так и у пациентов моложе 60 лет. Число больных с гиперурикемией
Таблица 3 Характеристика больных ИБС моложе 60 лет
Показатель Значение показателя
Пол, %:
мужской 82
женский 18
Возраст, годы (M±m) 51,98±5,9
ИБС, % 100
Инфаркт миокарда, % 45
ГБ, % 72
ХСН, % 48
Фибрилляция предсердий, % 12
ОНМК, % 4
Сахарный диабет, % 22
ИМТ, кг/м2 (M±m) 28,83±4,49
Глюкоза, ммоль/л (M±m) 6,15±1,29
Креатинин, мкмоль/л (M±m) 90,8±12,89
в настоящем исследовании несколько превышает долю таких пациентов в ряде других исследований, согласно которым повышение уровня мочевой кислоты колебалось в широких пределах — от 2 до 21% в среднем [14]. Вместе с тем данные нашей работы согласуются с результатами некоторых исследований, проведенных преимущественно в Юго-Восточной Азии и свидетельствующих о значительной (до 36—57%) распространенности гиперурикемии в популяции пожилых людей [15, 16]. Такой разброс данных может быть обусловлен существенными различиями (от этнических до возрастных) изучаемых контингентов больных.
К особенностям описанной нами группы пациентов следует отнести прежде всего их преклонный возраст (в среднем 86 лет) и явное превалирование больных женского пола. Распространенность гиперурикемии, как известно, увеличивается с возрастом; это нашло отражение и в результатах нашей работы. На значительную распространенность гиперурикемии в наших наблюдениях могло повлиять и включение в исследование пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, ассоциация которых с повышением уровня мочевой кислоты неоднократно подтверждена.
К несколько неожиданным результатам настоящего исследования можно отнести высокую частоту гиперу-рикемии у женщин (41%) и относительно более редкое выявление ее у мужчин (25%), хотя издавна гиперури-кемию обнаруживают значительно чаще у мужчин, да и в целом для мужчин характерен более высокий уровень мочевой кислоты. Для клинической интерпретации полученных нами результатов можно предложить следующую концепцию. Почечная экскреция мочевой кислоты уменьшается обычно под влиянием андрогенов и стимулируется эстрогенами, поэтому гиперурикемию чаще выявляют у мужчин, тогда как у женщин она возникает преимущественно в период постменопаузы при снижении уровня эстрогенов [15]. Все наши пациентки были старше 75 лет и соответственно давно уже находились в постменопаузе. В то же время уровень андрогенов с возрастом тоже снижается, хотя и не столь рано и быстро, как у женщин. Поскольку возраст большинства мужчин, участвовавших в исследовании, достигал 85—90 лет, можно предполагать у них гипоандрогенемию, которая могла способствовать некоторому снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Эту гипотезу отчасти подтверждают результаты исследования S. Lai и соавт. [15], показавших, что по мере старения распространенность гиперурикемии у мужчин снижается (с 69% в возрасте от 65 до 69 лет до 48% в возрасте более 80 лет), а у женщин, напротив, повышается.
В изучаемой группе больных выявлен ряд существенных взаимосвязей между гиперурикемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Наиболее значимая ассоциация отмечена между повышением уровня мочевой кислоты и клинически значимой хронической сердечной недостаточностью, риск формирования которой при гиперурикемии был повышен в
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/1Q.18821/Q023-2149-2Q17-95-4-457-464
Guidelines for practitioners
5 раз. Показательно, что указанная взаимосвязь была еще более выраженной у больных ИБС моложе 60 лет с гиперурикемией; в этой группе относительный риск развития ХСН достигал 6%. В клинических исследованиях гиперурикемию довольно часто обнаруживают у больных с ХСН; повышение уровня мочевой кислоты нередко рассматривают как маркер прогрессирования ХСН и неблагоприятного прогноза этого заболевания [12, 17—21]. Концентрация мочевой кислоты у больных с ХСН может повышаться в связи с усиленным катаболизмом пуринов, вызванным тканевой гипоксией, а также в результате избыточной активации фермента ксантиноксидазы. Активация ксантиноксидазы способствует возникновению так называемого окислительного стресса и стимуляции апоптоза клеток [17, 19]. Результаты ряда последних исследований показывают, что ингибирование ксантиноксидазы посредством применения аллопуринола у больных ХСН с гиперурике-мией может способствовать уменьшению выраженности симптомов, замедлению прогрессирования ХСН и улучшению прогноза заболевания в целом [18, 22].
В изучаемой группе пациентов отмечено повышение частоты ОНМК у больных с гиперурикемией; аналогичные результаты получены и другими авторами [9, 21]. Вероятную роль мочевой кислоты в патогенезе инсульта связывают с эндотелиальной дисфункцией, повышением адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов и, главное, с артериальной гипертензией [9]. Вместе с тем в нашей работе не обнаружено сколько-нибудь существенных различий уровня как систолического, так и диастолического АД в группах больных с повышенным и нормальным уровнем мочевой кислоты.
