CC BY
45Экологическая и антропогенная оценка климата требуют учета множества параметров, сочетание которых обусловливает интегральный эффект его воздействия на человека. Например, теплоощуще-ние определяется не только температурой воздуха, но и его влажностью, скоростью ветра, давлением. При температуре воздуха около 35-40°С часто наступает тепловой удар, причём у людей, страдающих ожирением, сосудистыми расстройствами, болезнями сердца, щитовидной железы, почек и т. д., он наблюдается значительно чаще, чем у людей здоровых. И чем более суров и изменчив климат, тем более раздражающим он является для организма человека. В холодный январь 2006 года, когда в нескольких районах НСО был перекрыт абсолютный минимум температуры воздуха, были отмечены неоднократные обморожения, групповые замерзания и в массе своей - простудные заболевания легких и верхних дыхательных путей, распространение эпидемий гриппа.
Итак, климатическим процессам присущи раз-ночастотные колебания - вековые, многолетние, сезонные, суточные, которые особенно наглядно проявляются на фоне глобального потепления. Погодные метеорологические колебания для здорового организма, как правило, не опасны. Но у людей метеозависимых они могут нарушать общий тонус и жизненный ритм организма. В результате болезней гриппа, ангины, воспаления легких, заболеваний суставов или переутомления сопротивляемость и резервы организма снижаются. Именно поэтому метеочувствительность отмечается у 3570% больных разными заболеваниями.
Сведения об авторах:
Лариса Викторовна Воронина - преподаватель кафедры управления и предпринимательства Сибирского государственного университета геосистем и технологий, г. Новосибирск, Россия. voroninasgga@mail. ги
ГИПЕРТЕРМИЯ В ЛЕЧЕНИИ ОНКОЗАБОЛЕВАНИЙ
Ефремов А. В. 1, Шевченко В. П. 2, Верещагин И. П. 1, Верещагин Е. И. 1, Быкова Е. В. 3
Новосибирский медицинский университет МЗ РФ, Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии им. Цивьяна МЗ РФ, Новосибирская международная оздоровительная клиника
Аннотация: Показан эффект гипертермии в комплексной терапии рака. Ключевые слова: рак, гипертермия.
Hyperthermia in the cancer therapy
Efremof A. V., Shevchenko V. P., Vereschagin I. P., Vereschagin E. I., Bikova E. V. State Medical University, State research institute of traumatology and orthopedic, International medical
hospital, Novosibirsk, Russia. Abstract. It was shown the hyperthermia effect in the cancer complex therapy. Key words: cancer, hyperthermia.
Онкологиялык ооруларды дарылоодогу гипертермия
Ефремов А. В., Шевченко В. П., Верещагин И. П., Верещагин Е. И., Быкова Е. В Корутунду: рактын комплексу терапиясында гипертермиянын эффектиси кeрсeтYлгeн. Негизги сездер: рак, гипертермия.
Известно, что в историческом плане основным методом лечения больных с раковыми заболеваниями была хирургическая технология. Резекция и тотальная экстирпация тканей и органов являлись и являются наиболее радикальным способом сохранения и продления жизни больных с онкозаболеваниями. Далее, в эволюционном плане лечения онкологических заболеваний появились три дополнительные компоненты лечебной стратегии: радиационный, химиотерапевтический и иммунологический. Указанные три саногенных компонента дополняют возможности радикального хирургического лечения больных с онкологической патологией, так как абластических хирургических операций практически не бывает. Поэтому в он-
кологической практике «отличным» результатом онкохирургических операций признается выживаемость больных в сроки до 5 лет. Поиски путей продления жизни оперированных больных с онко-патологией признаются актуальными, но трудно достижимыми.
В этой связи в последние годы ХХ века исследователи и врачи - практики стали уделять внимание новому (пятому) дополнительному компоненту лечения онкологических заболеваний. Таковым признается искусственная общая гипертермия высокого уровня (42, 0-44, 0°С). Многочисленные научные публикации по результатам, полученным in vitro на культурах опухолей и в экспериментах на животных, однозначно свидетельствуют о пер-
спективности применяемого гипертермического компонента в программах лечения. Таким образом, патогенетически обоснованным признается способность гипертермии вызывать не только некробиоз раковых клеток, но и апоптоз. Однако, со времен земских врачей и в современной онкологической практике после установления диагноза ракового заболевания больным запрещают использование термопроцедур (горячие ванны, УВЧ, СВЧ, души, бани и т. д.). Практика показала, что термопроцедуры способствуют диссеминации раковых клеток, образованию метастазов и сокращению жизни больных с онкозаболеваниями. Но, благодаря исследованиям японских авторов (E. Cano et al., 1987), была установлена принципиально важная закономерность - тепловая гибель раковых клеток возможна только при искусственном согревании опухоли выше 43°С. Другими словами, больных с онкопатологией необходимо «прогревать» до температуры «ядра» тела 42, 0-44, 0°С с целью запуска механизмов некробиоза и апоптоза.
