CC BY
66
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ ПОСЛЕ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ТРУПНОЙ ПОЧКИ И ОРТОТОПИЧЕСКОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА
И. А. ПРОНЧЕНКО, И. П. ЕРМАКОВА, Н А. ТОМИЛИНА, Р Н ВЕДЕРНИКОВА, Т. К. КОЛИАШВИЛИ, |
В. П. БУЗУЛИНА, Э. Н. КАЗАКОВ, А. Я. КОРМЕР, | В. И. ШУМАКоВ|
ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий», Москва
на основании одномоментного исследования 158 реципиентов после пересадки почки и 25 реципиентов после пересадки сердца проведен анализ частоты, выраженности основных механизмов возникновения гиперпаратиреоза и его роли в развитии костных потерь. частота гиперпаратиреоза после пересадки почки составила 74%, а после пересадки сердца 36% ф=0,000). Уровень ПтГу женщин достоверно выше, чем у мужчин с пересаженной почкой, и зависит от продолжительности гемодиализа, предшествующего операции, и дефицита эстрогенов. У женщин в постменопаузе уровень ПтГ и дефицит эстрогенов значительно больше, чем у женщин в пременопаузе, даже в отдаленные сроки после пересадки почки и не зависит от продолжительности гемодиализа. У мужчин после пересадки почки уровень ПтГ достоверно выше, чем после пересадки сердца, и в обеих группах связан в основном со степенью нарушения почечной функции и кумулятивными дозами глюкокортикоидов. Гиперпаратиреоз у женщин и мужчин после пересадки почки сопровождается потерями мПк аксиального скелета, а у мужчин после пересадки почки и пересадки сердца — потерями мПк периферического скелета, в частности, шейки бедра.
У 40—75% реципиентов аллотранспланти-рованной почки (АТП) [4, 6, 16, 18] и ортотопи-ческой трансплантации сердца (ОТТС) [13, 14, 16] наблюдаются потери минеральной плотности аксиального и/или периферического скелета различной степени выраженности, которые связывают с иммуносупрессивной терапией, ухудшением функции почек и вторичным гиперпаратиреозом [1, 3, 11, 12, 13, 18]. Основным предиктором костных потерь в отдаленные сроки после АТП некоторые авторы считают гиперпаратиреоз [1, 12]. Гиперпаратиреоз, по данным литературы, выявляется у 30—75% реципиентов АТП и ОТТС как в ранние, так и в отдаленные сроки после операции [4, 6, 12, 16, 18]. После АТП гиперпаратиреоз связывают главным образом с замедленной инволюцией дооперационной гиперплазии паращитовидных желез [6, 8, 9, 12], а его выраженность — со временем пребывания реципиентов на хроническом гемодиализе и с уровнем паратиреоидного гормона (ПТГ) до операции [6, 16]. Среди причин возникновения или поддержания вторичного гипер-паратиреоза и после АТП, и после ОТТС рассматривается также снижение всасывания кальция в кишечнике, ведущее к транзиторной гипокальциемии [1, 3] и связанное прежде всего с нарушением функции почек вследствие хронической трансплантационной нефропатии (после АТП) или нефроток-сичности циклоспорина [1, 3, 11, 13, 14, 16], которое сопровождается снижением продукции почками кальцитриола [10]. Исследованиями последних лет, однако, показано, что после АТП более значительным фактором риска поддержания или возникновения de novo вторичного гиперпаратиреоза является не дефицит кальцитриола, который у реципиентов часто оказывается в пределах нормальных значений, а дефицит 25-(ОН) D3, который находят в различной степени сниженным у абсолютного большинства реципиентов [5, 15, 17]. Кроме того, у реципиентов после пересадки органов вследствие приема глюкокортикоидов и, по-видимому, циклоспорина может развиваться гипогонадизм, и, в частности, дефицит половых гормонов, который также ведет к снижению всасывания кальция в кишечнике и, таким образом, может быть причиной повышенной секреции паратиреоидного гормона [2, 3, 7, 14, 16]. Однако детальный анализ частоты гиперпаратиреоза, его выраженности и механизмов возникновения после АТП и ОТТС в литературе отсутствует.
Задачи настоящей работы: 1) исследование состояния базальной секреции ПТГ после АТП и ОТТС; 2) анализ частоты и выраженности гиперпаратиреоза после АТП и ОТТС; 3) анализ основных механизмов повышения секреции ПТГ после АТП и ОТТС и их половых особенностей; 4) анализ роли ПТГ в потерях МПК аксиального и периферического скелета после АТП и ОТТС.