Особый интерес представляют полученные нами данные о безусловно значимой взаимосвязи гиперури-кемии с фибрилляцией предсердий, а также о влиянии повышенного уровня мочевой кислоты на формирование дилатации левого предсердия — ключевой физиологической основы развития фибрилляции предсердий. Эти данные согласуются с результатами нескольких исследований последних лет, в которых показано, что риск фибрилляции предсердий и дилатации левого предсердия у больных с повышенным уровнем мочевой кислоты существенно возрастает [8, 23—26]. Конкретная патогенетическая связь между гиперурикемией и фибрилляцией предсердий пока еще не установлена, тем не менее предложен ряд концепций. Одни авторы полагают, что избыток мочевой кислоты, воздействуя на ионные каналы в миоцитах предсердия, способен вызывать электрофизиологические нарушения, ведущие в свою очередь к развитию фибрилляции предсердий [25]. Другие исследователи считают, что мочевая кислота способна индуцировать окислительный стресс и воспаление; это обусловливает ремоделирование предсердий, их дилатацию и последующую фибрилляцию [8]. В целом у обследованных нами больных старческого возраста очень часто (73%) встречалась ди-латация левого предсердия, что в общем закономерно
Клиническая медицина. 2017; 95(4)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-5-457-464
В помощь практическому врачу
для этого возраста. Несмотря на столь значительную распространенность дилатации левого предсердия, она достоверно чаще встречалась у больных с гиперурике-мией, чем у людей с нормальным уровнем мочевой кислоты. Аналогичная ситуация отмечена и в отношении фибрилляции предсердий, диагностированной почти у половины (42,6%) больных с гиперурикемией и лишь у четверти — в группе пациентов с нормальным уровнем мочевой кислоты.
Как и предполагалось, в изучаемой группе больных старческого возраста, избыточная масса тела и ожирение наблюдались достоверно чаще на фоне гиперури-кемии,, однако в отличие от ряда других исследований достоверных различий иных компонентов метаболического синдрома в наших наблюдениях не обнаружено [7, 14]. Не выявлено, в частности, существенных различий уровня липидов и глюкозы у больных с гипер-урикемией и нормальным уровнем мочевой кислоты. Сахарный диабет в целом встречался чаще у больных с гиперурикемией, однако эти различия не достигали степени статистической достоверности.
Повышение уровня мочевой кислоты в нашем исследовании закономерно ассоциировалось с ухудшением азотовыделительной функции почек и с такими показателями, как уровень креатинина, мочевины и скорость клубочковой фильтрации. Хотя в настоящее исследование не включали больных с клинически значимой хронической болезнью почек, эта взаимосвязь может быть обусловлена общеизвестным снижением фильтрационной функции почек по мере старения [15].
Несмотря на интересные и порой непредвиденные результаты, полученные в настоящем исследовании, в настоящей работе присутствует ряд ограничений. В отличие от большинства аналогичных исследований, включавших более молодых пациентов или просто здоровых людей, наше исследование выполнено с участием особой популяции больных — людей преклонного возраста, у которых были диагностированы не только клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, но и множественная коморбидная патология. Клинические особенности изучаемой группы больных не позволили в должной мере оценить роль диетических факторов и образа жизни в развитии гиперурикемии и сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ограничений настоящего исследования является его одномоментный, а не проспективный характер, в связи с чем отсутствовала возможность изучить влияние колебаний концентрации мочевой кислоты на прогрессиро-вание сердечно-сосудистой патологии. На основании полученных нами данных пока еще преждевременно определенно говорить о роли мочевой кислоты как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют о значительной распространенности гиперурикемии у паци-
ентов старческого возраста, страдающих ишемической болезнью сердца и гипертонической болезнью, а также у больных ишемической болезнью сердца моложе 60 лет. Обнаружены существенные взаимосвязи между повышением уровня мочевой кислоты и развитием ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь хронической сердечной недостаточности фибрилляции предсердий и острого нарушения мозгового кровообращения. Особого внимания заслуживает значимая корреляция между содержанием мочевой кислоты в сыворотке крови и диаметром левого предсердия — одним из ключевых факторов развития фибрилляции предсердий. Целесообразны дальнейшие исследования по изучению роли мочевой кислоты при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Авторы приносят глубокую благодарность за помощь в проведении данного исследования врачам 6-го терапевтического отделения ГВВ № 3 Елисеевой Т.А., Балясниковой Н.А. и Калинину Г.А., а также младшему научному сотруднику 1 терапевтического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им. Владимирского Новиковой А.А.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Л И Т Е РА Т У РА / REFERENCES
1. Смертность населения по причинам смерти в 2015 году. Федеральная служба государственной статистики. http://www.gks. ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/ demography/#
2. Di Stolfo G., Mastroianno S., Potenza D.R. et al. Serum uric acid as a prognostic marker in the setting of advanced vascular disease: a prospective study in the elderly. J. Geriatr. Cardiol. 2015; 12 (5): 515—20.
