CC BY
131
Клиническое наблюдение
М.В. Туральчук1, Г.А. Новик1, А.Я. Гудкова2
1 Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия
2 Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова
Гипертрофическая кардиомиопатия в структуре врожденных полиорганных синдромов у пациентов раннего детского возраста
Контактная информация:
Туральчук Марина Витальевна, аспирант кафедры педиатрии им. проф. И.М. Воронцова Санкт-Петербургской педиатрической медицинской академии
Адрес: 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, тел.: (812) 295-14-04, e-mail: ten_puppies@mail.ru Статья поступила: 29.01.2011 г., принята к печати: 15.06.2011 г.
Обсуждаются материалы историй болезней двух пациентов детского возраста с гипертрофической кардиомиопатией, диагностированной в периоде новорожденности. Рассматриваются вопросы гипертрофического фенотипа в структуре врожденных полиорганных синдромов.
Ключевые слова: дети, гипертрофическая кардиомиопатия, синдром LEOPARD, синдром Нунан.
Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) характеризуется разнообразием молекулярно-генетических механизмов и широким спектром клинико-морфологических проявлений. Тяжесть течения и прогноз заболевания во многом зависят от этиологии и возраста дебюта ГКМП. Открытие факта мутаций генов саркомерных белков в качестве причины заболевания позволило говорить о ГКМП как
о «болезни саркомера». В настоящее время установлено, что мутации в саркомерных генах определяются только у 40-60% взрослых пациентов с ГКМП, чаще при семейных случаях заболевания [1-3]. В то же время при позднем дебюте заболевания (в возрасте > 40 лет) у 9% мужчин и 12% женщин причиной гипертрофического фенотипа, имитирующего ГКМП, является болезнь Фабри [4-6].
По мнению В. Магоп и соавт., при классифицировании кардиомиопатий с гипертрофическим фенотипом следует выделять собственно ГКМП, в основе которой лежат саркомерные мутации, и ГКМП в структуре синдромов [7], отличающихся полиорганным поражением (рис. 1). По данным Регистра кардиомиопатий у детей (США), который ведется с 1994 г. и включает 855 детей с ГКМП, структура причин заболевания в детской когорте пациентов выглядит следующим образом: в 74% — считается идиопатической в 26% — находится в структуре какого-либо синдрома (нервно-мышечных заболеваний — 8%, врожденных нарушений метаболизма и врожденных полиорганных синдромов — по 9%; рис. 2) [8]. При этом дебют заболевания на первом году жизни часто носит
166
M.V. Turalchuk1, G.A. Novik1, A.Ya. Gudkova2
1 St.-Petersburg State Pediatric Medical Academy
2 I.P. Pavlov St.-Petersburg State Medical University
Hypertrophic cardiomyopathy as a part of inherited malformation syndromes in infants
The data of clinical and instrumental examination of two infantile patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy in association with marked multisystem involvement as a picture of inherited malformation syndromes are given.
Key words: infants, hypertrophic cardiomyopathy, LEOPARD syndrome, Noonan syndrome.
ф
Рис. 1. Классификация кардиомиопатий с гипертрофическим Рис. 2. Этиологическая структура ГКМП у детей (по данным
фенотипом (по В. Магоп и соавт., 2009) Регистра кардиомиопатий у детей, США)
□ Идиопатическая ГКМП
■ Врожденные нарушения метаболизма
□ Врожденные полиорганные синдромы
□ Нервно-мышечные заболевания
Примечание. ГКМП — гипертрофическая кардиомиопатия.
синдромальный характер (до 30%) и проявляется более тяжелым течением [3].
Одной из причин формирования врожденного полиорган-ного синдрома, сочетающегося с развитием гипертрофического фенотипа в раннем детском возрасте, могут быть мутации гена PTNN11, кодирующего синтез тирозин фос-фатазы 11. Тирозин фосфатазы известны как семейство сигнальных белковых молекул, регулирующих разнообразные клеточные процессы (такие, как клеточный рост и дифференцировка, митотический цикл и онкогенная трансформация). Тирозин фосфатаза 11 широко представленая в человеческом организме, играет важную роль в разнообразных сигнальных путях, связанных, прежде всего, с активацией митоза, контролем метаболизма, регуляцией транскрипции и клеточной миграции. Мутации этого гена могут стать причиной синдромов LEOPARD и Нунан, а также ряда лимфопролиферативных заболеваний [9, 10].