материалы и методы
Базальная секреция ПТГ исследована в динамике у 158 реципиентов АТП (200 исследований), из них у 72 женщин (92 исследования) и 86 мужчин (108 исследований), и у 25 реципиентов ОТТС (55 исследований), из них у 3 женщин (7 исследований) и 22 мужчин (48 исследований). 32 реципиента АТП (19 женщин и 13 мужчин, соответственно 19 и 13 исследований) и 5 реципиентов ОТТС (1 женщина и 4 мужчин, соответственно 2 и 9 исследований) обследованы в сроки до 12 месяцев и 126 реципиентов АТП (53 женщины и 73 мужчины, соответственно 73 и 95 исследований) и 20 реципиентов ОТТС (2 женщины и 18 мужчин, соответственно 5 и 39 исследований) в отдаленные сроки (12—193 месяцев) после операции. Начальная хроническая почечная недостаточность (ХПН) вследствие хронической трансплантационной нефропатии, включая нефротоксич-ность циклоспорина, наблюдалась у 35 реципиентов АТП (42 исследования) и вследствие нефротоксичности циклоспорина — у 5 реципиентов ОТТС (10 исследований). Все реципиенты АТП и ОТТС получали трехкомпонентную иммуносупрессию (преднизолон, азатиоприн, циклоспорин А). В отличие от реципиентов ОТТС, реципиенты АТП получали соли кальция, 26 человек—Альфа-Д3 по 0,75 мкг/неделю и 3 пациента — ксидифон или миакальцик. В одномоментное исследование базальной секреции ПТГ включены все реципиенты АТП и ОТТС без рандомизации.
Наряду с ПТГ, у реципиентов АТП и ОТТС определяли 1) половые гормоны — тестостерон (ТЕСТ), эстрадиол (Е2) и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), 2) суточную экскрецию кальция с мочой (СаЭ), отражающую в условиях стандартизации диеты в отношении потребления кальция состояние всасывания кальция в кишечнике, а также 3) концентрацию креатинина в плазме крови для оценки состояния почечной функции.
Таблица 1
Базальная секреция ПТГ после АТП и O^C (M±sD)
Показатели Pеципиенты АТП Группа 1 n=158 (200)т Pеципиенты OllC Г руппа 2 n=25 (55)
ПТГ в сывopoтке RpoßH, пг/мл 132±103*x 67±44*
Вoзpaст, гады 42±12 41±15
Время тосле oнеpaции, мес. 40±34x 53±45
Т — в скобках количество исследований;
X2 — достоверные различия между группами реципиентов (р<0,05); здесь и далее:
* — достоверные различия со здоровыми (р<0,05).
Интактную молекулу ПТГ (норма 15—65 пг/мл), ТЕСТ (норма у женщин 0,24—2,83, у мужчин 9,9—28,0 нмол/л), Е2 (норма у женщин 327—1830, у мужчин 28—156 пмол/л) и ГСПГ (норма у женщин 30—110, у мужчин 10—80 нмол/л) определяли иммунологическими методами наборами реактивов фирмы «Roche» (Швейцария) на электрохемилюми-несцентном анализаторе Elecsys 1010 (Германия), креатинин в плазме крови (норма 0,53—0,115 ммол/л) — колориметрическим методом на биохимическом анализаторе RA-2000 фирмы «Technicon» (США), концентрацию кальция в моче (норма экскреции кальция 1,25—3,75 ммол/сут.) — методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии на атомноабсорбционном спектрофотометре IL-151 (США).
Результаты определения ПТГ, половых гормонов и СаЭ выражали в виде абсолютных значений и в виде Т-критерия [1]. Индекс свободного тестостерона (Инд. св. ТЕСТ; норма у женщин 3,1±1,7, у мужчин 59±22%) и индекс свободного эстрадиола (Инд. св. Е2; норма у женщин 0,77±1,04%, у мужчин 0,2±0,18%) рассчитывали в процентах как умноженное на 100 отношение соответственно концентрации ТЕСТ к концентрации ГСПГ (нмоль/нмоль) и концентрации Е2 к концентрации ГСПГ (нмоль/нмоль).
У всех реципиентов АТП и ОТТС исследовали также МПК в области поясничных позвонков (L2—L4) и трех отделов бедра (шейки бедра, треугольника Варда и трохантера) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на денситометре фирмы «Lunan> (США). Индивидуальные результаты определения МПК выражали в виде Т-критерия.
Частота и выраженность гипе
Статистическую oбpaбoтку результатов пpoвoдили с ш-мoщью пpoгpaммы SPSS 9,0 (США) с испoльзoвaнием ва-р^ц^н^й статистики и бивapиaнтнoгo к^реляц^н^го анализа. Групшвые результаты ш всем параметрам представляли в виде средней ± среднеквадратинше oтклoнение oт средней (M±SD). Групшвые результаты Т-критерия сравнивали co средними значениями Т-критерия у здopo-вьк, вставляющими 0±1,96. Критический уpoвень значи-мoсти различия указателей принимали равным 0,05.