Многочисленными исследованиями была установлена способность ОУГ в пределах 41, 6-42, 0°С вызывать следующие клинически значимые эффекты:
запуск механизмов некробиоза и апоптоза раковых клеток; снижение токсичности химиотерапии и снятие эффекта толерантности к химиопрепара-там; иммунокоррегирующий эффект после сеансов химиотерапии; способность ОУГ потенцировать эффекты химиопрепаратов, что позволяет использовать редуцированные их дозы (25-50% от должных) и, таким образом, снижать токсичность и побочные эффекты химиотерапии (von Ardene M., 1967; Wiedemar G. J. et al., 1997; Lee T. K. et al., 1998; von Ardene A., 2001; Robins H. J. et al., 1997; Hauck M. L. et al., 1996; Pontiggia P. et al., 1997)
Суммируя существующие в научных публикациях сведения об интимных механизмах ОУГ, целесообразно выделить следующие.
Как научно обоснованный метод лечения общая гипертермия оформилась к 1965 году, когда Манфред фон Арденн представил в Гейдельберг-ском онкологическом центре концепцию системной многошаговой терапии рака, включающую в себя общую гипертермию, гипергликемию и гипероксию. В то время считалось, что основной лечебный эффект гипертермии связан с особенностями метаболизма опухолевых клеток. Впоследствии было доказано высокое напряжение окислительных процессов при гипертермии. В 1987 году Е. Кано показал, что энергия активации лизиса клеток опухоли при температуре ниже и выше 43°С составляет соответственно 360 и 150 ккал/моль, таким образом именно температура 43°С является «переломной биологической точкой». Другими словами, апоптоз раковых клеток легче запустить после 43°С.
Позднее Pontiggia (Р. et al. 1996), сделали вывод об активном участи в этих процессах иммунной сис-
темы: активированные гипертермией макрофаги синтезируют фактор некроза опухоли ФНО-альфа и участвуют в лизисе патологических клеток. Shen R. N. (1987) и Taradi М. (1991) отметили активацию NК-клеток. Глубокое исследование иммунологических сдвигов после проведения общей гипертермии, показавшее возрастание уровней цитокинов (ФНО-альфа, Ил-6, Ил-8, Ил-12), NК-клеток, СD56 было проведено Atanackovic D. et а1. (2006)
К настоящему времени собрано большое количество сведений о потенциальных механизмах действия общей гипертермии. Это и прямой цитотоксический эффект нагревания, вызванные высокой температурой изменения микросреды патологических тканей, и иммунологические сдвиги (Hildebrand В. et а1. 2002).
В последние годы появляются публикации свидетельствующие о том,что в процессах регуляции иммунного ответа большую роль играют белки теплового шока (Ко А. et а1., 2006). Возникшие в процессе эволюции для поддержания гомеоста-за сложных белковых структур, белки теплового шока (HSP) в многоклеточных теплокровных организмах выполняют важнейшие функции в регуляции иммунных реакций организма. Индукция генов теплового шока и синтез HSP обеспечивают адаптацию организма к нефизиологическим воздействиям. Однако тот же самый механизм может поддерживать в организме инфекционные процессы и злокачественное перерождение клеток. Существенное значение в выполняемых функциях имеет и локализация HSP. Внутри клеток они могут поддерживать синтез чужеродных белков, а при выходе за их пределы - участвовать в презентации антигена. Поэтому при проведении ОУГ представляется необходимым достижение таких результатов как: повреждение дефектных клеток; запуск синтеза HSP.
Согласно наших данных ОУГ (42. 4-44°С) с применением редуцированных доз химиопрепаратов на пике согревания вызывает эффект «двойного удара».
С учетом рекомендаций отечественных и зарубежных авторов абсолютным показанием для применения ОУГ (42. 4-44°С) у больных с онкологическими заболеваниями мы считали факторы иноперабельности и инкурабельности в связи с исчерпанием возможностей химио - и радиотерапии.
В соответствии с существующими представлениями, абсолютными противопоказаниями к применению ОУГ (42. 4-44°С) мы считали следующие обстоятельства:
1. Наличие тяжелой кахексии и интоксикации.
2. Недостаточность функции сердечно - сосудистой, дыхательной, выделительной систем и печени.