Ярким примером ГКМП в структуре врожденных поли-органных синдромов является синдром LEOPARD — редкое аутосомно-доминантное заболевание с высокой пенетрантностью и разнообразной экспрессивностью. LEOPARD — акроним, отражающий основные проявления заболевания:
• L — lentigines (лентиго — пятна на коже цвета кофе с молоком и/или темно-коричневые «кофейные» пятна)
• E — electrocardiographic abnormalities (изменения на ЭКГ — как правило, нарушения проводимости)
• O — ocular hypertelorism (глазной гипертелоризм)
• P — pulmonary stenosis or HCM (пульмональный стеноз или ГКМП)
• A — abnormalities of genitalia (изменения со стороны гениталий)
• R — retardation of growth (задержка роста)
• D — deafness (глухота).
Диагностическими критериями синдрома LEOPARD (по Voron и соавт., 1976) являются: множественное лентиго + 2 других признака или наличие множественного лентиго у родственника 1-й линии родства + 3 других признака заболевания у пациента [11, 12].
Аллельным вариантом синдрома LEOPARD при мутациях гена PTNN11 является синдром Нунан, частота которого оценивается как 1 случай на 1000-2500 новорожденных. По данным Регистра кардиомиопатий у детей (США), среди ГКМП в структуре врожденных полиорганных синдромов синдром Нунан встречается наиболее часто — в 78% случаев. Проявляется врожденными пороками сердца (преимущественно правосторонними) и/или ГКМП в сочетании с лицевым диморфизмом (птоз, низко посаженные ушные раковины, микрогнатия), низкорослостью, деформацией грудной клетки, широкой шеей, задержкой психического развития разной степени, крипторхизмом, гидронефрозом [13]. Кардиальная патология играет важнейшую роль в прогнозе у таких пациентов [14].
К настоящему времени стали известны особенности гипертрофического фенотипа при конкретных врожденных полиорганных синдромах. У пациентов с ГКМП в структуре синдромов LEOPARD и Нунан, по сравнению с идиопатической ГКМП, при эхокардиографическом исследовании более выражена гипертрофия миокарда желудочков, в большей степени изменена диастолическая функция миокарда; чаще наблюдается обструкция выходного тракта левого желудочка, нередко в сочетании с обструкцией выходного тракта правого желудочка, дилатацией коронарных артерий и изменениями со стороны клапанного аппарата [15].
Приводим собственные данные наблюдения двух пациентов с ярко выраженным гипертрофическим фенотипом в структуре врожденных полиорганных синдромов у детей раннего детского возраста, в том числе в периоде новорожденности.
Пациент К., 2002 г. р. Предъявляет жалобы на утомляемость, одышку при физических нагрузках (быстрой ходьбе, беге). Из анамнеза заболевания известно, что диагноз «Гипертрофическая кардиомиопатия» установлен в 8-дневном возрасте. С 2-месячного возраста у пациента определяется нарушение ритма и проводимости сердца — атриовентрикулярная блокада I степени и блокада передневерхней ветви левой ножки пучка Гиса, экстрасистолия, с 2 лет — дисфункция синусового узла,
167
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2011/ ТОМ 10/ № 3
Клиническое наблюдение
Ф
брадикардия, парасистолия. Из анамнеза жизни: ребенок от первой беременности, протекавшей на фоне аутоиммунного тиреоидита, анемии, варикозной болезни, гестоза I половины, угрозы прерывания с 9 по 13 нед. Роды первые, запоздалые: на 41-й нед путем кесарева сечения. Вес при рождении — 3560 г, рост — 51 см. Апгар — 7/8 баллов. В периоде новорожденности находился на лечении в Детской городской больнице с диагнозом «Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС, сегментарная недостаточность шейного и поясничного утолщения спинного мозга. Гипертрофическая кардио-миопатия». На первом году жизни наблюдался невропатологом (с диагнозом «Перинатальная энцефалопатия смешанного генеза, пирамидная недостаточность, синдром нервно-рефлекторной возбудимости») и хирургом (по поводу пупочной грыжи и сообщающейся водянки яичек). С 5-месячного возраста — отставание в физическом развитии: гипотрофия I степени. С рождения — пятнистые высыпания по типу «кофе с молоком», количество которых увеличивается с возрастом, расцениваемые как факоматоз, кожная форма. Семейный анамнез по заболеваниям сердца не отягощен. Родители здоровы.