результаты
Базальная секреция ПТГ в oбщиx группай реципиентов и шсле АТП, и шсле ОТТС в среднем дoстoвеpнo увеличена, oднaкo шсле АТП уpoвень ПТГ дoстoвеpнo выше, чем шсле ОТТС (табл. 1). Вместе с тем бoльшие стандартные oтклoнения oт сpеднегo уpoвня свидетельствуют o том, что значения ПТГ у реципиентов oбеиx групп варьируют oт шр-мaльныx дo высoкиx. В связи с этим представляюсь целето-oбpaзным выделить реципиентов с швышенными уpoвнями ПТГ и oценить частоту и выраженшсть гипеpпapaтиpеoзa пoсле АТП и ОТТС. Иoскoльку у 4 реципиентов АТП и у 3 реципиентов ОТТС при динамическим наблюдении был выявлен пеpеxoд oт нopмaльнoй — к швышеншй секреции ПТГ, анализ частоты гипеpпapaтиpеoзa пpoвoдился нами в группе реципиентов АТП, сoстoящей не из 158, а из 162 челoвек (72 женщины и 90 мужчин), и в группе реципиентов ОТТС, ^стоящей не из 25, а из 28 челoвек (4 женщины и 24 мужчины). Результаты анализа частоты и выраженш-сти гипеpпapaтиpеoзa в oбщиx гpуппax реципиентов ÄТИ и ОТТС, а также в зaвисимoсти oт пoлa реципиентов, прт-дoлжительнoсти пoслеoпеpaциoннoгo пеpиoдa и сoстoяния функции шчек представлены в табл. 2. Из таблицы видш, чтo гипеpпapaтиpеoз в paзличныx гpуппax реципиентов АТП (у мужчин, женщин, в ранние и шздние сpoки пoсле oœpaHm, а также у реципиентов с удoвлетвopительнoй ш-чечнoй функцией) встречается с частотой, тоставляющей 69—78%. Гипеpпapaтиpеoз в сooтветствующиx ^max реципиентов ОТТС наблюдается статистически дoстoвеp-нo реже (у 20—39%), притом у женщин — в 1,5 раза реже, чем у мужчин-реципиентов ОТТС, и в ранние сpoки — в 2 раза реже, чем в шздние сpoки шсле oœpaHm. Эти различия, oднaкo, статистически не дoстовеpны, вoзмoжнo, из-за мaлoчисленнoсти группы женщин-реципиентов ОТТС и группы реципиентов, oбследoвaнныx в ранние сpoки пoсле
Таблица 2
іратиреоза после АТП и O^C
Группы реципиентов Частота гиперпаратиреоза X2 р Выраженность гиперпаратиреоза (ПТГ; M±SD) Р
АТП (oбщaя группа) 119/162 (74%) 15,6 G,GGG 162±105 G,GGG
ОТТС (oбщaя группа) 10/28 (36%) 109±43
АТП мужчины 63/90 (70%) 8,6 0,004 145±96 0,018
ОТТС мужчины 9/24 (37,5%) 109±44
АТП женщины 56/72 (78%) 5,6 0,046 179±111
ОТТС женщины V (25%) 112±2
<12 мес. тосле АТИ 24/32 (75%) б G,G3 189±111 G,GGG
<12 мес. жісле ОТТС 1/5 (20%) 89±1
>12 мес. нoсле АТП 95/130 (73%) 1G,3 G,GG2 156±103 G,GG2
>12 мес. тосле ОТТС 9/23 (39%) 112±45
АТП функ. точек N 88/127 (69%) 1G,G 0,004 154±94 G,GG1
ОТТС функ. точек N 6/19 (32%) 106±33
АТП ХПН 31/35 (89%) 2,8 0,15 182±129 0,086
ОТТС ХПН 3/5 (60%) 125±63
Таблица 3
Особенности иммуносупрессивной терапии, состояния почечной функции и всасывания кальция в кишечнике у реципиентов с нормальным и повышенным ПТГ после АТП и ОТТС (М±SD)
Показатели Реципиенты АТП Реципиенты ОТТС
ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГОРМОН
47±14& п=50 162±105 **■ п=144 41±12 п=34 109±43*# п=21
Продолжительность гемодиализа, мес. 13±13 23±17# — —
Время после операции, мес. 35±30 41±35х 43±45 69±41#
Суммарная доза преднизолона, г 14,0±10,1& 16,6±11,8Х 8,9±7,1 13,2±5,6 #
Макс. концентрация CysA в крови, нг/мл 254±57& 277±80х 143±68 125±43
Концентрация креатинина в крови, ммол/л 0,11±0,04* 0,12±0,05*х 0,1±0,03* 0,17,08 *#
СаЭ (Т-критерий) -2,0±1,0*& -2,2±1,1* -0,6±1,5 -1,75±0,9* #
# — достоверные различия между реципиентами с нормальным и высоким ПТГ после АТП или ОТТС;
& — достоверные различия между реципиентами с нормальным ПТГ после АТП и ОТТС; х — достоверные различия между реципиентами с высоким ПТГ после АТП и ОТТС (р<0,05).