3. Преклонный возраст (> 70 лет).
4. Опухолевое или метастатическое поражение головного мозга.
Степень толерантности больного к процедуре ОУГ оценивали по следующим критериям:
1. Индекс Карновского (качество жизни): от 0 до 4-х баллов.
2. Степень компенсации, субкомпенсации и декомпенсации острых и подострых органических проявлений болезни: от 0 до 4-х баллов.
3. Состояние опухоли и ее метастазов по классификации TNM и группировка по стадиям: от 0 до 4-ой стадии.
4. Возрастная группа: от 0 до 4-х баллов (до 40 лет - 0 балл, 40-50 лет - 1 балл, 50-60 лет - 2 балла, 60-70 лет - 3 балла, >70 лет - 4 балла)
5. Наличие и степень проявления сопутствующей патологии: от 0 до 4-х баллов.
При обосновании целесообразности проведения ОУГ у больных с запущенными формами онкозаболеваний считали, что сумма баллов по выше перечисленным показателям не должна превышать - 6. Однако, учитывая безысходность клинической ситуации, категоричную просьбу родственников, в ряде случаев приходилось рисковать из гуманных побуждений. При этом риск проведения процедуры ОУГ при 7 баллах расценивался как высокий, а при 8 баллах - крайне высокий. При более высокой сумме баллов больные признавались нетолерантными к процедуре ОУГ (42. 4-44°С). К подобному заключению мы вынуждены были прийти после того, как в двух клинических наблюдениях через 3 и 7 суток после успешно перенесенной ОУГ высокого уровня наступило резкое ухудшение физического состояния больных с последующим летальным исходом на фоне трудно контролируемой эндотоксемии. Причиной, подтвержденной патоморфологическим исследованием, была быстрая гибель большой массы опухолевого субстрата. В дальнейшем, в случаях настоятельного требования больных и родственников, мы рекомендовали осуществление предварительной паллиативной операции. Цель ее - максимально возможно редуцировать массу раковой опухоли. После этого через 7-10 дней осуществляли первый сеанс ОУГ.
Что же касается технологических особенностей реализации ОУГ (42. 4-44°С) у больных с иноперабельными и инкурабельными формами онкозаболеваний, то их можно свести к следующим положениям:
1. В связи с исходно тяжелым клиническим статусом больных прдпроцедурная подготовка занимает от 2 до 3-х суток. Цель ее - устранить опасные нарушения гомеостаза и увеличить адаптационный резерв организма;
2. В анестезиологическом плане оправдано применение редуцированных доз анестетиков и средств для поддержания параметров адекватной анестезиологической защиты. Цель методической рекомендации - избежать негативных, паранар-котических эффектов сильнодействующих препаратов, применяемых в методике ОУГ высокого уровня;
3. На пике достигнутой гипертермии использовали редуцированные дозы (до 25% от должных) химиопрепаратов. Их конкретный выбор (цисп-латин, циклофосамид, винкристин, адриомицин, альнорин и т. д.) определялся рекомендациями современной онкологической практики с учетом характера онкопроцесса;
4. При осуществлении процедуры ОУГ у больных с запущенными формами онкозаболеваний закономерно регистрируется гипокинетический тип гемодинамики (см. Глава 4), однако есть ряд особенностей. В частности, артериальная гипертензия и тахикардия менее выражены по сравнению с регистрируемой у больных с другой патологией. Более того, исходное, связанное с интоксикацией истощение катехоламиновых депо вынуждает применять симпатомиметики. В частности, наиболее эффективным является внутривенное введение фенилэфрина, что позволяет контролировать уровень АД.
5. После пробуждения, на фоне восстановленной нормометрии, больные с онкопатологией отмечали существенное улучшение общего состояния. Однако, к исходу первых суток после процедуры, наступало закономерное ухудшение самочувствия у больных, что обусловлено нарастающей эндотоксемией, обусловленной патоморфозом раковых клеток.
В этой связи основной задачей реанимационной тактики является обеспечение эффективной детоксикации. Оправданы такие рутинные приемы, как стимулирование и форсирование диуреза, применение современных растворов антиоксидантов. Однако нередко требуется проведение экстракорпоральной детоксикации.
Всего нами процедура ОУГ высокого уровня применена у 137 больных с различными формами и стадиями заболевания. Чаще всего, это были поражения ЖКТ, матки, молочных желез, а также саркомы и миеломы различной локализации у больных в возрасте от 16 до 60 лет. Чаще всего преобладали пациенты молодого и среднего возраста.