При обследовании в возрасте 7 лет обращает внимание отставание в физическом развитии, широко посаженные глаза (гипертелоризм). Психомоторное развитие соответствует возрасту. На коже тела пятнистые высыпания по типу «кофе с молоком», на ногах — темно-коричневые мелкие «кофейные» пятна (впервые появились в 7-летнем возрасте). На ЭКГ: синусовая брадиаритмия с ЧСС 66 уд/мин, АВ-блокада 1-й степени. Признаки гипертрофии всех отделов сердца. Вторичные нарушения процессов реполяризации. Единичные желудочковые экстрасистолы, на вдохе — эпизод желудочкового ритма с ЧСС 57 уд/мин. По результатам суточного мониторирования ЭКГ: желудочковая экстрасистолия 5-й градации по Lown, эпизоды замещающего ритма из АВ-соединения, желудочковый ритм. Удлинение интервала ртс > 450 мс 85% времени регистрации ЭКГ. По данным эхокардиографии: выраженная асимметричная гипертрофия левого желудочка, максимальная толщина миокарда в области передней части межжелудочковой перегородки и передней стенки левого желудочка — до 20 мм. Створки аортального и митрального клапанов уплотнены по краям и у оснований. Допплер-эхокардиография: кровоток в выходном отделе левого желудочка ускорен в покое до 30 мм рт. ст., после нагрузки увеличивается до 55 мм рт. ст. Повышена скорость кровотока на уровне срединных сегментов левого желудочка (максимальный градиент — 11 мм рт. ст.), ускорение кровотока в выходном отделе правого желудочка. Диастолическая дисфункция левого желудочка по псевдонормальному типу. Нарушение диастолической функции правого желудочка. Диагноз основной: Асимметричная гипертрофическая кардиомиопатия с двухуровневой обструкцией левого желудочка и обструкцией правого желудочка ^). Диастолическая дисфункция левого и правого желудочков. Хроническая сердечная недостаточность I функционального класса. Нарушение ритма сердца и проводимости: синдром дисфункции синусового узла, атриовентрикулярная блокада 1-й степени, желудочковая экстрасистолия, синдром удлиненного интервала ОТ ^).
Диагноз сопутствующий: Факоматоз, кожная форма (пятна «кофе с молоком»)/множественные лентиго (L). Пупочная грыжа. Гидроцеле справа (A). Дистрофия по типу гипотрофии 1-й степени (R). Гипертелоризм (O). Синдром LEOPARD?
Пациент Д., 2008 г. р. Ребенок от первой беременности, протекавшей без патологии. Семейный анамнез не отягощен. Родители здоровы. В периоде новорожденности находился в отделении патологии новорожденных с диагнозом «Недифференцированный генетический синдром: врожденный порок сердца — клапанно-подклапанный стеноз легочной артерии. Гипертрофическая кардиомиопатия.
Двусторонний крипторхизм. Синдром двигательных нарушений. Гипотрофия 2-й степени». В 5-месячном возрасте поступил в кардиохирургичекое отделение Детской городской больницы с жалобами на сниженный аппетит, сры-гивания, недостаточную прибавку веса, потливость. При осмотре: гипотрофия 2-й степени. Грубый систолический шум над всей поверхностью сердца. По данным эхокардиографии: выраженный клапанно-подклапанный стеноз легочной артерии (градиент давления — 100 мм рт. ст.), дисплазия клапана легочной артерии, гипертрофия межжелудочковой перегородки (13 мм) без обструкции выходного тракта левого желудочка. Диастолическая дисфункция левого желудочка (псевдонормальное наполнение). В связи с выраженным вкладом в формирование правосторонней обструкции мышечного компонента баллонная вальвулопластика оказалась неэффективной.
Пациенту была выполнена хирургическая коррекция — Ф
«устранение клапанного и подклапанного стеноза легочной артерии», после чего градиент давления выходного тракта правого желудочка составил 10 мм рт. ст. С 1 года 4 мес наблюдается нефрологом: гидронефроз 1-й степени справа, пиелоэктазия слева, почечная недостаточность 0.
Наблюдается неврологом с диагнозом «Задержка психомоторного развития». Синдром Нунан?