Таблица 4
Особенности продолжительности гемодиализа, иммуносупрессивной терапии, состояния почечной функции, секреции половых гормонов, всасывания кальция в кишечнике и костных потерь при гиперпаратиреозе у женщин
и мужчин после АТП и у мужчин после ОТТС (М±SD)
Показатели Реципиенты АТП Реципиенты ОТТС
Женщины (п=69) Мужчины (п=75) Мужчины (п=20)
ПТГ, пг/мл 179±111*# 145±96*х 109±44*
Продолжительность гемодиализа, мес. 27±18* 21±15 —
Время после операции, мес. 37±35 46±35х 70±42
Суммарная доза преднизолона, г 14,8±11,9 18,1±11,6Х 13,5±5,6
Макс. концентрация CysA в крови, нг/мл 261±52# 291±98Х 127±46
Концентрация креатинина в крови, ммол/л 0,10±0,03*# 0,14±0,05* 0,17±0,09*
Эстрадиол (Т-критерий) -2,2±1,13*# 1,92±2,2*х 0,74±2,1
Тестостерон (Т-критерий) -1,84±0,49*# -0,57±1,66 -0,47±1,15
СаЭ (Т-критерий) -2,3±1,1* -2,0±1,1* -1,6±,0,8*
МПК поясничных позвонков (Ь2—Ь4) -2,3±1,44* -2,3±1,8*х -1,50±1,37*
МПК шейки бедра -1,71±1,22* -2,20±1,37* -1,82±1,36*
# — достоверные различия между женщинами и мужчинами — реципиентами АТП; х — достоверные различия между мужчинами-реципиентами АТП и ОТТС (р<0,05).
ОТТС. При ХПН и после АТП, и после ОТТС частота ги-перпаратиреоза возрастает соответственно до 89% и 60%, и, таким образом, в обеих группах гиперпаратиреоз при ХПН встречается достоверно чаще, чем при удовлетворительной почечной функции (соответственно х2=7,4; р=0,004 и х2=5,1; р=0,03). Следует также отметить, что во всех группах после АТП, за исключением группы с начальной ХПН, гиперпара-тиреоз не только встречается чаще, но и выражен статистически достоверно в большей степени, чем в соответствующих группах реципиентов ОТТС. Для выяснения причин возникновения или персистирования гиперпаратиреоза мы сравнили в группах реципиентов с нормальной и повышенной секрецией ПТГ после пересадки органов продолжительность гемодиализа до АТП, послеоперационные сроки, иммуносупрессивную терапию, состояние функции почек и всасывания кальция в кишечнике (табл. 3). После операции АТП группа с гиперпаратиреозом отличается от группы с нормальной секрецией ПТГ только достоверным увеличением продолжительности гемодиализа, предшествующего операции, в то время как после ОТТС — более продолжительным послеоперационным периодом, более высокими кумулятивными дозами преднизолона, более выраженным
повышением концентрации креатинина в плазме крови и снижением всасывания кальция в кишечнике. В то же время уровень ПТГ и в группе с гиперпаратиреозом, и в группе с нормальным ПТГ после АТП достоверно выше, чем в соответствующих группах реципиентов ОТТС, и ассоциируется с более высокими кумулятивными дозами преднизолона и с более высокой концентрацией циклоспорина в крови. Таким образом, гиперпаратиреоз и его выраженность после операций АТП зависят, по-видимому, главным образом, от продолжительности гемодиализа и иммуносупрессивной терапии, в то время как после ОТТС — от состояния почечной функции и кумулятивных доз глюкокортикоидов. Особенности гиперпаратиреоза после АТП и ОТТС отражены у женщин и мужчин в табл. 4. Поскольку группа обследованных нами женщин-реципиентов ОТТС оказалась малочисленной, в дальнейший анализ были включены только мужчины-реципиенты ОТТС. После АТП гиперпаратиреоз у женщин характеризуется достоверно более высоким, чем у мужчин, уровнем ПТГ, несмотря на аналогичные кумулятивные дозы глюкокортикоидов и более низкий уровень креатини-на в плазме крови. Более высокая секреция ПТГ у женщин ассоциируется с более длительным гемодиализом, а также
с дoстoвеpным снижением пoлoвыx гopмoнoв (эстpaдиoлa и тестoстеpoнa). Уpoвень ПТГ у женщин в пoстменoпaузе дoстoвеpнo выше, а секреция эстpaдиoлa дoстoвеpнo ниже, чем у женщин в премешпаузе (табл. 5) при oдинaкoвoй ^o-дoлжительнoсти гемoдиaлизa и aнaлoгичныx кумулятивный дoзax глюкoкopтикoидoв и сoстoянии функции пересажен-шй пoчки (данные не представлены). В oтдaленные сpoки пoсле oпеpaции на ф!не удoвлетвopительнoй функции пoчек ур!венъ ПТГ у женщин в пoстменoпaузе также выше, чем у женщин в премешпаузе (202±120 и 131±86 нг/мл; р<0,06), и также астоциируется с бoлее выраженным снижением эстрадшла (-2,6±0,71 и -1,0±1,38; р<0,05). Гиперпаратире-oз у мужчин пoсле АТП и ОТТС (табл. 4) наблюдается на ф!не снижения функции шчек, выраженшге в oдинaкoвoй степени (aнaлoгичнoе швышение кoндентpaции креатинина в плазме кр!ви). Однaкo ПТГ у мужчин шсле АТП дoстoвеp-нo выше, чем у мужчин шсле ОТТС, что точетается с бoлее вытекими кумулятивными дoзaми глюкoкopтикoидoв и с 6o-лее высoкoй кoндентpaцией umnoOTopma в кpoви. Вместе с тем гипеpпapaтиpеoз у мужчин на ф!не удoвлетвopи-тельнoй пoчечнoй функции в oтдaленные сpoки пoсле АТП и ОТТС (в ранние ср!ки шсле o^paum анализ не пpoвoдил-ся из-за мaлoгo числа oбследoвaнныx pеципиентoв) выражен в oдинaкoвoй степени (сooтветственнo 119±43 и 107±36 нг/ мл), несмoтpя на бoлее вытекие у pеципиентoв АТП кумулятивные дoзы пpеднизoлoнa (18,1±11,6 и 13,5±5,6 г; р<0,05). Гиперсекреция ПТГ и у женщин, и у мужчин шсле АТП и ОТТС сoпpoвoждaется снижением МПК пoясничныx ш-звoнкoв и шейки бедра (табл. 4), oднaкo МПК пoзвoнoчникa дoстoвеpнo ниже у женщин в шстмешпаузе, чем у женщин в премешпаузе, а у мужчин шсле АТП дoстoвеpнo ниже, чем у мужчин шсле ОТТС.