Все больные относительно благополучно перенесли процедуру ОУГ. Отметим, что второй сеанс ОУГ всегда протекал более управляемо («гладко»), и, как правило, удавалось относительно безопасно достигать пик гипертермии выше 43, 5°С.
Что же касается результатов оценки применения ОУГ (42. 4-44°С) у больных с «инкурабельными» формами раковых заболеваний, то их нельзя трактовать однозначно. Нами зарегистрированы факты полного излечения, примеры улучшения качества жизни и увеличения продолжительности жизни после хирургической операции и химиотерапии. При запущенных формах онкопатологии, когда у больных развивалась кахексия и интоксикация, положительный эффект ОУГ был непродолжителен, так как трудно было достичь уровень ОУГ выше 41, 5°С. В этой ситуации требовалось несколько процедур.
Примером, иллюстрирующим потенциальные возможности ОУГ в программе лечения онкозаболеваний может служить следующее клиническое наблюдение, иллюстрированное на рентгенограмме.
Что же касается результатов оценки удельной значимости ОУГ (42. 4-44°С), как компонента комплексного лечения онкозаболеваний, то на основании нашего опыта были зарегистрированы доказательные аргументы в пользу включения процедуры ОУГ в протоколы программ лечения онкозаболеваний.
Прежде всего, есть основание для подтверждения заключений зарубежных исследователей о способности ОУГ в пределах 41, 7-42, 0°С закономерно воспроизводить следующие клинически значимые эффекты:
• Термоиндукцию апоптоза опухолевых клеток и устранение иммуносупрессии, что отражено в работах Ж. Матэ (2001) и других европейских исследователей.
• Устранение резистентности к химиопрепара-там и увеличение чувствительности онкоклеток к радиотерапии (Коноплянников, 1981, 2001; Deraco M. et al., 2001).
• Возможность использования агрессивных для здоровых клеток организма химиопрепара-тов на пике ОУГ для увеличения эффективности терапии.
При оценке отдаленных результатов комплексного лечения больных с запущенными формами онкозаболеваний, которые в качестве компонента лечения применяли ОУГ высокого уровня и редуцированные дозы химиопрепаратов, нами зарегистрированы следующие данные.
Точные данные в отдаленные сроки (до 5 лет) удалось получить от 38 больных. Положительный результат зарегистрирован во всех случаях. В соответствии с классификацией экспертов ВОЗ, результаты лечения распределились следующим образом: полная ремиссия - 10%; частичная ремиссия - 70 стабилизация процесса - 20%; прогресс заболевания - 0%.
Смертельных исходов, связанных с проведением процедуры ОУГ не было.
На основании вышеизложенного есть основания рекомендовать использование общей управляемой гипертермии, как высокоэффективного и относительно безопасного метода в комплексном
лечении онкологических заболеваний.
Несмотря на относительно малый опыт применения ОУГ (42. 4-44°С) у больных с запущенными формами онкозаболеваний, есть основание заключить:
1. Наилучшие результаты отмечаются при комбинации ОУГ (42. 4-44°С) с хирургическими и химеотерапевтическими методами лечения.
2. Процедура ОУГ (42. 4-44°С) должна предшествовать выполнению онкохирургических операций, и повторно осуществляться после снятия швов. патогенетическое обоснование - стабилизировать и прекратить онкопроцесс, уничтожить диссиминированные раковые клетки, будущие источники метастазов.
3. Согласно концепций «микроскопической онкологии» и положений химиотерапевтической науки и практики, метод ОУГ (42. 4-44°С) может быть дополнительным лечебным компонентом в существующих программах и протоколах лечения больных раковыми заболеваниями. ОУГ может способствовать снижению частоты возникновения метастазов, уменьшить вероятность рецидивов онкопроцесса. В химиотерапевтической практике появится возможность снятия феномена толерантности к химиопрепаратам и дать шанс продления жизни больных с запущенными формами раковых заболеваний.
Таким образом, перспективы применения ОУГ (42. 4-44°С) в онкологической практике отвечают социально - медицинским запросам. Будущее покажет их реальность.
сведения об авторах:
Анатолий васильевич Ефремов- д. м. н.,
проф., зав. кафедрой патологической физиологии Новосибирского государственного медицинского университета МЗ РФ, patfiz_ngmu@mail. ги
владимир петрович Шевченко- д. м. н., проф., Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии им. Цивьяна - МЗ РФ,
иван петрович верещагин - д. м. н., проф. Новосибирского государственного медицинского университета МЗ РФ,
Евгений иванович верещагин - д. м. н., проф. Новосибирского государственного медицинского университета МЗ РФ,
е. в. Быкова - гл. врач Новосибирской международной оздоровительной клиники.