3. Gustafsson D., Unwin R. The pathophysiology of hyperuricaemia and its possible relationship to cardiovascular disease, morbidity and mortality. BMC Nephrol. 2013; 14: 164.
4. Biscaglia S., Ceconi C., Malagй M., Pavasini R., Ferrari R. Uric acid and coronary artery disease: An elusive link deserving further attention. Int. J. Cardiol. 2016; 213: 28—32.
5. Feig D.I., Kang D.H., Johnson R.J. Uric acid and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2008; 359: 1811—21.
6. Puddu P., Puddu G.M., Cravero E., Vizioli L., Muscari A. The relationships among hyperuricemia, endothelial dysfunction, and cardiovascular diseases: Molecular mechanisms and clinical implications. J. Cardiol. 2012; 59: 235—42.
7. Marotta T., Liccardo M., Schettini F., Verde F., Ferrara A.L. Association of hyperuricemia with conventional cardiovascular risk factors in elderly patients. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2015; 17: 27—32.
8. Liu Y. Hyperuricemia and risk of atrial fibrillation. J. AtrialFibrillat. 2014; 6 (5): 77—80.
9. Kim S.Y., Guevara J.P., Kim K.M. et al. Hyperuricemia and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Arthr. Care Res. 2009; 61 (7): 885—9.
10. Kim S.Y., Guevara J.P., Kim K.M. et al. Hyperuricemia and coronary heart disease: a systematic review and meta-analysis. Arthr. Care Res. 2010; 62 (2): 170—80.
11. Ruggiero C., Cherubini A., Ble A. et al. Uric acid and inflammatory markers. Eur. Heart J. 2006; 27 (10): 1174—81.
12. Mitsuke Y., Nakaya R., Kiriba C., Tsutani H. Prognositc value of urc acid levels in elderly chronic heart failure patients. J. Cardiac Fail. 2013; 19 (10S): S138, Abstract 0-025.
13. Malik R., Aneni E.C., Shahrayar S. et al. Elevated serum uric acid is associated with vascular inflammation but not coronary artery calcification in the healthy octogenarians: the Brazilian study on healthy aging. Aging Clin. Exp. Res. 2016; 28 (2); 359—62.
14. Rahman T.T.A. Prevalence of hyperuricemia among hospitalized elderly patients and its association with metabolic syndrome. Adv. Aging Res. 2014; 3: 329—37.
15. Lai S.W., Tan C.K., Ng K.C. Epidemiology of hyperuricemia in the elderly. Yale J. Biol. Med 2001; 74 (3): 151—7.
16. Lee M.S., Lin S.C., Chang H.Y. et al. High prevalence of hyperuricemia in elderly Taiwanese. Asia Pac. J. Clin. Nutr. 2005; 14 (3): 285—92.
17. Doehner W., Jankowska E.A., Springer J., Lainscak M., Anker S.D. Uric acid and xanthine oxidase in heart failure — Emerging data and therapeutic implications. Int. J. Cardiol. 2016; 213: 15—9.
18. Coats A.J.S., Shewan L.G. Consensus Meeting on "Uric Acid and Cardiovascular Risk" held at University Magna Graecia, Catanzaro, Italy, May 2014. Publication of the Proceedings as a special issue in the International Journal of Cardiology. Int. J. Cardiol. 2016; 213: 1—3.
19. Tamariz L., Harzand A., Palacio A. et al. Uric acid as a predictor of all-cause mortality in heart failure: a meta-analysis. Congest Heart Fail. 2011; 17: 25—30.
20. Vaduganathan M., Greene S.J., Ambrosy A.P. et al. Relation of serum uric acid levels and outcomes among patients hospitalized
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(5) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-4-457-464
Guidelines for practitioners
for worsening heart failure with reduced ejection fraction (from the efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan Trial). Am. J. Cardiol. 2014; 114 (11): 1713—21.
21. Strasak A.M., Kelleher C.C., Brant L.J. et al. Serum uric acid is an independent predictor for all major forms of cardiovascular death in 28,613 elderly women: A prospective 21-year follow-up study. Int. J. Cardiol. 2008; 125: 232—9.
22. Volterrani M., Iellamo F., Sposato B., Romeo F. Uric acid lowering therapy in cardiovascular diseases. Int. J. Cardiol. 2016; 213: 20—2.
23. Sun G.-Z., Guo L., Wang J. et al. Association between hyperuricemia and atrial fibrillation in rural China: a cross-sectional study. BMC Cardiovasc. Disord. 2015; 15: 98.
24. Chao T.-F., Hung C.-L., Chen S.-J. et al. The association between hyperuricemia, left atrial size and new-onset atrial fibrillation. Int. J. Cardiol. 2013; 168: 4027—32.
25. Kuwabara M., Niwa K., Hisatome I. Hyperuricemia is an independent risk factor of atrial fibrillation. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63 (12S): A469.
26. Korantzopoulos P., Letsas K.P., Liu T. Xanthine oxidase and uric acid in atrial fibrillation. Front. Physiol. 2012; 3: 150.
Поступила 23.06.16 Принята в печать 18.10.16