Вышлненный нами кoppеляциoнный анализ шказал, что 1) у мужчин, ш не у женщин, шсле АТП, а также у мужчин шсле ОТТС имеют место дoстовеpные пoлoжительные юрреляции между ПТГ, с oakm стopoны, и концентрацией креатинина в плазме кpoви и кумулятивными д!зами глю-кoкopтикoидoв с другой, при этом у мужчин-реципиентов ОТТС !бе кoppеляции oкaзaлись б!лее тесными (табл. 6); 2) у мужчин-реципиентов ОТТС также имеет место д!ста-точш тесная дoстoвеpнaя oтpицaтельнaя кoppеляция между ПТГ и СаЭ; 3) у женщин шсле пересадки шчки ПТГ коррелирует пoлoжительнo с длительнoстью гемoдиaлизa и !три-цaтельнo с эстpaдиoлoм и индектом свoбoднoгo эстpaдиoлa (табл. 7); 4) ПТГ юррелирует oтpицaтельнo с МПК шяснич-ныx пoзвoнкoв и у женщин, и у мужчин шсле АТП, а также с МПК двуx или тpеx oтделoв бедра у мужчин-реципиентов АТП и ОТТС (табл. 8).
обсуждение
Гипеpпapaтиpеoз, ш нашим данным, встречается у 74% реципиентов АТП, и его частота не зависит !т шла реципиентов и пpoдoлжительнoсти пoслеoпеpaциoннoгo першда. На aнaлoгичную чaстoту гипеpпapaтиpеoзa в !бщей группе pеципиентoв АТП (78%) и у мужчин-реципиентов АТП (72%) указывают и другие авторы [15, 18]. Однаюз, m данным другж автор!в, гипеpпapaтиpеoз шсле АТП встречается толью у 30—50% реципиентов АТП [12, 19]. Гиперпара-тиpеoз шсле ОТТС, ш нашим данным, имеет место у 36% реципиентов ОТТС, то есть в 2 раза реже, чем шсле АТП, и в ранние ср!ки — в 2 раза реже, чем в oтдaленные ср!ки шсле oпеpaции (сooтветственнo у 20% и 39% реципиентов). Данные o частоте гипеpпapaтиpеoзa шсле ОТТС oтнoсят-ся главным !браз!м к мужчинам-реципиентам, шсюзльку
таблица 5
Особенности секреции половых гормонов и потерь МПК позвоночника и шейки бедра в преи постменопаузе у женщин с гиперпаратиреозом после АТП (М±SD
Показатели Женщины Пременопауза (n=36) Женщины Постменопауза (n=32)
ИТГ, пг/мл 160±102* 201±120*х
Эстрад^л (Т-критерий) -1,0±1,4* -2,5±0,81*х
Тестoстеpoн (Т-критерий) -1,74±0,69* -1,96±0,19*
МИК пoясничныx пoзвoнкoв (L?—LJ -1,83±1,12* -2,80±1,58*х
МИК шейки бедра -1,55±0,99* -1,88±1,45*
х — достоверные различия между женщинами в пре- и постменопаузе (р<0,05).
Таблица 6
Kоэффициенты бивариантной корреляции ПТГ с концентрацией креатинина в плазме крови, кумулятивными дозами глюкокортикоидов и всасыванием кальция в кишечнике после АТП и OТТC
Показатели А Т П O Т Т C
Женщины (n=88) Мужчины (n=106) Мужчины (n=48)
Креатинин в плазме кр!ви +0,045 +0,417** +0,691**
Кумулятивные дoзы глюкoкopтикoидoв -0,188 +0,233* +0,418**
СаЭ -0,056 -0,178 -0,419*
Здесь и далее: ** — р<0,01; * — р<0,05.
таблица 7
Коэффициенты бивариантной корреляции ПТГ с продолжительностью гемодиализа и половыми гормонами у женщин после АТП
А Т П
Показатели Женщины
(n=88)
Пpoдoлжительнoсть гемoдиaлизa +0,474**
Эстpaдиoл -0,453*
Индекс свoбoднoгo эстpaдиoлa -0,368*
Здесь и далее: ** — р<0,01; * — р<0,05.