В обоих приведенных случаях с высокой долей вероятности можно говорить о наличии гипертрофического фенотипа в структуре врожденного полиорганного синдрома, вызванного (предположительно) генетически обусловленным заболеванием с экспрессией мутантного гена (PTNN11) в двух и более системах. Диагностика гипертрофического фенотипа в структуре полиорганных синдромов позволяет отбирать пациентов для специального генетического исследования, проведения генетического консультирования семьи, использования мирового опыта для выбора оптимальной тактики ведения таких пациентов (в том числе особенностей хирургической коррекции [16]), а при энзи-мопатиях (таких, как болезнь Помпе или болезнь Фабри) — своевременного начала заместительной терапии [17].
Заключение
Гипертрофический фенотип как часть какого-либо синдрома — явление нередкое. Он составляет до четверти всех случаев ГКМП среди пациентов детского возраста.
Преобладание кардиальных проявлений заболевания может привести к гипердиагностике случаев собственно ГКМП, однако тщательный анализ анамнестических данных и сопутствующей патологии помогает уловить черты того или иного синдрома.
ф
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Maron В. J., McKenna W. J. et al. ACC/ESC Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy // JACC. — 2003; 42: 1-27.
2. Keren А., Syrris R, McKenna W. J. Hypertrophic cardiomyopathy: the genetic determinants of clinical disease expression // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. — 2008; 5 (3): 158-168.
3. Colan S. D., Lipshultz S. E., Lowe A. M. et al. Epidemiology and cause-specific outcome of hypertrophic cardiomyopathy in children findings from the pediatric cardiomyopathy registry // Circulation. — 2007; 115: 773-781.
4. Hoffmann B., Mayatepek E. Fabry disease-often seen, rarely diagnosed // Dtsch. Arztebl. Int. — 2009; 106 (26): 440-447.
5. Veinot J. P Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. — 2002; 106 (15): 1407-1411.
6. Chimenti C., Pieroni M. et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. — 2004; 110 (9): 1047-1053.
7. Maron В. J., Seidman C. E., Ackerman M. J. et al. How should hypertrophic cardiomyopathy be classified? What's in a name? Dilemmas in nomenclature characterizing hypertrophic cardiomyopathy and left ventricular hypertrophy // Circ. Cardiovasc. Genet. — 2009; 2 (1): 81-85.
8. Wilkinson J. D., Sleeper L. A., Alvarez J. A. et al. The Pediatric Cardiomyopathy Registry: 1995-2007 // Prog. Pediatr. Cardiol. — 2008; 25 (1): 31-36.
9. Gelb B. D., Tartaglia M. Noonan syndrome and related disorders: dysregulated RAS-mitogen activated protein kinase signal transduction // Hum. Mol. Genet. — 2006; 15 (2): 220-226.
10. Digilio M. C., Conti E., Sarkozy A. et al. Grouping of multiple-lentigines/LEOPARD and Noonan syndromes on the PTPN11 gene // Am. J. Hum. Genet. — 2002; 71 (2): 389-394.
11. Sarkozy A., Conti E., Digilio M. C. et al. Clinical and molecular analysis of 30 patients with multiple lentigines LEOPARD syndrome // J. Med. Genet. — 2004; 41 (5): e68.
12. Sarkozy A., Digilio M. C., Dallapiccola B. Leopard syndrome // Orphanet J. Rare Dis. — 2008; 3: 1-8.
13. Allanson J. E. Noonan syndrome // Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. — 2007; 145: 274-279.
14. Gibson W., Trevenen C., Giuffre M., Leung A. K. Noonan syndrome in a premature infant with hypertrophic cardiomyopathy and death in infancy // J. Natl. Med. Assoc. — 2005; 97 (6): 805-807.
15. Cerrato F., Pacileo G., Limongelli G. et al. A standard echo-cardiographic and tissue Doppler study of morphological and functional findings in children with hypertrophic cardiomyopathy compared to those with left ventricular hypertrophy in the setting of Noonan and LEOPARD syndromes // Cardiol. Young. — 2008; 18 (6): 575-580.
16. Formigari R., Michielon G., Digilio M. C. et al. Genetic syndromes and congenital heart defects: how is surgical management affected? // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 2009; 35 (4): 606-614.
17. Arad M., Maron B. J., Gorham J. M. et al. Glycogen storage diseases presenting as hypertrophic cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. — 2005; 352 (4): 362-372.