таблица 8
Коэффициенты бивариантной корреляции между ПТГ и минеральной плотностью кости аксиального и периферического скелета после АТП и ОТТС
мпк А Т П O Т Т C
Женщины (n=88) Мужчины (n=106) Мужчины (n=48)
Пoясничные нoзвoнки -0,302** -0,207* +0,156
Шейка бедра -0,238 -0,265* -0,434**
Тpеугoлъник Варда -0,307* -0,292* -0,303*
Тpoxaнтеp -0,149 -0,386** -0,274
группа обследованных нами женщин-реципиентов оказалась малочисленной. В литературе анализа частоты гипер-паратиреоза после ОТТС мы не встретили.
Большую частоту гиперпаратиреоза после АТП связывают с замедленной инволюцией гиперплазированных паращитовидных желез вследствие имеющего место до пересадки почки вторичного гиперпаратиреоза [6, 8, 16, 19]. Поэтому, в качестве дооперационных факторов риска персистирования гиперпаратиреоза и его выраженности, по данным литературы, рассматриваются более продолжительное время пребывания пациентов на гемодиализе и более высокий уровень ПТГ перед операцией [6, 16]. Сведений об уровне ПТГ у реципиентов АТП до операции у нас не было, однако время пребывания на гемодиализе у реципиентов с гиперпаратиреозом действительно достоверно выше (~ в 2 раза), чем у реципиентов с нормальной секрецией ПТГ. Кроме того, по нашим данным, более высокий уровень ПТГ у женщин, чем у мужчин, после АТП также ассоциируется с более продолжительным пребыванием реципиентов на гемодиализе. Однако положительная корреляция между ПТГ и временем пребывания на гемодиализе выявлена только у женщин-реципиентов АТП. Следует отметить также, что выраженность гиперпаратиреоза в отдаленные сроки, по нашим данным, достоверно не отличается от таковой в ранние сроки после пересадки почки (соответственно 156±103 и 189±111 пг/мл; р>0,1), что, возможно, также связано с замедленной инволюцией гиперплазированных пара-щитовидных желез. Уровень ПТГ после ОТТС и в ранние, и в отдаленные сроки достоверно ниже, чем после АТП, но, в отличие от реципиентов АТП, в отдаленные сроки, после ОТТС — умеренно возрастает (89±1,3 и 112±45 пг/ мл; р<0,05). Вместе с тем, по данным других авторов, после ОТТС наблюдается умеренное и не зависимое от сроков после операции повышение ПТГ [16]. Механизмы повышения ПТГ, особенно в отдаленные сроки после пересадки органов до настоящего времени окончательно не установлены. Существенную роль в персистировании гиперпаратиреоза и после пересадки почки, и после пересадки сердца, по мнению многих исследователей, может играть нарушение функции почек вследствие нефротоксичности циклоспорина, или трансплантационной нефропатии после АТП [5, 7, 9, 13, 14,
15, 16]. У 21% реципиентов и АТП, и ОТТС нами выявлено умеренное нарушение почечной функции, что соответствует и данным литературы [16]. Однако на фоне ухудшения почечной функции гиперпаратиреоз имеет место только у 89% реципиентов АТП и у 60% реципиентов ОТТС. В настоящей работе, вместе с тем, показано, что гиперпаратиреоз и его выраженность ассоциируются с ухудшением функции почек только у мужчин-реципиентов АТП и ОТТС, что подтверждается и прямыми высокодостоверными корреляциями (табл. 4 и 6). Ранее нами также была отмечена тесная высокодостоверная положительная корреляция между ПТГ и концентрацией креатинина в плазме у мужчин в отдаленные сроки после АТП и ОТТС [3]. У женщин аналогичную корреляцию выявить не удалось, и это связано, по-видимому, с тем, что умеренное нарушение функции почек имело место только у 12,6% обследованных женщин. Отсутствием у женщин корреляции между ПТГ и концентрацией креатинина в плазме объясняется, по-видимому, и выявленная нами ранее статистически достоверная, но слабая корреляция в общей группе реципиентов АТП [1]. Вместе с тем очевидно, что ги-перпаратиреоз и у реципиентов АТП, и у реципиентов ОТТС наблюдается и на фоне нормальной функции почек. Так, по нашим данным на фоне удовлетворительной функции по-
чек гиперпаратиреоз имеет место у 69% реципиентов АТП и у 32% реципиентов ОТТС, по данным других авторов — у 25—43% реципиентов АТП [4, 16]. По мнению одних исследователей, основной причиной вторичного гиперпаратиреоза после АТП, даже при хорошей функции пересаженной почки, является снижение кальцитриола [10], в то время как по мнению других — снижение главным образом 250НБ3 [5, 15, 17]. Содержание в плазме крови 250НБ3 и кальцитриола в настоящей работе мы не исследовали, однако гипер-паратиреоз и у реципиентов АТП, и у реципиентов ОТТС, по нашим данным, ассоциируется со снижением всасывания кальция в кишечнике, которое может быть следствием нарушения продукции активных метаболитов витамина Б3. Подтверждением этому является и более значительное снижение всасывания кальция в кишечнике при ХПН, отмеченное у реципиентов с вторичным гиперпаратиреозом и после АТП, и после ОТТС (данные не представлены). Подобные нарушения со стороны всасывания кальция в кишечнике у реципиентов АТП описаны нами и ранее [1]. Гиперпаратиреоз после пересадки органов связывают также с приемом глюкокортикоидов, непосредственно снижающих всасывание кальция в кишечнике [19]. Действительно, по нашим данным, у мужчин и после АТП, и после ОТТС имеют место положительные достоверные корреляции между уровнем ПТГ и кумулятивными дозами преднизолона (табл. 6), однако после ОТТС эта корреляция более тесная. В то же время обращает на себя внимание тот факт, что в отдаленные сроки после операции на фоне нормальной функции почек уровень ПТГ у мужчин-реципиентов АТП, несмотря на более высокие кумулятивные дозы глюкокортикоидов, такой же, как и у мужчин-реципиентов ОТТС. Полученные данные указывают на возможную резистентность паращитовидных желез к гипокальциемическим стимулам у реципиентов АТП. Ги-перпаратиреоз после пересадки органов может быть связан также и с гипогонадизмом, вызванным приемом больших доз глюкокортикоидов [13, 14, 16, 19]. В настоящей работе снижение уровня половых гормонов (эстрадиола и тестостерона) выявлено, однако, только у женщин-реципиентов АТП (табл. 4). Снижение половых гормонов у женщин после АТП сопровождается и более высокой, чем у мужчин, секрецией ПТГ. При этом у женщин в постменопаузе эстрадиол достоверно ниже, а ПТГ достоверно выше, чем у женщин в пременопаузе. Кроме того, только у женщин получена отрицательная достоверная корреляция между ПТГ, с одной стороны, и эстрадиолом и индексом свободного эстрадио-ла — с другой (табл. 7). Зависимость у женщин после АТП уровня секреции ПТГ от дефицита эстрогенов была описана нами и ранее [2]. Полученные данные свидетельствуют о том, что у женщин после АТП, главным образом у женщин в постменопаузе, существенную роль в гиперсекреции ПТГ, наряду с продолжительностью гемодиализа, играет дефицит эстрогенов. Таким образом, после пересадки органов и нарушение функции почек, и глюкокортикоидная терапия, и гипогонадизм могут быть причинами выявленного нами снижения всасывания кальция в кишечнике, ведущего к гиперсекреции ПТГ. Однако достоверная отрицательная корреляция между ПТГ и состоянием всасывания кальция в кишечнике (СаЭ) получена только у мужчин — реципиентов ОТТС. С гиперпаратиреозом после пересадки органов многие авторы связывают потери аксиального и/или периферического скелета и у реципиентов АТП, и у реципиентов ОТТС [1, 2, 3, 4, 6, 11, 12, 16, 18]. В настоящей работе, как и в предыдущих работах [1, 2, 3], получены отрицательные корреляции между ПТГ и МПК поясничных позвонков
у женщин и мужчин- реципиентов АТП, а также между ПТГ и МПК шейки бедра у мужчин-реципиентов АТП и ОТТС. У женщин в постменопаузе более высокая секреция ПТГ, чем у женщин в пременопаузе, также сопровождается более выраженными потерями МПК аксиального скелета. По данным других авторов, у женщин в постменопаузе в отдаленные сроки после АТП потери МПК в области поясничных позвонков также ассоциируются с дефицитом эстрогенов
[7].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Гиперпаратиреоз после АТП встречается в 2 раза чаще и выражен в большей степени, чем после ОТТС. Выраженность гиперпаратиреоза у женщин-реципиентов АТП больше, чем у мужчин, и определяется главным образом продолжительностью гемодиализа, предшествующего операции, и дефицитом эстрогенов. У женщин в постменопаузе даже в отдаленные сроки после пересадки почки и независимо от продолжительности гемодиализа дефицит эстрогенов и уровень ПТГ значительно больше, чем у женщин в пре-менопаузе. Секреция ПТГ у мужчин после АТП выше, чем у мужчин после ОТТС. Выраженность гиперпаратиреоза в обеих группах мужчин связана в основном со степенью нарушения почечной функции и кумулятивными дозами глюкокортикоидов. Гиперпаратиреоз является предиктором потерь МПК аксиального скелета у женщин и мужчин после АТП и предиктором потерь МПК периферического скелета, и, в частности, шейки бедра у мужчин после АТП и ОТТС.
SUMMARY
Analyses of frequency, rate, main rise mechanisms of hyper-paratyroidism and its role in bone losses were estimated in crossmatch research of 158 kidney and 25 heart recipients. Hyperparathyroidism frequency was more following kidney then heart transplantation (74% vs 36%, p=0,000), PTH level being higher in kidney recipients and in women higher then in men with kidney transplant. Hyperparathyroidism in women was associated with hemodialysis duration before operation and the estrogen level which was more in pre- then in postmenopause while PTH level was lesser in pre- then postmenopause. In men PTH level as in heart as in kidney groups was associated with renal function and cumulative prednisolone doses. Hyperparathyroidism in men and women after kidney transplantation followed axial BMD losses so as in men after kidney and heart transplantation —periferal skeleton (femoral neck) BMD losses.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ермакова И. П., Пронченко И. А., Бузулина В. П., Томилина Н. А., Ведерникова Р. Н., Ермоленко А. Е., Ильниц-кий В. В., Шумаков В. И. Костный метаболизм и потери костной ткани в отдаленные сроки после аллотрансплантации трупной почки (АТП) Одномоментное исследование // — Остеопороз и остеопатии. 2005, № 2. C.30—33.
2. Пронченко И. А., Бузулина В. П., Томилина Н. А., Ведерникова р. Н., Ермакова И. П. роль половых гормонов в потерях минеральной плотности костной ткани у женщин с удовлетворительной почечной функцией в поздние сроки после аллотрансплантации трупной почки (АТП) // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8. № 3. С. 254—259.
3. Шумаков В. И., Хубутия М.Ш., Пронченко И. А., Н. А. Томилина, Р. Н. Ведерникова, Колиашвили Т. К., Бузулина В. П., Казаков Э. Н., Кормер А. Я., Ермакова И. П. Особенности нарушений костного обмена и его регуляции у мужчин в поздние сроки после ортотопической трансплан-
тации сердца (ОТТС) и аллотрансплантации трупной почки (АТП) // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. Москва — Медицина. 2006. № 11. C.21—26.
4. Akaberi S, Lindergard B, Simonsen O, Nyberg G. Impact of parathyroid hormone on bone density in long-term renal transplant patients with good graft function // Transplantation. 2006; 82 (6):749—52.
5. Boudville NC, Hodsman AB. Renal function and 25-hydroxyvitamin D concentrations predict parathyroid hormone levels in renal transplant patients // Nephrol Dial Transplant. 2006; 21 (9):2621—4.
6. Brandenburg VM, Westenfeld R, Ketteler M. The fate of bone after renal transplantation // J Nephrol. 2004;17 (2):190— 204. Review.
7. Brandenburg VM, Ketteler M, Heussen N, Politt D, Frank RD, Westenfeld R, Ittel TH, Floege J. Lumbar bone mineral density in very long-term renal transplant recipients: impact of circulating sex hormones // Osteoporos Int. 2005;16 (12):1611—20.
8. Bravo J, Esteban RJ, Medina A, Palacios ME, Perez A, Peran F, de Dios Luna J, Gonzalez J, Prados MD, Asensio C. Successful kidney transplantation reduces hyperplastic parathyroid gland // Transplant Proc. 2007;39 (1):125—31.
9. Dumoulin G, Hory B, Nguyen NU, Bresson C, Fournier V, Bouhaddi M, Chalopin JM, Saint-Hillier Y, Regnard J. No trend toward a spontaneous improvement of hyperparathyroidism and high bone turnover in normocalcemic long-term renal transplant recipients // Am J Kidney Dis. 1997;29 (5):746—53.
10. Fleseriu M, Licata AA. Failure of successful renal transplant to produce appropriate levels of 1,25-dihydroxyvitamin D // Osteoporos Int. 2007;18 (3):363—8.
11. Gallego R, Oliva E, Vega N, Ojeda S, Hortal L, Hernandez FF, Fernandez A, Eisman A, Silva D, Palop L. Steroids and bone density in patients with functioning kidney allografts // Transplant Proc. 2006;38 (8):2434—7.
12. Heaf J, Tvedegaard E, Kanstrup IL, Fogh-Andersen N. Hyperparathyroidism and long-term bone loss after renal transplantation//Clin Transplant. 2003;17 (3):268—74.
13. Kerschan-Schindl K, Strametz-Juranek J, Heinze G, Grampp S, Bieglmayer C, Pacher R, Maurer G, Fialka-Moser V, Pietschmann P. Pathogenesis of bone loss in heart transplant candidates and recipients. // J Heart Lung Transplant. 2003; 2
(8):843—50.
14. Lindsay R. Bone loss after cardiac transplantation // N Engl J Med. 2004;350 (8):751—4.
15. Lomonte C, Antonelli M, Vernaglione L, Cazzato F, Casucci F, Chimienti D, Bruno A, Cocola S, Verrelli EA, Basile
C. Are low plasma levels of 25-(OH)vitamin D a major risk factor for hyperparathyroidism independent of calcitriol in renal transplant patients? // J Nephrol. 2005;18 (1):96—101.
16. Maalouf NM, Shane E. Osteoporosis after solid organ transplantation // J Clin Endocrinol Metab. 2005;90 (4):2456— 65. Review.
17. Querings K, Girndt M, Geisel J, Georg T, Tilgen W, Reichrath J. 25-hydroxyvitamin D deficiency in renal transplant recipients // J Clin Endocrinol Metab. 2006;91 (2):526—9.
18. Roe SD, Porter CJ, Godber IM, Hosking DJ, Cassidy MJ. Reduced bone mineral density in male renal transplant recipients: evidence for persisting hyperparathyroidism // Osteoporos Int. 2005;16 (2):142—8.
19. Weisinger JR, Carlini RG, Rojas E, Bellorin-Font E. Bone disease after renal transplantation // Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1 (6):1300—13.
